1、一、心肌細胞離子通道離子通道與心律失常10/4/20221一、心肌細胞離子通道離子通道與心律失常10/3/20221心肌細胞離子通道離子通道是跨越整個磷脂雙分子層的巨型大分子結構孔道。性質：通透性、選擇性、門控機制。特點：高效、沒有衰減、和高能磷酸基水解不相關。離子通道與心律失常10/4/20222心肌細胞離子通道離子通道是跨越整個磷脂雙分子層的巨型大分子結心肌細胞離子通道內向整流鉀通道（IK1）電壓依從性快鈉通道（INa）瞬時外向電流（Ito）延遲整流鉀通道（IK）電壓依賴性快鈣通道（IT-Ca）電壓依賴性慢鈣通道（IL-Ca）鈉-鈣交換電流（INa-Ca）Ach化學門控鉀通道（IKAch)

2、ATP依從性鉀通道（IkATP)起搏電流（If)Cl-通道（ICl）晚鈉電流（late INa）瞬間內向電流（Iti）離子通道與心律失常10/4/20223心肌細胞離子通道內向整流鉀通道（IK1）離子通道與心律失常1心肌細胞離子通道離子通道與心律失常10/4/20224心肌細胞離子通道離子通道與心律失常10/3/20224心肌細胞離子通道鈉通道失活機制離子通道與心律失常10/4/20225心肌細胞離子通道鈉通道失活機制離子通道與心律失常10/3/2心肌細胞離子通道縫隙連接模型離子通道與心律失常10/4/20226心肌細胞離子通道縫隙連接模型離子通道與心律失常10/3/20心肌細胞離子通道鈉-鉀

3、泵離子通道與心律失常10/4/20227心肌細胞離子通道鈉-鉀泵離子通道與心律失常10/3/2022二、離子通道與心臟的電活動離子通道與心律失常10/4/20228二、離子通道與心臟的電活動離子通道與心律失常10/3/202離子通道與心臟的電活動心室肌動作電位離子通道與心律失常10/4/20229離子通道與心臟的電活動心室肌動作電位離子通道與心律失常10/離子通道與心臟的電活動離子通道與心律失常10/4/202210離子通道與心臟的電活動離子通道與心律失常10/3/20221離子通道與心臟的電活動Na+Na+- 電壓依從性快鈉通道（INa）-Na+Na+Na+Na+心肌細胞（抗心律失常藥-鈉通

4、道阻滯藥）-離子通道與心律失常10/4/202211離子通道與心臟的電活動Na+Na+- 離子通道與心臟的電活動K+K+K+-+-+K+K+K+主要表現在心房肌和心室肌的外膜側,Ito主要形成動作電位的復極期。可被4-胺基吡啶(4-AP)阻斷,也可被奎尼丁及其它一些藥物阻斷。瞬時外向電流（Ito）離子通道與心律失常10/4/202212離子通道與心臟的電活動K+K+K+-+-+K+K+K+主要表離子通道與心臟的電活動Ito在心室內中外膜不同分布的分子基礎離子通道與心律失常10/4/202213離子通道與心臟的電活動Ito在心室內中外膜不同分布的分子基礎離子通道與心臟的電活動Di Diego e

5、t al. Am J Physiol 271: H548-H561, 1996 離子通道與心律失常10/4/202214離子通道與心臟的電活動Di Diego et al. Am離子通道與心臟的電活動-+-+Ca2+Ca2+心臟慢反應細胞除極（竇房結、房室結）心肌細胞收縮性心肌細胞動作電位平 臺期鈣內流平滑肌細胞緊張性Ca2+Ca2+Ca2+電壓依賴性鈣通道（ICa）-+離子通道與心律失常10/4/202215離子通道與心臟的電活動-+-+Ca2+Ca2+心臟慢反應細離子通道與心臟的電活動減少INa和/或ICa對右心室外膜Ito優勢產生的動作電位穹隆丟失的影離子通道與心律失常10/4/2022

6、16離子通道與心臟的電活動減少INa和/或ICa對右心室外膜It離子通道與心臟的電活動K+K+K+-+-+K+K+K+抗心律失常藥-鉀通道阻滯藥（延長動作電位時程藥物）：主要抑制Ik鉀電流，延長心肌細胞動作電位時程，降低自律性，延長有效不應期。延遲性整流鉀通道(Ik)離子通道與心律失常10/4/202217離子通道與心臟的電活動K+K+K+-+-+K+K+K+抗心律離子通道與心臟的電活動(IKs Blocker)離子通道與心律失常10/4/202218離子通道與心臟的電活動(IKs Blocker)離子通道與心離子通道與心臟的電活動延遲整流性鉀電流（IK）快速激活成分（IKr）慢速激活成分（I

