1、文檔編碼 : CI3F5F8B10N7 HG6N7L10N5T5 ZS6D3Z1F3G5附件藥物臨床試驗的生物統計學指導原就一、概述新藥經臨床前爭辯后,其有效性和安全性由人體臨床試驗進行最終驗證； 臨床試驗是依據爭辯目的,通過足夠數量的目標受試者（樣本）來爭辯藥物對疾病進程、影響；預后以及安全性等方面的臨床試驗除了遵循藥物臨床試驗質量治理規范（ GCP）以外,仍必需事先應用統計學原理對試驗相關的因素作出合理、有效的支配,最大限度地把握混雜與偏倚,削減試驗誤差, 提高試驗質量, 并對試驗結果進行科學的分析和合理的說明,在保證試驗結果科學、可信的同時,盡可能做到高效、快速、經濟；因此,統計學是臨床

2、試驗設計、實施和分析的有力工具,在藥物的臨床研發過程中發揮不行或缺的重要作用；本指導原就以臨床試驗的基本要求和統計學原理為核心,闡述統計學在臨床試驗中的作用和位置,施階段和結果分析階段的統計學考慮,以及在試驗設計階段、 試驗實 旨在為藥品注冊申請人和臨床試驗的爭辯者針對臨床研發中如何進行設計、實施、分析和評判供應技術指導,以保證藥物臨床試驗的科學、嚴謹和規范；本指導原就適用于以注冊為目的的藥物（化學藥物、 生物制1品、中藥民族藥和自然藥物）的確證性臨床試驗,對探干脆臨床試驗以及上市后臨床試驗也同樣具有指導意義；二、臨床試驗的總體考慮（一）臨床研發規劃 藥物臨床試驗的主要目標是評判和確定受試藥物

3、的風險 /獲 益比,同時也要確定可能從該藥獲益的特定適應癥人群及適宜的 用法與用量；為此,需要設計一系列的臨床試驗,而每一個臨床試驗都有其特定的目的,其設計、 執行和擬接受的分析方法等細節均應在試驗方案中予以明確；所以每個爭辯藥物都應第一考慮其臨床研發的總體規劃；創新藥物的臨床研發一般由 期臨床試驗開頭,進入 期概念驗證試驗（Proof-Of-Concept , POC）和劑量探究（Dose Finding ）試驗,然后是期確證試驗,每期試驗由于爭辯目的的不同,可能包含著多個試驗項目；臨床研發規劃就是這些試 驗爭辯的總體規劃；在新藥申請時, 應當清楚地描述該藥臨床研發規劃的主要內容,以及每個臨

4、床試驗在其中的位置和作用；在說明和評判受試藥物的總體證據時,通常需要把幾個試驗的數據進行綜合分析；因此, 同一臨床研發規劃中,不同臨床試驗的多個方面應當盡量接受相同的標準, 如醫學編碼詞典、 主要指標的定義和測量時間點、對于方案違反的處理方式等等；在藥物的臨床研發規劃中應預先闡明是否需要對涉及共同醫學問題的多個試驗進行薈萃分2析（Meta-Analysis ）,并明確它們的設計共同點及關鍵統計問題；（二）探干脆試驗和確證性試驗臨床試驗的早期, 需要進行一系列的探干脆試驗,這些試驗也應有清楚和明確的目標；探干脆試驗有時需要更為靈敏可變的方法進行設計并對數據進行分析,以便依據逐步積存的結果對后期的

5、確證性試驗設計供應相應的依據；雖然探干脆試驗對有效性的確證有參考價值,但不能作為證明有效性的關鍵性證據；臨床試驗的后期, 需要經過確證性試驗為評判藥物的有效性和安全性 供應有力證據； 確證性試驗是一種事先提出假設并對其進行統計 檢驗的試驗, 以說明所開發的藥物對臨床是有益的,一般為隨機 對比的臨床試驗； 因此, 對涉及藥物有效性和安全性的每一個關 鍵性的問題都需要通過確證性試驗予以充分的回答；在確證性試驗中,最關鍵的假設應依據試驗主要目的產生；主要假設應于試驗開頭前在試驗方案中預先設定并于試驗終止 后嚴格依據預先設定的分析方案完成假設檢驗；除此之外, 在試 驗方案中仍應闡明試驗設計方法、統計分

6、析方法及相關理由；確證性試驗對于試驗方案和標準操作程序（SOP）的嚴格遵從是非常重要的； 假如在試驗過程中對方案有不行防止的修訂,應賜予說明并記載；對方案修訂可能對結果產生的影響應予以評估；確證性試驗仍應對試驗藥物的療效進行精確的估量；對于藥物療效的說明除了需要證明關鍵假設的統計學意義之外,仍需要評估試驗藥物療效具有臨床意義；3（三）觀看指標 觀看指標是指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目； 統計學中常將觀看指標稱為變量；觀看指標分為定量指標和定性指標； 觀看指標必需在爭辯方案中有明確的定義和牢靠 的依據,不答應任憑修改；對于觀看指標, 在爭辯的設計階段, 第一需要依據爭辯目的,嚴格

