1、抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓目的要求： 了解抗惡性腫瘤藥的作用機制與分類、聯(lián)合用藥原則。 掌握抗惡性腫瘤藥對細胞增殖動力學的影響（周期特異性及周期非特異性藥物）；常用抗惡性腫瘤藥的主要作用特點及臨床用途。 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓2目的要求：抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓2一.抗腫瘤藥物的概論 【抗腫瘤藥物的基本作用】腫瘤細胞特點:與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制。誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓3一.抗腫瘤藥物的概論抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓3 【細胞增殖動力學】 細胞增殖

2、動力學的基本概念 細胞增殖動力學研究細胞群體的生長、繁殖、分化和死亡等動態(tài)變化規(guī)律。 1增殖細胞群 系腫瘤細胞中能不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞。生長比率(growthfraction，GF)。分裂增殖的細胞在腫瘤全細胞群中的比率稱生長比率。 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓4 【細胞增殖動力學】抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓4 增長迅速的腫瘤，GF較大(接近10)，對藥物較敏感；增長緩慢的腫瘤、CF值較小 (0510)，對藥物較不敏感。早期腫瘤GF值大；晚期腫瘤GF值小。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓5 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓5細胞增殖周期 腫瘤細胞從一次分裂結束到下一次分裂結束的時間。（1）M期 又稱有絲分裂期，

3、 此期細胞的生物合成功能極低， 此期完結時，增殖細胞分裂成兩個子細胞；進入增殖周期， 則暫時靜止。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓6細胞增殖周期抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓6 （2） G1期 又稱DNA合成前期， 自上次細胞分裂終結到開始合成DNA。 G1期為S期準備條件。此期長短各異；增殖活動快者，G1期較短，增殖過快者則幾乎無G1期。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓7 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓7（3）S期 又稱DNA合成期， 此期主要合成新的DNA，在此期內(nèi)染色體的數(shù)目倍增，形成新的染色體。此期約占細胞增殖周期的1413。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓8（3）S期 又稱DNA合成期， 此期主要合成新的DNA （4）

4、 G2期 又稱DNA合成后期， 此期DNA合成停止，為細胞進行絲狀分裂(M期)做準備， 時間較短，約占增殖周期的15。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓9 （4） G2期 又稱DNA合成后期， 此期DNA合成停2靜止期(Go期)細胞 此期細胞有增殖力，但暫不增殖，是腫瘤復發(fā)的根源。 3.無增殖力細胞(已分化細胞) 有生理功能，但無增殖力。 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓102靜止期(Go期)細胞 此期細胞有增殖力，但暫不增殖，是抗腫瘤藥通過影響細胞周期的生化過程或調(diào)控機制而發(fā)揮抗腫瘤作用。 根據(jù)藥物對腫瘤細胞增殖周期的影響分類： 周期特異性藥物與 周期非特異性藥物抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓11抗腫瘤藥通過影響細

5、胞周期的生化過程或調(diào)控機制而發(fā)揮抗腫瘤作抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓12抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓12 (1)周期特異性藥物： 主要殺滅增殖周期中某一類細胞群， 如甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷等作用于S期，長春新堿作用于M期，紫杉醇作用于M和G2期。 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓13 (1)周期特異性藥物：抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓13 (2)周期非特異性藥物 可殺滅增殖周期中的各期細胞，如烷化劑,抗腫瘤抗生素。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓14 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓14二【抗腫瘤藥物的作用機制】干擾核酸生物合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 嵌入DNA干擾轉錄過程 影響DNA結構與功能 影響激素平衡 抗惡性腫瘤藥專

6、業(yè)知識培訓15二【抗腫瘤藥物的作用機制】抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓15抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓16抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓16(一)影響核酸(RNA和DNA)合成的藥物： 這類藥物能特異性地影響體內(nèi)相關重要代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等的作用，干擾核酸尤其是DNA的生物功能，使腫瘤細胞不能進行分裂，最后導致細胞死亡。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓17(一)影響核酸(RNA和DNA)合成的藥物： 抗惡性腫瘤藥專二氫葉酸還原酶抑制藥(抗葉酸制劑)。如甲氨蝶呤等；阻止嘧啶類核苷酸生成藥(抗嘧啶藥)，如氟尿嘧啶等；阻止嘌呤類核苷酸生成藥(抗嘌呤藥)，如巰嘌呤等；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓18抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培

7、訓18抑制核苷酸還原酶藥，如羥基脲；抑制DNA多聚酶藥，如阿糖胞苷等。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓19抑制核苷酸還原酶藥，如羥基脲；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓19 (二)直接破壞DNA的藥物 烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替派 、白消安、卡莫司汀 等） 抗腫瘤抗生素（博來霉素、絲裂霉素） 金屬化合物類（順鉑、卡鉑） 喜樹堿類 本類藥物能破壞DNA，對各期細胞均有殺傷作用，屬周期非特異性藥物。 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓20 (二)直接破壞DNA的藥物抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓2(三) 嵌入DNA干擾轉錄RNA的藥物 如放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星等。能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對之