7、Ks）基因和定位 HERG，定位在m11,h7q35-36mink+KvLQT1，定位在h21q22+h11p15.5電流特征快速激活，電導10pS,內向整流緩慢激活，電導5pS,無內向整流或外向整流電流衰減現象無有異丙腎上腺素與溫度無影響增強心率心率慢時增強心率快時增強主要阻滯藥Dofetilide, E-4031, 索他洛爾，奎尼丁Amiodarone,Indapamide 離子通道與心律失常10/4/202219離子通道與心臟的電活動延遲整流性鉀電流（IK）快速激活成分（離子通道與心臟的電活動35 mV85 mVIf受細胞內cAMP調節，cAMP增高，則If電流增大。起搏電流（If)離子

8、通道與心律失常10/4/202220離子通道與心臟的電活動35 mV85 mVIf受細胞內c離子通道與心臟的電活動J波形成的機理：J波與心外膜心肌細胞動作電位的1相切跡行對應。心外膜心肌細胞動作電位的1相切跡與Ito電流相關。J波變化的特點呈Ito電流依賴性離子通道與心律失常10/4/202221離子通道與心臟的電活動J波形成的機理：J波與心外膜心肌細胞離子通道與心臟的電活動ST段抬高機制:以前：損傷電流除極受阻現在：心室復極平臺期心內膜和心外膜間的電位差是 ST段抬高的重要機制離子通道與心律失常10/4/202222離子通道與心臟的電活動ST段抬高機制:離子通道與心律失常10離子通道與心臟的

9、電活動動作電位在復極過程中所伴隨的繼發性除極，稱為后除極。早期后除極（EAD）是指發生在動作電位2，3相的膜電位震蕩。延遲后除極（DAD）是指發生在動作電位4相的膜電位振蕩。離子通道與心律失常10/4/202223離子通道與心臟的電活動動作電位在復極過程中所伴隨的繼發性除極離子通道與心臟的電活動后除極振幅的決定因素早期后除極發生于基礎心率減慢的基礎上，心率越慢EAD幅度越大。延遲后除極發生于基礎心率加快的基礎上，心率越快，幅度越大。 離子通道與心律失常10/4/202224離子通道與心臟的電活動后除極振幅的決定因素早期后除極發生于離子通道與心臟的電活動與QT間期有關的離子通道影響QT間期變化的

10、機制離子通道與心律失常10/4/202225離子通道與心臟的電活動與QT間期有關的離子通道離子通道與心律離子通道與心臟的電活動T波及T波異常的細胞電生理機制和離子基礎離子通道與心律失常10/4/202226離子通道與心臟的電活動T波及T波異常的細胞電生理機制和離子基2相折返心肌細胞復極存在明顯藥理及電生理異質性。心外膜層心肌動作電位的特性：正常時，心外膜層心肌細胞動作電位特性是0相幅度較低，復極1相尖峰和2相圓頂狀明顯， 完全復極結束于T波頂峰，其APD相對較短, 而且易受一些因素影響。心外膜層心肌細胞動作電位呈典型尖峰和圓頂狀主要與Ito有關，且右心室含Ito較左心室明顯。心內膜層心肌動作電

11、位特性：0相幅度較心外膜心肌高，APD相對較長，而動作電位切跡不明顯。這主要是由于心內膜層心肌細胞的Ito分布很少，致使動作電位缺乏尖峰和圓頂形的特征。心臟中層心肌（M細胞）動作電位特性： M細胞也含有較多Ito，APD 較前兩者為長，且具有顯著的慢頻率依賴性和對某些藥物不適當延長的特殊反應。在緩慢心率或某些藥物作用下，其APD 顯著延長，致使心室肌跨壁復極離散度（TDR）增大，而產生早期后除極（EAD）。M細胞對細胞內Ca2+水平十分敏感, 這是易誘發EAD 和延長APD 的離子基礎。離子通道與心律失常10/4/2022272相折返心肌細胞復極存在明顯藥理及電生理異質性。離子通道與心2相折返