7、定義與區分主要指標和次要指標,其次是依據主要指標的性質（定量或定性）和特點（一個或多個、單一指標或復合指標、臨床獲益或替代指標、客觀/主觀指標或全局評判指標等）,調整爭辯的統計設計策略,以達到爭辯的預期目的；1.主要指標和次要指標主要指標又稱主要終點,是與試驗主要爭辯目的有本質聯系的,能精確反映藥物有效性或安全性的觀看指標；主要指標應根據試驗目的選擇易于量化、領域已有公認標準的指標；客觀性強、 重復性高,并在相關爭辯一般情形下, 主要指標僅為一個,用于評判藥物的療效或安全性； 如一個主要指標不足以說明藥物效應時,可接受兩個或多個主要指標； 方案中應詳細描述所關注的主要指標的設計參數及其假設、

8、總類錯誤率和 類錯誤率的把握策略；主要指標將用于臨床試驗的樣本量估量,多個主要指標的情形下,將制定對總類錯誤概率的把握策略并保證爭辯有足夠的把握度；主要指標,包括其詳細定義、測量方法 （如存在多種測量方4法時,應當選擇臨床相關性強、重要性高、 客觀并切實可行的測量方法）、統計分析模型等,都必需在試驗設計階段充分考慮,并在試驗方案中明確規定；方案中主要指標在試驗進行過程中不得修改, 如須做修改就應在充分論證的基礎上謹慎行事,并在揭盲前完成,不答應揭盲后對主要指標進行任何修改；次要指標是與次要爭辯目的相關的效應指標,或與試驗主要目的相關的支持性指標；在試驗方案中, 也需明確次要指標的定義,并對這些

9、指標在說明試驗結果時的作用以及相對重要性加以 說明；一個臨床試驗,可以設計多個次要指標,但不宜過多,足 以達到試驗目的即可；2.復合指標 當難以確定單一的主要指標時,可按預先確定的運算方法,將多個指標組合構成一個復合指標；臨床上接受的量表 （如神經、精神類、生活質量量表等）就是一種復合指標；將多個指標組綜合成單一復合指標的方法需在試驗方案中詳細說明；主要指標為復合指標時, 可以對復合指標中有臨床意義的單個指標進行單獨的分析；當接受量表進行療效評判（如精神類藥物、 中藥、民族藥） ,應當接受國際或領域內公認的量表；接受國外量表作為主要療效指標時,由于可能存在語言、文化、生活習俗、宗教信仰等多方面

10、的差異,需供應跨文化調適、翻譯對等性的爭辯結果；接受自制量表時,需供應效度、信度和反應度（對疾病嚴肅程度及其變5化的區分程度）的爭辯結果；沒有對效度、 信度和反應度進行過爭辯, 或者效度、 信度和反應度都很低的量表不建議作為臨床試 驗的主要療效指標；3.全局評判指標 全局評判指標是將客觀指標和爭辯者對受試者療效的總印象有機結合的綜合指標,它通常是等級指標,其判定等級的依據和理由應在試驗方案中明確；全局評判指標可以評判某個治療的總體有效性或安全性,帶有確定的主觀成份,因此, 其中的客觀指標常被作為重要的指標進行單獨分析；以全局評判指標為主要指標時,應當在方案中考慮：該全局評判指標與主要爭辯目的臨

11、床相關性、信度和效度、 等級評判標準和單項缺失時的估量方法；不建議將 “ 綜合療效和安全性” 的全局評判指標作為臨床試驗的主要指標,由于這樣會掩蓋藥物之間在療效和安全性方面的重要差異,從而導致決策失誤；4.替代指標替代指標是指在直接評判臨床獲益不行行時,用于間接反映臨床獲益的觀看指標；例如降壓藥物的臨床獲益,常被認為是降低或推遲 “ 終點大事 ” （心腦血管大事）的發生,但如要評判“終點大事 ” 發生率,需要長時間的觀看；在實際中,降壓藥的臨床試驗,接受替代指標“血壓降低值 /血壓達標 ” 來評判藥物的療效,由于臨床爭辯和流行病學業已證明：將 內,可以降低 “ 終點大事 ” 的發生；“ 血壓

12、” 把握在正常范疇6一個指標能否成為臨床獲益的替代指標,需要考察：1）指標與臨床獲益的關聯性和生物學合理性；2）在流行病學爭辯中該指標對臨床結局的估計價值；3）臨床試驗的證據顯示藥物對 該指標的影響程度與藥物對臨床結局的影響程度一樣；選擇替代指標為主要指標,可以縮短臨床試驗期限,但也存在確定的風險, 特殊是 “ 新”替代指標； 藥物在替代指標上的優良 表現并不愿定代表藥物對受試者具有長期的臨床獲益,藥物在替 代指標上的不良表現也不愿定表示沒有臨床獲益；例如,在抗腫 瘤藥物早期臨床試驗中,“ 無進展生存時間” 等指標被作為“ 總生 存時間 ” 的替代指標被廣泛使用,但其與總生存時間的關聯性在 不

