1、(12)如何對待有毒中藥？深入研究，權衡利弊，從雄黃漫談到復方黃黛片 黔南州中醫醫院-中醫科-主治醫師 黃繼斌一種辟瘟解毒，消腫止痛的藥物紫金錠，其中含有有毒中藥雄黃和朱砂據中國藥典2023年版一部記載，它的制作方法是將朱砂40克，雄黃20克，水飛成極細粉；山慈菇200克，五倍子100克，紅大戟150克粉碎成細粉；人工麝香研成細末，與上面的粉末和千金子霜過篩，混合，均勻。再取糯米粉320克，加水做成團塊，蒸熟，再與上述粉末混勻，壓制成錠狀，低溫枯燥，再刻上“紫金錠三個字那么得。它的成效是辟瘟解毒，消腫止痛，外用時和醋調和外敷患處，用來治療疔瘡癤腫，痄腮，丹毒，喉風；內服時每次0.6-1.5克，

2、用來治療中暑，脘腹脹痛，惡心嘔吐，痢疾泄瀉，小兒痰厥。這個藥，現在用得不多，主要是因為其中有雄黃和朱砂，雄黃中含有硫化砷，主要成分為難溶性的二硫化二砷As2o2或As4S4，雜質中有可能含有不等量的可溶性砷，例如砒霜As2o3和As2o51，假設長期，過量服用雄黃，特別是含有雜質的雄黃，是有可能導致砷中毒的。而砷對人體的中樞神經系統，心血管系統，胃腸系統均有毒性，還有可能誘發腫瘤。雄黃的毒性及減毒方法但是雄黃的毒性與其劑量密切相關，實驗發現低劑量組會導致腫瘤細胞自噬，而高劑量組那么會直接導致人體組織細胞凋亡2，雄黃由于主要成分是難溶性硫化砷，在腸液中的溶解度只有4%，所以大局部的砷并沒有被人體

3、吸收，所以低劑量服用高純度的雄黃，剛好在保證砷的應有療效的同時，減少了其毒性。所以可見在古老水飛技藝對于保證雄黃的平安性至關重要，所謂水飛，是一種傳統的祛除藥物雜質，保證藥物純度的方法，主要操作方法是將藥物粉碎后，置于容器中，再參加適量清水，研磨成糊狀，再加倒入更多的水同時進行攪拌，粗粒沉底后，立即傾出混懸液，接著將沉底的粗粒再研磨，如此反復操作，一直到研細為止，最后將經反復操作仍不能混懸，沉底的雜質棄去。將前后傾出的混懸液合并靜置，待沉淀后，傾去上面的清水，將枯燥沉淀物研磨成極細粉末。整個水飛過程中切忌加熱，古人常說“雄黃見火毒如砒霜，這是因為As2o2遇熱容易分解，變成含有劇毒的砒霜As2

4、o3?？傊w這種方法使得雄黃中的雜質可溶性的硫化砷As2o3和As2o5極大地減少了，也更加平安了。雄黃朱砂的毒性及減毒方法朱砂是天然的辰砂礦石，其中主要含有硫化汞。神農本草經將朱砂列為上品，認為它“氣甘、微寒、無毒。主身體五臟百病。養精神，安魂魄，益氣，明目但是，后世逐漸發現了它的毒性，無論魏吳普的?吳普本草?，還是唐代甄權的?藥性論?均將其標識為“有毒，有大量醫家指出朱砂多服令人癡呆。長期，大量服用朱砂有可能導致汞中毒，肝臟，腎臟，消化道受到損傷，其特效解毒劑是二疏基丙磺酸鈉。朱砂同樣不能用高溫加熱，因為高溫加熱后，會產生游離汞、氧化汞等，使毒性增大。所以在這兒重申，雄黃，朱砂均不能用