12、正常時，心外膜復極結束最早，M細胞最晚，故APD心外膜層心肌細胞最短，M細胞最長,心內膜層介于二者之間，復極差異很小。2相平臺期反映在體表心電圖上ST段呈正常的等電位線、T波直立。此時離子活動以慢鈣內流（ICa）為主，Ito相對較慢。3種心肌細胞對某些藥物和病理情況的反應不同, 可使心外膜APD縮短，2相平臺丟失，而心內膜2相平臺仍存在, APD不縮短, 導致跨壁電壓梯度（TVG）、TDR 和有效不應期（ERP）增大。體表心電圖呈現ST段抬高、T波倒置及顯著性J波，也由于心肌電異質性增加，發生折返性心律失常。折返發生與復極2相平臺丟失有關，故稱為2相折返。離子通道與心律失常10/4/20222

13、82相折返正常時，心外膜復極結束最早，M細胞最晚，故APD心外2相折返離子通道與心律失常10/4/2022292相折返離子通道與心律失常10/3/2022292相折返Antzelevitch et al. JACC 28:1836-1848, 1996離子通道與心律失常10/4/2022302相折返Antzelevitch et al. JACC 22相折返Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996 離子通道與心律失常10/4/2022312相折返Lukas and Antzelevitch. Ca2相折返50mV1mVEn

14、doEpi 2Epi 1ECGControlTerfenadineTerfenadine(5 mM)ABCDFish and Antzelevitch, Heart Rhythm1:210-217, 2004TerfenadineTDREDR100 msec鈉鈣電流阻斷產生的ST段抬高和2相折返離子通道與心律失常10/4/2022322相折返501EndoEpi 2Epi 1ECGContro2相折返Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996 離子通道與心律失常10/4/2022332相折返Lukas and Antzele

15、vitch. CaDrugDrugDrug多型性室速 Polymorphic VT (PVT)IKr , IKs , IK1 , Ina, ICaIAch , IK-ATP ICa INa ItoINa ICa ItoQTQTQTTDRTDRTDR TdPPVTPVTLong QT SyndromeBrugada SyndromeER SyndromeDiseaseDiseaseDiseasemsec changeTDR threshold for Reentry+離子通道與心律失常10/4/202234DrugDrugDrug多型性室速 Poly離子通道與心臟的電活動TDR = Tpeak-

16、TendYan and Antzelevitch. Circulation. 98:1928-36, 1998 Antzelevitch et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:1124-52.心外膜心室肌細胞平臺和M細胞平臺間出現電位差時，T波開始，當前者復極完畢，兩者的電位差最大時，T波達到頂峰(Tpeak)；心內膜下心室肌的復極限制了T波幅值的高度；當M細胞復極完畢，T波也結束(Tend)。Tpeak_Tend的差異反映了心外膜下心室肌細胞和M細胞APD的差異,可以作為跨壁復極離散度(TDR)的一個指標。離子通道與心律失常10/4/2022

17、35離子通道與心臟的電活動TDR = Tpeak-TendYan三、原發的離子通道異常離子通道與心律失常10/4/202236三、原發的離子通道異常離子通道與心律失常10/3/20223原發的離子通道異常先天性LQTs Brugada綜合征短QT綜合征特發性室顫特發性病竇綜合征特發性房-室阻滯嬰兒猝死綜合征兒茶酚胺性多形性室性心動過速(家族性多形性室速)致心律失常性右室發育不良家族性心房顫動離子通道與心律失常10/4/202237原發的離子通道異常先天性LQTs 離子通道與心律失常10/3先天性LQTs綜合征特點：是Q-T間期明顯延長，易發生扭轉型室速、昏厥、甚至猝死，根據基因特點將其分為LQ

18、Tsl12型。心電圖：QTc0.48s; T波: LQT1為寬大T波，LQT2為低振幅頓挫T波，LQT3為晚發高尖狹窄T波。LQT4和LQT7是雙相T波或U波臨床：尖端扭轉性室速-暈厥-猝死、或僅有暈厥、僅有QTc延長或臨界值、或無任何癥狀。部分休息時QT正常，發作時亦顯示延長誘發因素：LQT1多為運動(尤其是游泳)，在LQT2多為情緒激動(如恐懼、緊張、聲音刺激等)，而LQT3多在安靜(如睡眠)時發作離子通道與心律失常10/4/202238先天性LQTs綜合征特點：是Q-T間期明顯延長，易發生扭轉先天性LQTs綜合征ChromosomeGeneIon Channel LQT1 11KCNQ1

19、, KvLQT1 $ IKs LQT2 7KCNH2, HERG $ IKr LQT3 3SCN5A, NaV1.5# Late INa LQT4 4Ankyrin-B, ANK2# Cai, #Late INa ? LQT5 21KCNE1, minK $ IKs LQT6 21KCNE2, MiRP1 $ IKr LQT717KCNJ2, Kir2.1 $ IK1 LQT86CACNA1C, CaV1.2 # ICa LQT93CAV3, Caveolin-3# Late INa LQT1011SCN4B, NavB4# Late INa LQT11 7AKAP9, Yotiao $ IK