13、同的腫瘤臨床試驗中程度不一,因此仍需強調 期臨床爭辯 中,接受臨床終點的重要性；5.定性指標 在某些臨床試驗中, 有時需要將定量指標依據確定的標準轉 換為等級指標、或將等級指標轉化為定性指標,如：用藥后血壓 降低到 “ 140/90mmHg” 以下、糖化血紅蛋白降低到 7.0%以下的受 試者比例（達標率）；定量或等級指標轉換定性指標的標準,應 該具有臨床意義、為相關領域公認、并在試驗方案中明確規定；由于將定量指標轉換為定性指標會缺失部分信息導致檢驗效能的降低, 在樣本量運算時需加以考慮；如方案定義主要指標為定量指標轉化的定性指標時,就爭辯結論應主要依據該定性指標,而不是其所源于的定量指標；7（

14、四）偏倚的把握 偏倚又稱偏性,是臨床試驗在設計、執行、測量、分析過程 中產生的、可干擾療效和安全性評判的系統誤差；在臨床試驗中,偏倚包括各種類型的對爭辯方案的違反與偏離；由于偏倚會影響 療效、安全性評判結果,甚至影響臨床試驗結論的正確性,因此在臨床試驗的全過程中均須把握偏倚的發生；制偏倚的重要措施；1.隨機化隨機化和盲法是控隨機化是臨床試驗的基本原就,也是療效和安全性評判的統計學方法的基礎；臨床試驗中隨機化原就是指臨床試驗中每位受試者均有同等的機會被支配到試驗組或對比組中的實施過程或措施,隨機化過程不受爭辯者和 /或受試者主觀意愿的影響；隨機化的目的是使各種影響因素 （包括已知和未知的因素）在

15、處理組間的分布趨于相像；隨機化與盲法相結合, 可有效防止處理分組的可估計性,把握對受試者分組的選擇偏倚；臨床試驗的隨機化的方法,一般接受區組隨機化法和 /或分層隨機化法；假如受試者的入組時間較長,區組隨機化是臨床試驗所必需的,這樣有助于削減季節、疾病流行等客觀因素對療效評判的影響,也可削減因方案修訂（如入選標準的修訂）所造成的組間受試者的差異；區組的大小要適當,太大易造成組間不均衡,太小就易造成同一區組內受試者分組的可估計性；爭辯者及其相關人8員,應當對區組長度保持盲態,這在開放的臨床試驗中尤為重要；也可設定 2個或多個區組長度,或接受中心隨機化系統以盡可能 削減分組的可估計性；假如藥物的效應

16、會受到一些預后因素（如受試者的病理診 斷、年齡、性別、疾病的嚴肅程度、生物標記物等）的影響時,可接受分層隨機化,以保持層內的組間均衡性；當需要考慮多個分層因素,如腫瘤類臨床試驗, 需考慮年齡、病理類型、基線水公正因素,接受分層隨機化,可能導致試驗無法進行, 此時可接受 “ 動態隨機 ” 使被把握的預后因素組間有良好 的均衡性； 在動態隨機化中, 已入組的受試者特點將影響下一個 受試者的分組, 系統將依據各層面上的組間均衡性準備受試者的 隨機化組別；盡管 “ 動態隨機 ”可以實現多分層因素下的隨機化,但不建議設計過多的分層因素,由于過多的分層因素可能造成其他因素在處理組間的不均衡,建議分層因素一

17、般不宜超過 3個；臨床試驗中通常接受區組隨機化的方法,如接受動態隨機化,被把握的因素應包括在主要指標分析模型中,用以把握混雜因素對主要指標評判的影響； 特殊指出的是在 期臨床試驗中, 應防止使用基于主要指標觀看結果的動態隨機化；隨機化的方法和過程包括隨機支配表的產生方法、隨機支配遮擋的措施、 隨機支配執行的人員分工等,應在試驗方案中闡明,但使人簡潔估計分組的隨機化的細節（如區組長度等） 不應包含9在試驗方案中； 在臨床試驗中, 隨機支配表應當是一份獨立的文 件,以記錄受試者的處理（或處理次序）支配；隨機支配表應具有重現性,即可以依據種子數、分層因素、 區組長度重新產生相同的隨機支配表； 試驗用

18、藥物將依據隨機支配表進行編碼,在臨 床操作中, 要求爭辯者嚴格依據入組受試者的隨機支配結果及藥物編碼支配藥物,任何偏離,都應當照實記錄,以待數據分析前進行評估； 值得留意的是動態隨機化中的隨機表僅僅起到遮擋作 用,真正的隨機支配表是由動態隨機化系統依據已入組的受試者信息接受最小隨機化原理產生的,因此隨機化系統中的隨機支配表應作為獨立文件在申報資料中提交；2.盲法 臨床試驗的偏倚可能來自于臨床試驗的各個階段、各方面人員；由于對隨機化分組信息的知曉,者,受試者可能受到主觀因素的影響,爭辯者可能選擇性入組受試 可能產生療效與安全性的評判偏倚或選擇性確定分析人群等；盲法是把握臨床試驗中因“ 知曉隨機化