8、間，阻礙RNA多聚酶(轉錄酶)的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成，從而妨礙蛋白質(zhì)合成。 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓21(三) 嵌入DNA干擾轉錄RNA的藥物 抗惡性腫瘤 (四) 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物 這類藥物作用于蛋白質(zhì)合成的不同環(huán)節(jié)：影響紡錘絲的形成；干擾核蛋白體功能；干擾氨基酸供應抑制腫瘤細胞的生長繁殖。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓22 (四) 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓22影響紡錘絲形成和功能的藥物，如長春堿類、鬼臼毒素類、紫杉醇等；干擾核蛋白體功能的藥物，如三尖杉酯堿；影響氨基酸供應的藥物，如L-門冬酰胺酶。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓23影響紡錘絲形成和功能的藥物

9、，如長春堿類、鬼臼毒素類、紫杉醇(五) 激素類HormonesandRelatedAgents 內(nèi)分泌腺體及生殖器官的腫瘤與體內(nèi)相應的激素平衡失調(diào)有關（如乳腺癌、前列腺癌等），若能改變體內(nèi)環(huán)境，解除失調(diào)，可達到抑制腫瘤生長的目的。 激素類藥物的抗腫瘤作用一般具有一定的選擇性。 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓24(五) 激素類抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓24 強的松、強的松龍對急性淋巴細胞性白血病療效好，緩解快，常與長春新堿等合用。對惡性淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性淋巴細胞性白血病等也有較好療效。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓25 強的松、強的松龍抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓25雄激素： 類常用的有甲睪酮、丙酸皋酮等。

10、 適用于絕經(jīng)前后的晚期乳腺癌，對其他惡性腫瘤無效。雌激素類： 常用藥物有己烯雌酚、炔雌醇等。 主要用于女性絕經(jīng)十年以上的晚期乳腺癌，和前列腺癌的治療。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓26雄激素：抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓26三 常用的抗腫瘤藥 甲氨蝶呤 Methotrexate【藥理作用與機制】 競爭性抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻斷二氫葉酸（dihydrofolate, FH2）還原成四氫葉酸（tetrahydrofolate, FH4），從而使N5，N10-甲烯四氫葉酸（N5，N10-Methylene-FH4）減少。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓27三

11、 常用的抗腫瘤藥抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓27【體內(nèi)過程】小劑量口服吸收較好；分布于腸道上皮、肝臟、腎臟、皮膚、腹水及胸膜滲出物等；不能通過血腦屏障，可通過鞘內(nèi)注射給藥來殺滅CNS內(nèi)的腫瘤細胞；主要以原形經(jīng)腎排泄。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓28【體內(nèi)過程】小劑量口服吸收較好；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓28【臨床應用】急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、頭頸部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血病；小劑量應用可治療一些非癌性疾病如銀屑病、類風濕性關節(jié)炎等；同種骨髓移植和器官移植。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓29【臨床應用】急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌【不良反應】常見副作用：骨髓

12、抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)、皮疹和紅斑等；腎毒性：應用時應注意堿化和水化尿液，同時監(jiān)測血藥濃度； 肝毒性 ：大多數(shù)患者表現(xiàn)為可逆的血清轉氨酶升高； 抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓30【不良反應】常見副作用：骨髓抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)、皮疹和紅肺毒性：兒童可能出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱及發(fā)紺；CNS毒性：由鞘內(nèi)注射導致，表現(xiàn)為亞急性腦脊膜激惹征、頸項強直、頭疼和發(fā)熱等； 禁忌證：孕婦禁用。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓31肺毒性：兒童可能出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱及發(fā)紺；抗惡性腫瘤藥氟尿嘧啶 Fluorouracil【藥理作用與機制】 在體內(nèi)轉化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核 苷（FdUMP），F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶

13、（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氫葉酸結合形成三重復合物，游離的胸苷酸合成酶減少，使脫氧尿苷酸（dUMP）不能生成脫氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成減少。FdUMP可以偽代謝物摻入RNA分子中,影響RNA及蛋白質(zhì)的合成及功能,最終使細胞死亡。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓32氟尿嘧啶 Fluorouracil【藥理作用與機制】抗惡【體內(nèi)過程】口服吸收差，多采用靜脈注射給藥；能較好穿透入各種組織，包括CNS；經(jīng)肝臟代謝，一部分轉化為二氫氟尿嘧啶和尿素從尿中排出，一部分轉化為CO2從肺中呼出；可采用肝動脈內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射給藥。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓33【體內(nèi)過程

14、】口服吸收差，多采用靜脈注射給藥；抗惡性腫瘤藥專業(yè)【臨床應用】主要用于治療實體瘤，如結腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等；局部應用治療皮膚過度角化癥和表皮基底細胞癌。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓34【臨床應用】主要用于治療實體瘤，如結腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌【不良反應】常見不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)、骨髓抑制；長期全身給藥可見“手足綜合征”； 肝動脈內(nèi)注射給藥的不良反應是短暫的肝毒性，偶而引起膽管硬化。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓35【不良反應】常見不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口阿糖胞苷 Cytarabine 【藥理作用與機制】 在細胞內(nèi)