20、s LQT1220SNTA1, a-1 Syntrophin# Late INa 離子通道與心律失常10/4/202239先天性LQTs綜合征ChromosomeGeneIon Ch先天性LQTs綜合征Ikr、Iks等鉀外流減少或鈣內流增加-鈣超載，早期后除極誘發的2相折返。還見于陳舊性心梗、慢性心衰、心室肥厚和各種藥物所致的QT間期延長。離子通道與心律失常10/4/202240先天性LQTs綜合征Ikr、Iks等鉀外流減少或鈣內流增加-先天性LQTs綜合征治療：1.阻滯劑：LQT1和LQT2患者TdP和猝死多發生在激動或興奮時，與兒茶酚胺有關。目前常用心得安，氨酰心胺，美多心胺。阻滯劑對LQ

21、T1最有效，對LQT2次之，對LQT3更不理想。另外QTc500ms及7歲前即發病者預示受阻滯劉效果差。 2.鈉電流阻滯劑：美西律、氟卡尼使QTc縮短, 在LQT3較LQT1和LQT2有效。美西律可為LQT1、LQT2的補充治療。氟卡尼對LQT3可能有較好前景3.心臟起搏：起搏對心動過緩/長間歇依賴性心律失常如LQT3有效。4.左側心臟交感神經切除術(LCSD)5.ICD治療：高危、發生過惡性心律失常、反復暈厥者，安裝ICD。離子通道與心律失常10/4/202241先天性LQTs綜合征治療：1.阻滯劑：LQT1和LQT2Brugada綜合征是由編碼心肌離子通道基因突變引起遺傳性離子通道疾病。心

22、臟結構正常。特征性V1-3導聯ST段呈穹隆型或馬鞍型抬高、伴或不伴RBBB。致命性多形性室速/室顫，反復暈厥/猝死。離子通道與心律失常10/4/202242Brugada綜合征是由編碼心肌離子通道基因突變引起遺傳性離Brugada綜合征LocusIon channelGene/ProteinBrS13p21InaSCN5A, Nav1.5BrS23p24INaGPD1LBrS312p13.3ICaCACNA1C, Cav1.2BrS410p12.33ICaCACNB2b,Cavb2bBrS519q13.1INaSCN1B, Navb1BrS611q13-q14ItoKCNE3, MiRP2Br

23、S711q23.3INaSCN3B, Navb3離子通道與心律失常10/4/202243Brugada綜合征LocusIon channelGeneBrugada綜合征心外膜瞬時外向鉀電流(Ito)增加，穹窿消失與心內膜的電位差增大，誘發對2相折返性室速、室顫。還見于急性冠脈綜合征超急期的J波形成、短QT綜合征等J波綜合征。離子通道與心律失常10/4/202244Brugada綜合征心外膜瞬時外向鉀電流(Ito)增加，穹窿Brugada綜合征Brugada綜合征: 主要在右側胸前導聯(V1-V3)出現一個顯著的J波, 伴有ST段抬高, 緊隨一個負向 T波; 常常出現聯律間期很短的室性早搏和快速

24、的多性形性VT、自發性反復地心室顫動, 而病人心臟結構完全正常。 Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23:266267離子通道與心律失常10/4/202245Brugada綜合征Brugada綜合征: 主要在右側胸前導Brugada綜合征心電圖分型：1型：以突出的“穹隆型”ST段抬高為特征，表現為J波或抬高的ST段頂點2mm,伴隨T波倒置，很少或無等電位線分離。2型：J波幅度(2mm)引起ST段逐漸下斜型抬高(在基線上方仍然1mm)，緊隨正向或雙向T波，形成“馬鞍型”ST段圖型。3型：右胸導聯ST段抬高1mm，可表現為“馬鞍型”或“穹隆型”，或兩者兼有。離子通道

25、與心律失常10/4/202246Brugada綜合征心電圖分型：1型：以突出的“穹隆型”SBrugada綜合征臨床表現：靜息基因攜帶者。激發試驗才表現出ECG異常者。無癥狀的自發ECG異常者。暈厥反復發作者。心臟性猝死者：睡眠猝死尖叫，睡眠之死。常有暈厥或猝死家族史。發病年齡:35-40歲，男/女=8:1，青年男性。離子通道與心律失常10/4/202247Brugada綜合征臨床表現：靜息基因攜帶者。激發試驗才Brugada綜合征治療：1.緊急處理: 室速/室顫電復律后，靜滴異丙腎可使抬高ST段恢復正常，預防室顫電風暴。2.非藥物治療：置入ICD、射頻導管消融器、搏起治療。3.藥物治療： 奎尼