5、煎法，只能水飛后入丸劑使用。但是我們需要注意到朱砂的主要成分是硫化汞HgS,它是典型的共價化合物，溶解度很小(溶度積 Ksp=10)，不溶于熱鹽酸和硝酸，但溶于混合酸，朱砂在人工胃液中會有少量可溶性汞鹽溶出，在人工腸液中溶解較少3，有一些學者認為HgS性質穩定，即使在強酸鹽酸中也不會溶解，所以在人工胃液和人工腸液觀察到的可溶性汞鹽，可能是朱砂的非HgS的汞化合物成分溶解導致的4。但是不管怎樣，由于人體對汞的親和力很強，進入人體的汞去除很慢，汞喜歡在肝臟和腎臟蓄積，會損害肝臟和腎小管，而且有一些游離汞會透過血腦屏障，侵害到大腦！所以雖然，朱砂在胃腸只有極少量的可溶性汞鹽分解物，依然可能因為大量使

6、用朱砂及朱砂制品，導致人體血、肝、腎均汞蓄積，人體出現體重下降，反響遲鈍、腎缺血、肝臟腫大等病癥。而且在一些配伍還會使汞的毒性增強：例如與具有復原性的碘化物、溴化物同用時，容易產生毒性較強的碘化汞、溴化汞；用鋁制器具研磨，可能會產生熱，可能會產生毒性很強的汞鋁齊5。所以對于朱砂，我認為，雖然它有一定的清心鎮驚，安神解毒的作用，但是殺雞焉用牛刀，無論是治療心悸，失眠多夢，視物昏花都可以選用更加平安的藥物，沒有必要使用朱砂。朱砂那么是不是應該摒棄使用雄黃，朱砂呢？對此我的意見是，深入研究，根據患者的病情，權衡利弊，考慮是否有更平安的更有效的替代藥物，考慮患者的得失，由訓練有素的資深醫師來決策是否使

7、用這兩種藥物。因為，就有醫家用含有水銀汞、白礬、青礬、牙硝、食鹽的“五虎丹外用治療皮膚癌，乳腺癌，取得了滿意的效果，而水銀的毒性那么比朱砂強得太多。也有一些醫師擅長使用含有朱砂的組方例如安宮牛黃丸來治療熱閉神昏導致的高熱驚厥，神昏譫語，中風昏迷等危及生命的情況。但是總的來說，在循證研究上，對雄黃的研究遠比對朱砂的研究更加透徹。例如中醫血液病專家黃世林教授研發的中藥組方復方黃黛片就得到了非常透徹的研究。復方黃黛片是嚴格按照中醫君臣佐使學術配伍而成的方子。張從正在?儒門事親?曾云:“夫邪之中人，輕那么傳久而自盡，頗甚那么傳久而難已，更甚那么暴死。假設先論固元氣，以補劑補之，真氣未勝，而邪氣已交弛橫

8、鶩而不可制矣。有邪積之人而議補者，皆鯀湮洪水之徒也。先論攻其邪，邪氣去那么元氣自復也。儒門事親：攻邪學派黃世林老師在傳統醫學“攻邪學說的啟發下，認為白血病的病因為正氣缺乏，氣滯血瘀，化生毒邪;病理根底為邪毒內蘊，積久生變，治法為驅邪復正，遂組方如下：雄黃水飛 青黛 丹參 太子參上四味，粉碎后制作成片劑，每片含雄黃30mg 青黛125mg 丹參50mg 太子參45mg6一次3-5片，一日3次，逐步加大劑量，到10天左右，到達30片/日，分3次服用，療程最長不超過60天。它由雄黃、青黛、太子參、丹參四味藥組成，其中雄黃為君，以解毒祛邪；青黛為臣藥，以清熱、解毒、涼血；丹參活血祛瘀，太子參益氣生血，

