1、產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略我們陷入了耐藥的烽火年代Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faeciumStaphylococcus aureusKlebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter Bad Bugs: 仍在繼續KPCCD艱難梭菌XDR-TB非白念珠菌曲霉菌，毛霉菌2產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略我們陷入了耐藥的烽火年代Bad Bugs: ESKAPEBa關注產碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CPGNs)近年來，產碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，

2、CPGNs在某些國家和地區(歐洲南部、美國東北部、印度)甚至出現過暴發常見的CPGNs多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對碳青霉烯類抗生素的耐藥率有上升趨勢，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢更加明顯歐洲南部印度美國東北部Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 3產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略關注產碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CPGNs)近年來，產碳青霉烯國內CPGNs檢出率逐年升高碳青霉烯類耐藥比例上海華山醫院20022009年間碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌檢出率0 0 05651182567

3、362 500 549602528564637肺炎克雷伯菌株總數：碳青霉烯類耐藥菌株數：Hu F, et al. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 1):132-6.4產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略國內CPGNs檢出率逐年升高碳青霉烯類耐藥比例上海華山醫院2CPGNs可引發多種感染院內獲得性肺炎，包括呼吸機相關肺炎導管相關菌血癥手術部位及切口感染腹膜炎尿路感染心內膜炎、縱隔炎Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 5產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略CPGNs可引發多種

4、感染院內獲得性肺炎，包括導管相關菌血癥手CPGNs感染顯著增加患者死亡率碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達51.2% 95%碳青霉烯類耐藥大腸桿菌(CRE)感染患者死亡率為18.9% 48.0%碳青霉烯類耐藥(MIC* 4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)顯著高于碳青霉烯類敏感(MIC4mg/L) VPKP感染(18.9%)*MIC：最低抑菌濃度#VPKP：產VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2% 95%18.9% 48.0%42.9%Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 死亡率6產碳青霉

5、烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略CPGNs感染顯著增加患者死亡率碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感多種因素增加CPGNs感染患者死亡風險老年患者嚴重的潛在性疾病惡性腫瘤機械通氣實體器官移植重癥膿毒癥/膿毒癥休克碳青霉烯類耐藥不恰當的抗生素治療敏感抗生素治療時間不足(72小時)感染7天內未能有效清除細菌Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 7產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略多種因素增加CPGNs感染患者死亡風險老年患者Akova M面對CPGNs感染日益嚴重的現狀，首先應了解導致其感染率逐年增加原因，以選

6、擇適當抗菌藥物?8產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略面對CPGNs感染日益嚴重的現狀，首先應了解導致其感染率逐年碳青霉烯類藥物的應用導致CPGNs感染率增加？以色列一項對298例住院患者篩查發現，CPKP*攜帶者中僅18%使用過碳青霉烯類藥物 Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-9. *CPKP，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌82%未使用過碳青霉烯類藥物使用情況18%曾使用過研究顯示：碳青霉烯類藥物的應用并非CPGNs檢出率逐年增加的決定因素哪些藥物的應用加劇了CPGNs的感染率？Wiener-Well Y,

7、et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-3499產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略碳青霉烯類藥物的應用導致CPGNs感染率增加？以色列一項對碳青霉烯類應用所致耐藥問題遠低于其它藥物一項對產KPC株進行的研究，結果提示：多數產KPC感染患者既往多接受喹諾酮或酶抑制劑復合制劑治療；而使用碳青霉烯類的百分比僅為20%，遠低于其它藥物百分比Bratu Arch Intern Med 2005；165：1430143510產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略碳青霉烯類應用所致耐藥問題遠低于其它藥物一項對產KPC株進行氟喹諾酮類和頭孢菌類抗生

8、素的應用是導致CPGNs檢出率增加的重要因素對37株從未使用過碳青霉烯治療的住院患者分離出的碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的分析顯示:28例患者接受過-內酰胺類抗生素治療，包括頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢噻肟、阿洛西林、頭孢哌酮、頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦等22例患者使用過氟喹諾酮類抗生素治療，包括左氧氟沙星、加替沙星和環丙沙星11例患者既接受過氟喹諾酮類治療又接受過內酰胺類抗生素治療12例患者僅接受過內酰胺類抗生素類治療10例患者只接受過氟喹諾酮類治療8例患者接受過慶大霉素或阿奇霉素治療辜依海. 中華檢驗醫學雜志. 2012;35(8):716-721辜依海. 中華檢驗醫學雜志. 2012;35