19、分組信息” 而產生的偏倚的重要措施之一,目的是達到臨床試驗中的各方人員對隨機化處理分組的不行估計性；依據設盲程度的不同,盲法分為雙盲、 單盲和非盲 （開放） ；在雙盲臨床試驗中, 受試者、 爭辯者（對受試者進行選擇的人員、終點評判人員以及對方案依從性評判人員）、與臨床有關的申辦方人員對處理分組均應處于盲態；單盲臨床試驗中, 僅受試者或爭辯者一方對處理分組處于盲態；開放性臨床試驗中,全部人員10都可能知道處理分組信息；臨床試驗的設盲程度,應綜合考慮藥物的應用領域、評判指標和可行性,應盡可能接受雙盲試驗；當雙盲難度大、可行性較差,可考慮單盲臨床試驗,甚至開放性研究；一般情形下,神經、精神類藥物的臨

20、床試驗接受量表評判效應、用于緩解癥狀（過敏性鼻炎、疼痛等）的藥物或以“受試者自我評判 ” 等主觀指標為主要指標的臨床試驗、以勸慰劑為對比的臨床試驗,均應接受“ 雙盲 ”；在一些以臨床終點（如死亡）為主要評判指標的臨床試驗中（抗腫瘤藥物） ,也可以接受開放性爭辯；雙盲的臨床試驗,要求試驗藥和對比藥（包括勸慰劑） 在外觀（劑型、形狀、顏色、氣味）上的一樣性；假如試驗藥與對比藥在用藥方式有差異,仍需要做到試驗組與對比組在藥物使用上的一樣性；如要達到雙盲的目的,可接受雙模擬技術；在使用雙 模擬技術的臨床試驗中,受試者的用藥次數與用藥量將會增加,可能導致用藥依從性的降低；如雙盲實施起來有相當的困難或根本

21、不行行時（例如, 手術治療與藥物治療的對比爭辯；不同藥物在劑型、 外觀或用法上存在很大的差異；因中藥組方不同導致氣味上的差異等）,可以采用單盲或開放性臨床試驗,其理由必需在方案中詳細說明,而且尤為重要的是這種信息的知曉不得影響受試者支配入組的隨機性,方案中仍須有把握偏倚的詳細措施,例如接受客觀的主要指標,或接受中心隨機化系統治理受試者的入組,或參加療效與安11全性評判的爭辯者在試驗過程中盡量處于盲態等；無論是雙盲、單盲臨床試驗,盲態的執行（隨機化支配表的產生、儲存以及釋放）應當有標準操作程序進行規范,且在方案中明確規定破盲人員的范疇；即使是開放性臨床試驗,爭辯相關人員也應盡可能保持盲態；方案中

22、應當規定隨機支配表的釋放條件與流程； 隨機支配表釋放的基本條件為：已完成數據庫的鎖定和分析人群及統計分析方案的確定工作；三、試驗設計的基本考慮（一）試驗設計的基本類型1.平行組設計平行組設計是最常用的臨床試驗設計類型,可為試驗藥設置一個或多個對比組,試驗藥也可設多個劑量組；對比組可分為陽性或陰性對比； 陽性對比一般接受按所選適應癥的當前公認的有效藥物,陰性對比一般接受勸慰劑,但必需符合倫理學要求；試驗藥設一個或多個劑量組完全取決于試驗的目的；2.交叉設計交叉設計是按事先設計好的試驗次序,在各個時期對受試者逐一實施各種處理,以比較各處理間的差異；交叉設計是將自身比較和組間比較設計思路綜合應用的一

23、種設計方法,它可以較好地把握個體間的差異,以削減受試者人數；最簡潔的交叉設計是 2種藥物 2個階段的形式,又稱 22交叉設計,對每個受試者支配兩個試驗階段,分別接受 A 、B兩種試12驗用藥物, 而第一階段接受何種試驗用藥物是隨機確定的,其次階段必需接受與第一階段不同的另一種試驗用藥物；因此, 每個受試者接受的藥物可能是先 A后B（ AB 次序）,也可能是先 B后A （ BA 次序）,故這種試驗又簡記為AB/BA 交叉試驗；兩階段交叉試驗中, 每個受試者需經受如下幾個試驗過程,即預備階段、第一試驗階段、洗脫期和其次試驗階段；每個試驗階段的用藥對后一階段的延滯作用稱為延滯效應；前個試驗階段后需支

24、配足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段,以消 除其延滯效應； 接受交叉設計時應考慮延滯效應對試驗數據分析 評判的影響；22交叉設計難以區分延滯效應與時期 需進一步分析和評判延滯效應,就可考慮接受-藥物的交互作用； 如 2個處理多個階段的交叉設計（例如：24的ABBA/BAAB 交叉設計）；多種藥物多個階段的交叉設計也是經常用到的,例如：33交叉設 計,即 3種處理 （ A 、 B 、 C） 、 3 個 階 段 、 6種 順 序（ABC/BCA/CAB/ACB/CBA/BAC）的交叉設計；由于每個受試者接受了全部處理組的治療,供應了多個處理的效應,因此交叉試驗中應盡量防止受試者的失訪；3.析因設計析因