15、脫氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下轉化為三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以偽代謝物形式摻入DNA分子，終止核苷酸鏈的延長。抑制胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓36阿糖胞苷 Cytarabine 【藥理作用與機制】抗惡性【體內(nèi)過程】不作口服，需靜脈給藥；治療CNS白血病時需要進行鞘內(nèi)注射；Ara-C可在各組織中進一步氧化脫氨形成ara-U，兩者都經(jīng)腎臟排泄；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓37【體內(nèi)過程】不作口服，需靜脈給藥；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓3【臨床應用】主要與硫鳥嘌

16、呤（tioguanine，6-TG）及DNR聯(lián)合用于治療急性非淋巴細胞白血病，對成人的急性非淋巴細胞性白血病特別有效。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓38【臨床應用】主要與硫鳥嘌呤（tioguanine，6-TG）【不良反應】主要不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉和嚴重的骨髓抑制；偶見肝功能障礙；大劑量應用或鞘內(nèi)注射可引起癲或精神狀態(tài)改變；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓39【不良反應】主要不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉和嚴重的骨髓抑制；長春堿類藥物長春堿和長春新堿 Vinblastine and Vincristine 【藥理作用與機制】 與微管蛋白結合，抑制微管蛋白裝配成紡錘體，使細胞停止于有絲分裂中期，無法進行復制

17、，而發(fā)揮其細胞毒性作用。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓40長春堿類藥物長春堿和長春新堿 Vinblastine【體內(nèi)過程】靜脈注射給藥后，快速分布于各組織；經(jīng)肝臟P450酶系統(tǒng)代謝，從糞便排出；肝藥酶抑制藥與長春堿類一同使用可增加它們的毒性。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓41【體內(nèi)過程】靜脈注射給藥后，快速分布于各組織；抗惡性腫瘤藥專【臨床應用】VLB用于治療睪丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；VCR用于治療兒童急性淋巴細胞白血病、腎母細胞瘤、尤文氏軟組織肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的腫瘤。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓42【臨床應用】VLB用于治療睪丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金【不良

18、反應】VLB的主要不良反應是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少；VCR的主要不良反應是神經(jīng)毒性；兩藥共有的不良反應有胃腸道反應、脫發(fā)及注射外滲時的局部毒性。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓43【不良反應】VLB的主要不良反應是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓培訓課件【體內(nèi)過程】靜脈注射給藥；大多數(shù)藥物與血漿蛋白結合，主要經(jīng)肝P450酶系統(tǒng)代謝，由膽道排泄；少數(shù)藥物以原形由尿液排出。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓45【體內(nèi)過程】靜脈注射給藥；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓45【臨床應用】 用于治療乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌。 非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌等。 上皮性腫瘤。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓46【臨

19、床應用】 用于治療乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌。抗惡性【不良反應】急性超敏反應；中性粒細胞減少；心臟毒性；其他：外周神經(jīng)感覺障礙、脫發(fā)等。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓47【不良反應】急性超敏反應；抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓47 三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿 Harringtonine and Homoharringtonine抑制真核細胞蛋白質(zhì)合成的起始階段，使核糖體分解，釋出新生肽鏈。主要用于急性粒細胞白血病，對單核細胞白血病也有效。不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，偶有脫發(fā)。大劑量應用可引起血壓下降、心悸，部分病例有心肌損害。應作靜脈緩慢滴注，不作靜脈推注和肌內(nèi)注射。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓48 三尖杉酯

20、堿和高三尖杉酯堿 抗惡性腫瘤放線菌素D Dactinomycin D 通過分子中的一個苯氧環(huán)結構連接兩個等位的環(huán)狀肽鏈，此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓49放線菌素D Dactinomycin D 通過分抗瘤譜較窄，用于腎母細胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細胞瘤等。常見不良反應有惡心、嘔吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制較明顯。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓50抗瘤譜較窄，用于腎母細胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神

21、經(jīng)母蒽環(huán)類藥 Anthracyclines柔紅比星（daunorubicin, 柔紅霉素, daunomycin, DNR）多柔比星（doxorubicin, DOX, 阿霉素, adriamycin, ADM）表柔比星（epirubicin, EPI）伊達柔比星（idarubicin, 去甲氧柔紅霉素, demethoxydaunorubicin, IDA）人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓51蒽環(huán)類藥 Anthracyclines柔紅比星（daun氮芥 Mechlorethamine化學性質(zhì)非常不穩(wěn)定，必須在靜脈注射前配置成水溶液。給藥后迅速離開血液，分布無選擇性，首先接觸的組織攝取藥物最多。在體內(nèi)經(jīng)膽堿的攝取過程進入細胞，形成活性中間產(chǎn)物而發(fā)揮烷化作用。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培訓52氮芥 Mechlorethamine化學性質(zhì)非常不穩(wěn)定，常見不良反應有嚴重的惡心和嘔吐、骨髓抑制及脫發(fā)。靜脈注射時外滲會引起嚴重的組織損傷。主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）治療霍奇金病，對一些實體瘤也有效。抗惡性腫瘤藥專業(yè)知識培