9、同為佐使；四藥合用，以清熱解毒、涼血止血、補氣益陰、祛瘀生血。這個方子治療初診急性早幼粒細胞白血病( acute promyelocyticleukemia，APL) 的效果很好，患者的完全緩解(complete remission，C) 率高達 96. 7%7。陳竺院士對其中的雄黃，青黛，丹參三味藥進行了分子分析，發現君藥雄黃主要成分是硫化砷直接作用于癌蛋白，通過誘導其降解，從根本上逆轉癌細胞的瘋長，使其分化成熟；丹參主要成分是丹參酮可以通過促進癌蛋白的泛素化并加快其降解，進一步促進白血病細胞的分化成熟，抑制癌細胞的細胞周期及分裂增殖來發揮作用，所以是臣藥；在使用了青黛主要成分是靛玉紅以后雄

10、黃的毒副作用大幅度降低，青黛具有抑制君臣藥的毒性和烈性的作用，可以作為佐藥；而且丹參和青黛還具有加運送祛邪的主力硫化坤的通道蛋白的數量的能力，能增加白血病癌細胞內硫化坤的濃度，從而具有“扶正的能力，這項成果2023年3月14日發表在了美國的?美國科學院院刊?上8。青黛：清熱解毒，涼血消斑，瀉火定驚2007年10月北京大學血液病研究所黃曉軍等組織全國七家血液病中心開展，“口服復方黃黛片全反式維甲酸ATRA的療效與與“靜脈注射三氧化二砷全反式維甲酸ATRA治療新診斷的急性早幼粒細胞白血病APL的多中心隨機對照試驗。結論是，口服復方黃黛片組的二年無病生存率為98.1，而靜脈組為95.5；三年總體生存

11、率口服復方黃黛片組為99.1，靜脈組為96.6；兩者的不良反響事件相似。這項成果2023年11月23日發表在?臨床腫瘤學雜志?J ClinOncol上6。這個團隊的后續研究更是證實了“不化療，不輸液，僅用兩個口服藥物復方黃黛片和維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的可行性，治療8個月后，所有病人都到達完全緩解，利用目前最敏感的實時定量PCR方法證實所有病人都可以到達血病基因轉陰，而且所有病人在到達緩解約1個月后均不再需要住院治療。這項成果2023年12月4日，發表在了頂級醫學雜志?新英格蘭醫學雜志?NewEngland Journal of Medicine上9。這項成果由于不需要住院，所以極大地提

12、高了患者的生活質量，降低了患者的治療費用。所以復方黃黛片和維甲酸稱為治療急性早幼粒細胞白血病的經典組合。從對復方黃黛片的研究中，我們可以知道，對于有毒中藥，不可盲目使用，也不可一概摒棄，深入研究，權衡利弊，由有經驗的醫師進行決策，才是正途。而且傳統中醫的組方理論也有著自身的合理性，值得傳承和研究。1王紅芯 、韓旭 、駱驕陽、楊美華.雄黃及其成方制劑的藥效和毒性研究進展J.中南藥學,2023,15(04):467-4692陳賽娟、趙萌、陳竺.全反式維甲酸和三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病APL的進展J.腫瘤,2001,21(06):415-4183田南卉 原子吸收分光光度法測定炮制朱砂中可溶性

13、汞含量J 藥物分析雜志.1995，15(1)：274梁愛華 、商敏鳳.朱砂的毒性研究概況J.中國中藥雜志.2005，30(4):249-2525陳田孜，王效山 含朱砂方劑與含鹵離子藥物配伍的危害J 安徽中醫臨床雜志 ，1995，7(2)：566Zhu HH, WuDP, Jin J, et al. Oral tetra-arsenic tetra-sulfideformula versus intravenousarsenic trioxide as first-line treatmentof acute promyelocytic leukemia: amulticenter randomized controlledtrial. J Clin Oncol 2023;31:4215-42217 復方黃黛片期臨床試驗協作組 復方黃黛片治 療 初診急性早幼粒細胞白血病的期臨床試驗J中華血液學雜志，2006，27( 12) : 801 8048 . Wang, L. et al. Dissection of mechanisms of Chinese medicinalformula Realgar-Indigo naturalis as an effectiv