25、設計是通過試驗用藥物劑量的不同組合,對兩個或多個試驗用藥物同時進行評判,不僅可檢驗每個試驗用藥物各劑量間的差異, 而且可以檢驗各試驗用藥物間是否存在交互作用,或探13索兩種藥物不同劑量的適當組合,常用于復方爭辯； 析因設計時需考慮兩種藥物高劑量組合可能帶來的毒副反應；假如試驗的樣本量是基于檢驗主效應的目的而運算的,關于交互作用的假設檢驗,其檢驗效能往往是不足的；（二）多中心試驗多中心試驗系指由一個單位的主要爭辯者總負責,多個單位的爭辯者參加, 按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗；多中心試驗可以在較短的時間內入選所需的病例數,且入選的病例范疇廣,臨床試驗的結果更具代表性；但影響因素亦隨之更趨復雜

26、；多中心試驗必需遵循同一個試驗方案在統一的組織領導下完成整個試驗； 各中心試驗組和對比組病例數的比例應與總樣本的比例大致相同； 多中心試驗要求試驗前對人員統一培訓,試驗過程要有良好的質控措施；當主要指標易受主觀影響時,需進行統一培訓并進行一樣性評估；當主要指標在各中心的試驗室的檢驗結果有較大差異或參考值范疇不同時,應實行相應的措施進行校正或標化以保證其可比性,如接受中心試驗室檢驗等；如預期多中心間檢驗結果有較大差異,應在臨床試驗方案中預先規定可能接受的差異性的檢驗及校正方法；在多中心臨床試驗中,可按中心分層隨機；當中心數較多且每個中心的病例數較少時,可不按中心分層；國際多中心試驗可視為一種特殊

27、形式的多中心試驗,在不同國家或地區所觀看的試驗結果可能作為相應國家或地區藥品注14冊申請的重要依據；在這種特殊的需求下,國家或地區間的臨床實踐差異有可能對臨床結果的解讀產生較大的影響；在臨床試驗設計時應提前對這種差異進行預估,用的分析不同國家地區結果差異性并在臨床試驗方案中對將采 /一樣性的統計方法做預先規定；常用的一樣性的評判方法有（但不限于） 以國家或地區為預設亞組的亞組分析,或接受適當的統計分析模型等；當單獨以某特定國家或地區試驗數據作為主要注冊申請依據時,應說明樣本量能夠合理的支持相對應的安全性及有效性的評判；（三）比較的類型臨床試驗中比較的類型,按統計學中的假設檢驗可分為優效性檢驗、

28、等效性檢驗和非劣效性檢驗；在臨床試驗方案中,需要明確試驗的目的和比較的類型；優效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療成效優于對比藥,包括：試驗藥是否優于勸慰劑；試驗藥是否優于陽性對比藥；或劑量間效應的比較； 等效性檢驗的目的是確證兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義,即試驗藥與陽性對比藥在療效上相當； 而非劣效性檢驗目的是確證試驗藥的療效假如在臨床 上低于陽性對比藥,其差異也是在臨床可接受范疇內；在顯示后兩種目的試驗設計中,陽性對比藥的選擇要謹慎；所選陽性對比藥需是已廣泛應用的、對相應適應癥的療效和用量已被證明, 使用它可以有把握地期望在目前試驗中表現出相像的 成效； 陽性對比藥原有的用

29、法與用量不得任意改動；陽性藥物選15擇時應考慮以下兩個方面：1.陽性對比有效性的既有證據 陽性對比效應來源于文獻報道的有良好試驗設計的試驗結 果,這些歷史試驗已明確顯示本次非劣效試驗中接受的陽性對比或與其類似的藥物優于勸慰劑,且隨時間遷移, 陽性對比的療效基本保護穩固； 依據這些試驗結果可以牢靠地估量出陽性對比的 效應大小； 陽性對比的效應量是非劣效試驗的關鍵設計參數（用 以確定非劣效界值）,既不能用歷史爭辯中最好的療效作為其效 應量的估量,也不能僅用薈萃分析的點估量作為效應量的估量,效應量估量時要充分考慮歷史爭辯間的變異；2.陽性對比藥物效應的穩固性陽性對比效應的估量來源于歷史爭辯,雖然考慮

30、了歷史爭辯間的變異, 但仍有歷史局限性,受到很多因素諸如當時的受試人群、合并用藥、療效指標的定義與判定、陽性對比的劑量、耐藥性以及統計分析方法等的影響；因此, 接受非劣效試驗設計時要盡可能地確保本次臨床試驗在以上提及的諸多因素方面與歷史爭辯一樣；另外非劣效 制是此類設計的關鍵；/等效性設計,良好的偏倚把握和質量控 因此, 在試驗設計和實施階段都應當提高試驗質量要求,只有高質量的臨床試驗才能保證非劣效 /等效臨床試驗的檢定靈敏度；進行等效性檢驗或非劣效性檢驗時,需預先確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（上限或下限）,這個界值應不16超過臨床上能接受的最大差別范疇,勸慰劑的優效性試驗所觀看