26、丁：阻滯鈉內流和Ito 10002000mg/d 有效 胺碘酮：無效 阻滯劑：無效 Ic類：氟卡尼、普羅帕酮 禁忌 Ia類：普魯卡因胺、雙異丙苯胺 禁忌 磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑(cilostazol)報道有效 短暫外向電流阻滯劑(Ito)：心臟選擇性/通道特異性。離子通道與心律失常10/4/202248Brugada綜合征治療：1.緊急處理: 室速/室顫電復律短QT綜合征短QT間期可為特發性或繼發性，特發性且伴有心律失常者，稱為短QT綜合征診斷以Bazett心率校正QT間期QTc(QTc=QT/RR)為標準，QTc300ms為短QT長QT者猝死為QT間期正常者的2.3倍而短QT者猝死為QT

27、間期正常者的2.4倍在KCNH2基因和KCNQl基因上均發現與短QT綜合征相關的突變位點離子通道與心律失常10/4/202249短QT綜合征短QT間期可為特發性或繼發性，特發性且伴有心律失短QT綜合征離子通道與心律失常10/4/202250短QT綜合征離子通道與心律失常10/3/202250短QT綜合征輕者無癥狀, 或心悸頭暈，重者暈厥和猝死心律失常緩慢型/快速型均有，提示病變可能累及多種心肌組織緩慢型：竇緩，竇性停搏，竇房阻滯，房性游走節律， 房室阻滯，交界區逸搏快速型：房早，房速，房撲和顫動，室早，室速， 室撲和室顫可以某種心律失常為主，但常為多種并存離子通道與心律失常10/4/20225

28、1短QT綜合征輕者無癥狀, 或心悸頭暈，重者暈厥和猝死離子通道短QT綜合征個例：靜滴和口服維拉帕米可防治室性心律失常和猝死；也有報道維拉帕米無效。大量利多卡因和普羅帕酮可終止室速，口服慢心律可預防發作；也有報道靜滴利多卡因使暈厥更頻繁。Caita等對短QT綜合征ICD治療，但在竇性心律下ICD有較多的不恰當放電；后又報道奎尼丁可延長QT間期和防治快速心律失常。左室后乳頭肌與室間隔的相交處，在心室波前后可記錄到多個高頻電位。此處消融，隨訪2年無發作。離子通道與心律失常10/4/202252短QT綜合征個例：靜滴和口服維拉帕米可防治室性心律失常和猝死特發性室顫指無明確器質性心臟病變依據和無促心律失

29、常因素存在的一種室性心動過速。心外膜Ito介導的動作電位切跡在心電圖上表現為J波。動作電位穹隆的丟失使跨室壁復極離散度增加，可通過局部再除極發生2 位相折返，產生R-on-T期前收縮，誘發多形性VT和 VF。離子通道與心律失常10/4/202253特發性室顫指無明確器質性心臟病變依據和無促心律失常因素存在的特發性室顫J waveJ wave +ST J wave +ST 一位34歲既往健康中國男性以心臟驟停和反復室顫住院，排除心肌梗死，心臟檢查包括超聲和心導管檢查基本正常。離子通道與心律失常10/4/202254特發性室顫J waveJ wave +ST J wave +J波綜合癥過早復極綜合

30、癥原發性室顫Brugada綜合征解剖部位左前側壁左下后壁右心室心外膜Ito密度小中？大J波幅度小中大ST段抬高V4-V6,II, III and aVfV1-V3ST段抬高動態變化心動過緩Na+阻滯劑 心動過緩Na+阻滯劑心動過緩Na+阻滯劑室顫？可能沒有有有奎尼丁效應?ST段正常化并抑制室顫ST段正常化并抑制室顫基因突變 KCNJ8/KATP?SCN5A,KCNJ8/KATP SCN5A;SCN3B;SCN1B; CACNA1C; CACNB2b KCNE3; GPD1L離子通道與心律失常10/4/202255J波綜合癥過早復極綜合癥原發性室顫Brugada綜合征解剖部四、繼發的離子通道異常離子通道與心律失常10/4/202256四、繼發的離子通道異常離子通道與心律失常10/3/20225急性冠脈綜合癥急性冠脈綜合征超急期