9、(8):716-72111產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略氟喹諾酮類和頭孢菌類抗生素的應用是導致CPGNs檢出率增加的產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略培訓課件面對CPGNs感染，我們應如何選擇適當抗菌藥物？?13產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略面對CPGNs感染，我們應如何選擇適當抗菌藥物？?13產碳青對于產KPC*的CPE#最常用的抗生素為黏菌素、替加環素及磷霉素1然而，近年來，黏菌素及替加環素抵抗的變異菌株檢出率也在不斷上升1治療CPGNs能否仍選用碳青霉烯類抗生素？碳青霉烯類抗生素對于大部分產KPC、 CPE的最小抑菌濃度(MIC)提高，少部分菌

10、株MIC減小21. Antoniadou A, et al. J Antimicrob Chemother 2007; 59:786790. 2. Endimiani A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 526529*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶# CPE：產碳青霉烯酶腸桿菌科細菌14產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略對于產KPC*的CPE#最常用的抗生素為黏菌素、替加環素及磷碳青霉烯類治療CPGNs的基礎研究體外藥物動力學實驗表明，適合劑量的碳青霉烯類抗生素單用或與替加環素合用，24 48小時內可導致顯著的、一過性的產

11、KPC肺炎克雷伯菌數量減少，其中包括對碳青霉烯類耐藥的菌株1動物實驗顯示，碳青霉烯類可有效治療產KPC肺炎克雷伯菌(MIC8mg/L)感染的免疫功能正常或中性粒細胞減少小鼠21. Wiskirchen DE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 14201427. 2. Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 41124115.15產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略碳青霉烯類治療CPGNs的基礎研究體外藥物動力學實驗表明，適雙碳青霉烯類方案有效抑制產碳青霉

12、烯酶肺炎克雷伯菌生長體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內細菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯合厄他培南時間(h)給藥方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小時內Log CFU/mL變化多利培南單藥或聯合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對KPC354的治療效果比較P 0.008P 882675.0#合計50321836#P=0.02，比值比=7.5，95%可信區間=1.3242.5218產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略碳青霉烯類單藥有效治

13、療CPE*感染50例CPE感染患者的治療碳青霉烯類單藥治療CPKP感染優于其他抗生素治療成功率18/2335/645/812/16一項綜述對9項研究的234例CPKP感染患者進行分析，其中111例患者接受單藥治療。主要目的是了解不同治療方案對CPKP感染的臨床療效。Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 碳青霉烯類單藥治療CPKP的臨床成功率遠高于其它抗菌藥物19產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略碳青霉烯類單藥治療CPKP感染優于其他抗生素治療成功率18CPKP臨床治療策略：聯合治療1. Akova M,

14、et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 2. Souli M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 23952397.3. Bratu S, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 128132.有研究表明，黏菌素與替加環素、利福平、強力霉素合用，可加強抗CPKP的作用1另一項研究也表明，碳青霉烯類、黏菌素或慶大霉素與磷霉素聯合使用也具有協同作用2一項回顧性分析也表明采用碳青霉烯類為基礎的聯合治療，治療成功率明顯高于不含碳青霉烯類的聯合治療32

15、0產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略CPKP臨床治療策略：聯合治療1. Akova M, et 聯合治療可更有效治療CPKP感染治療成功率(%)66/8270/111*Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. *使用兩種或兩種以上的活性藥物，所使用的藥物包括：黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類、替加環素、氨曲南、四環素類P=0.01聯合方案治療CPKP具有顯著的臨床優勢，其臨床成功率達80.5%21產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略聯合治療可更有效治療CPKP感染治療成功率(%)66/827含碳青霉烯

16、類聯合治療方案優于不含碳青霉烯類方案治療成功率(%)*Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. P=0.0428/3038/52聯合碳青霉烯類藥物治療CPKP的臨床成功率顯著高于未聯合碳青霉烯類方案22產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略含碳青霉烯類聯合治療方案優于不含碳青霉烯類方案治療成功率(含碳青霉烯類聯合治療方案優于不含碳青霉烯類方案產KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結局按治療方案組分類Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治

17、療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當A組優于D、E、F 和G組(A組相對于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。一項系統回顧，納入34項研究的298例患者進行分析。主要目的是了解不同治療方案對產KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效。5/1423產碳青霉烯酶革蘭陰性菌(CPGNs)的治療策略含碳青霉烯類聯合治療方案優于不含碳青霉烯類方案產KPC肺炎基礎研究和臨床實踐均證實碳青霉烯類抗生素可有效治療CPGNs感染！24產碳青霉烯