31、到的差異；并且應當小于陽性對比藥與 非劣效界值確定一般接受兩步法, M1是陽性對比扣去了勸慰劑效應的確定療效的保守估 計,一般借助薈萃分析法并考慮歷史試驗間的變異后確定；M 2是非劣效界值, 其確定要結合臨床詳細情形,在考慮保留陽性對照療效的適當比例 f后,由統計專家和臨床醫學專家共同確定；在等效界值的確定中,可以用類似的方法確定下限和上限；從技術層面講, 等效性檢驗雙側置信區間等同于兩個同時進行的單側假設檢驗,而非劣效檢驗是單側檢驗；非劣效/等效檢驗統計推斷一般接受置信區間法；值得留意的是兩組之間差別無統計學意 義并不能得出兩組等效或非劣的結論；（四）樣本量 臨床試驗中所需的樣本量應具有足夠

32、大的統計學檢驗把握 度,以確保對所提出的問題賜予一個牢靠的回答,同時也應綜合考慮監管部門對樣本量的最低要求；樣本的大小通常以試驗的主要療效指標來確定, 假如需要同時考慮主要療效指標外的其他指標時（如安全性指標或重要的次要指標）,應明確說明其合理性；一般來說, 在樣本量的確定中應當說明以下相關因素,包括設計的類型、 主要療效指標的明確定義（如在降壓藥的臨床試驗中應明確說明主要指標是從基線到終點的血壓轉變值,或試驗終點的血壓達標率）、臨床上認為有意義的差值、檢驗統計量、檢驗假設中的原假設和備擇假設、類和 類錯誤率以及處理脫落和方17案違反的比例等； 在以大事發生時間為主要療效指標的生存分析 中,可

33、以依據統計學檢驗把握度直接得到試驗所需大事數；在此情形下需要依據大事發生率,需樣本量；入組速度以及隨訪時間推算試驗所樣本量的詳細運算方法以及運算過程中所需用到的主要指 標的統計參數（如均值、方差、大事發生率、療效差值等）的估計值應在臨床試驗方案中列出,同時需要明確這些估量值的來源依據；在確證性臨床試驗中,一般只有一個主要療效指標,參數的確定主要依據已發表的資料或探干脆試驗的結果來估算,其中所預期療效差值仍應大于或等于在醫學實踐中被認為是具有臨床意義的差異； 需要強調的是, 方案中的試驗應與前期試驗或文獻中的試驗具有一樣的試驗設計和目標人群；假如不完全一樣,需對相應統計量的估值進行調整；0.05

34、；在非劣效檢驗等單側檢驗中,類錯誤概率一般設定為雙側 I 類錯誤概率一般設定為0.025；此外,假如試驗設計中存在多重性的問題時,應考慮對 I類錯誤概率進行必要的把握,以保證試驗的總體 I類錯誤概率不超過預設值；類錯誤概率一般情形下設定為不大于 0.2,在探干脆試驗中可適當放寬；通過估量得到的試驗所需樣本量一般僅針對試驗中指定的主要指標的主要分析 （相對其他分析如敏捷性分析或亞組分析而言）；在一個以“ 全分析集（ Full Analysis Set ,簡稱 FAS）” 為主要分析的試驗中, 應考慮統計參數估量值所依據的前期試驗或資18料是否使用了相同的分析集或者具有相像的脫落率及方案違反 率；

35、考慮到脫落患者或違反方案者對療效的稀釋效應,全分析集的療效往往小于符合方案集；比符合方案集更大的變異；此外, 在全分析集中也常會觀測到另外,等效或非劣效試驗中通常事先假設試驗組與對比組療效相同而進行樣本量估算,當試驗組的真實療效差于陽性對比組時就試驗的檢驗把握度將低于設定目標；（五）適應性設計 適應性設計 （Adaptive Design ）是指事先在方案中方案的在 臨床試驗進行過程中利用累積到的數據,在不影響試驗的完整 性和合理性的前提下,對試驗的一個或多個方面進行修改的一 種設計；好的適應性設計可以加快藥物研發的速度,或更有效地利用研發資源；但適應性設計要特殊考慮：（1）試驗的修改是否會引

36、起 類錯誤增大；（2）試驗的修改是否導致試驗結果難于解釋；因此,無論對試驗進行何種修改, 其修改方案和分析策略必須在試驗數據揭盲之前在試驗方案中進行明確嚴謹的表述；在適應性設計方案的期中分析中,保持申辦者和爭辯者的盲態特殊重要,通常需要一個獨立的數據監查委員會（Independent Data Monitoring Committee ,IDMC ）來通知申辦者是否依據事先擬定的方案修改進一步進行試驗；適應性設計有多種可能,包括：（1）試驗組和對比組入組19支配方式的轉變,如由固定區組支配變更為動態隨機入組支配；（2）入組人數的轉變,如樣本量的重新運算；（ 3）試驗終止條 件的轉變, 如依據期

37、中分析結果提示有效或無效性而提前終止試 驗；（ 4）或其他設計方法（如臨床終點,統計方法）的轉變；目前應用的適應性設計中,成組序貫試驗和盲態下樣本量的重新運算被認為是在理論和實踐中比較廣泛被接受的；而其他的諸多設計對于深化熟識試驗結果的影響因素或提高爭辯效率（如富集設計） 是有幫忙的, 但對于非盲態下轉變臨床終點或受試人群等適應性設計, 由于可能引入偏倚而影響對結論的判定,故不宜應用于確證性試驗中,可在早期探干脆試驗中使用；1.成組序貫設計成組序貫設計常用于有期中分析的臨床試驗中；適用于以下三種情形：（ 1）懷疑試驗藥物有較高的不良反應發生率,接受成組序貫設計可以較早終止試驗；（2）試驗藥療效

38、較差,接受成組序貫設計可以因無效較早終止試驗；（3）試驗藥與對比藥的療效相差較大,但病例稀有,或臨床觀看時間過長；可見,成組序貫設計一般用于創新藥物的臨床試驗,床試驗；而不用于仿制藥的臨成組序貫設計是把整個試驗分成如干個連貫的分析段,每個分析段病例數可以相等也可以不等,但試驗組與對比組的病例數比例與總樣本中的比例相同；每完成一個分析段,即對主要指標（包括有效性和 /或安全性）進行分析,一旦可以做出結論即停20止試驗, 否就連續進行； 假如到最終一個分析段仍不拒絕無效假 設,就作為差異無統計學意義而終止試驗；成組序貫設計的優點是當試驗藥與對比藥間的確存在差異 時,或試驗藥與對比藥不行能達到統計學

39、意義時,可較早地得到 結論,從而縮短試驗周期；成組序貫設計的盲底要求一次產生,分批揭盲； 由于多次重復進行假設檢驗會使 I類錯誤增加,故需對每次檢驗的名義水準進行調整,以把握總的I類錯誤率不超過預先設定的水準（比如 =0.05）；試驗設計中需明確 消耗函數的方法；接受成組序貫設計,由于需要進行多次期中分析,需特殊注意盲態的保持,以免引入新的偏倚；同時,在試驗開頭前應預先明確統計分析方法,規定提前終止試驗的標準；期中分析的數據需由獨立的第三方進行統計分析,下一階段臨床試驗的決策建議；并由審核, 以便做出是否連續2.盲態下的樣本量的重新運算 當原設計中樣本量是在不精確信息的假設條件下估量的,對時間

40、比較長的臨床試驗,可以在試驗進行中對這些假設進行驗證,以便對樣本量進行重新估量；為了防止揭盲對試驗的類錯誤及試驗的科學完整性的影響,這種估量應當是在不揭盲的狀態下進行的,主要是對連續變量的變異度或大事發生率進行估量；此估量可用于運算新的樣本量,新的樣本量如和原樣本量相像或比原樣本量小, 應保持試驗樣本量不變；如新的樣本量比原樣本21量大并且是切實可行,應通過修訂方案寫明新的樣本量；此類樣本量的調整也可由 IDMC 來完成,并事先應在試驗方案中對樣本量的重新估量進行方案,樣本量再估量應不超過兩次；3.富集設計適應性的富集設計是指當期中分析提示某一亞組人群的療效優于另一亞組人群的療效時而調整入組標

41、準,對尚未入組的病例規定只入組療效好的某一亞組人群的設計；富集設計能夠削減爭辯人群的異質性,從而提高爭辯的效率；該設計通常依據爭辯對象與疾病或者預后相關的某些特點把目標人群分為亞組,例如,爭辯心血管疾病時, 可以考慮按目標人群病人是否有糖尿病、高血壓等分為高危人群和非高危人群；在腫瘤領域中, 通常具有某些生物標記的人群對治療的反應比沒有生物標記的人群要好,這時可以考慮把目標人群分為生物標記陽性和陰性兩個亞組；最 常用的病人分組因素包括（但不限于）人口學、病理生理學、組織學、 遺傳學的等等特點；爭辯方案中一般必需預先明確指出期中分析是依據病人的哪些特點做的亞組分析；依據病人特點進行分組的方法必需

42、經過驗證；期中分析時依據爭辯方案中預設的病人特點,估量療效并決定是否需要調整入組標準；由于期中對方案的調整對后續試驗在隨機、 雙盲等方面都有確定的影響,方案中必需明確規定防止引入偏倚和調整 I類錯誤概率的方法；最終的結果分析是依據期中分析（方案調整） 之前搜集的全部爭辯對象的數據和之后某一亞22組人群的數據加權,而不僅僅是感愛好的亞組人群的數據；而分析結果的說明也必需明確地說明各亞組人群的構成；值得指出的是,由于富集設計的復雜性,可能對試驗的基本原就（如,隨機化、雙盲、 I類錯誤概率等）有嚴肅影響,在沒有充分牢靠方法處理和防止這些影響時,和在病人特點對療效的影響預先不明確的情形下,須慎用富集設

43、計；四、試驗進行中的基本考慮（一）試驗數據和受試者入組的監查 臨床試驗過程中, 爭辯者應嚴格依據試驗方案認真進行臨床 試驗,其爭辯過程的質量對爭辯數據及結果的牢靠性有著重要的 影響,因此,認真進行試驗過程的數據監查能及早地發覺問題,并使問題的發生和再現達到最小；依據 GCP 要求,臨床試驗的申辦者應在臨床試驗過程中委派監查員,對整個臨床試驗的質量進行監查；為監控試驗的質量,對試驗治理的監查應包括爭辯是否按方案進行,是否遵從方案,收集的數據質量如何,是否達到了預期收集的樣本數量目標,設計的假設是否合適, 以及病人在試驗中的安全等權益是否有保證 等；在病人入組時間較長的試驗中,必需對病人入組的積存

44、情 況進行監查；如入組率遠低于試驗方案中預定的水平,就需查 明緣由,并實行相應措施緩解入組選擇和質量的其他方面問 題,確保試驗的把握度；在多中心試驗中,這些考慮適用于每23一個中心；這類監查既不需要比較處理效應的信息,也不要對試驗分組揭盲, 所以對 類錯誤沒有影響,是試驗申辦者應盡的職責,它可由試驗申辦者或由試驗申辦者托付的合同爭辯組織（CRO）來完成； 這種監查一般從爭辯地點的選定開頭,人數據的收集和清理而終止；（二）試驗方案的修改 確定的試驗方案經倫理委員會批準后,到完成最終一位病在試驗進行過程中一般不得更換； 對試驗方案的任何修改都應在修訂方案中寫明,且修訂方案一般需重新得到倫理委員會的

45、批準；在試驗進行過程中,如發覺按原入選 格的病例時, 需分析緣由并實行相應措施,/排除標準難以選到合 如監查中發覺常有違反標準入選病例現象或入選病例的限制過度情形,就在不破盲的條件下可以考慮修改原入選 /排除標準,但需留意入選 /排除標準的修改可能導致目標受試人群的轉變；修改后需調整相應的統計分析方案, 如對方案修改前后進行分層分析及其結果一樣性的考 慮等應進行詳細表述；（三）期中分析 期中分析是指正式完成臨床試驗前,按事先制訂的分析計劃,比較處理組間的有效性和/或安全性所作的分析；其分析目的是為后續試驗是否能連續執行供應決策依據；基于期中分析結果中止試驗無外乎兩種情形,其一是可以預見即使試驗

46、連續執行24至試驗終止也不行能得出試驗藥物有效的結論,或者是發覺試驗藥物的安全性存在隱患；另一種是得出試驗藥物有效的結論；如果依據期中分析得出試驗藥物有效而提前中止試驗,需要保證有足夠的藥物暴露時間和安全性數據,一般應連續隨訪以收集更多的安全性數據,以防止安全性評判不充分；期中分析的時點（包括日歷時點或信息時點）、詳細實施方式和所接受的 消耗函數等應當事先制訂方案并在試驗方案中闡明；期中分析的結果可能會對后續試驗產生影響,因此,一個臨床試驗的期中分析次數應嚴格把握；假如一個期中分析是為了決定是否終止試驗而設計的,就常接受成組序貫設計；期中分析包含了已揭盲的數據及結果,因此進行期中分析的人員應當

47、是不直接參加臨床試驗的人員,比如可由 IDMC 執行,即使是開放的試驗也應如此；期中分析結果對試驗相關人員是保密的,試驗相關人員僅僅會被告知是否連續試驗或需要對試驗方案進行修改；對于確證性臨床試驗,原就上不得進行方案外期中分析；因為設計不良或方案外的期中分析可能引入偏倚,所得結論缺乏可靠性； 如由于特殊情形進行了方案外的期中分析,就在爭辯報告中應說明其必要性、以及破盲的程度和必要性,并供應可能導致偏倚的嚴肅程度以及對結果說明的影響；（四）獨立數據監查委員會獨立數據監查委員會（IDMC ）,有時也稱為數據和安全監25查委員會（ Data And Safety Monitoring Board ,

48、簡稱 DSMB ）,或 數據監查委員會（Data Monitoring Committee ,簡稱 DMC ）,是 由具備相關專業學問和體會的一組專業人員組成的獨立委員會,通過定期評估一項或多項正在進行的臨床試驗的累積數據,評判試驗藥物的安全性和有效性；保證受試者安全和權益并確保試驗的完整牢靠性是 IDMC 的基本職責；IDMC 通常用于以延長生命或削減重大健康結局風險為目的的大規模多中心臨床試驗,而大多數臨床試驗不要求或無需使用IDMC ；可以考慮聘用 IDMC 的情形包括（但不局限于）以下一種或多種：（ 1）對安全性或有效性的累積數據進行期中分析,以準備是否提前終止試驗；（2）存在特殊安全

49、問題的試驗,如治療方式有明顯侵害性；（3）試驗藥物可能存在嚴肅毒性；（4）納入潛在的弱勢人群進行爭辯,如兒童、孕婦、 高齡者或其他特殊人群（疾病終末期病人或智障的病人）；（5）受試者有死亡風險或其他嚴肅結局風險的爭辯；（臨床爭辯；6）大規模、長期、多中心IDMC 具有以下三個特點：（ 1）多學科性： IDMC 成員應當包括有相應臨床學問及把握期中分析原就的臨床專家、統計學家或醫學倫理學家等；（2）獨立性： IDMC 的成員需沒有任何利益沖突；其獨立性可以防止試驗的組織者、申辦者的既得利益可能對數據評估帶來的影響；（3）保密性：由于期中分析數據是非盲態的,因此需要由與試驗無利益沖突的人員來擔任統

50、26計分析的工作,并且留意保密性；一般需要選定獨立統計師負 責期中數據分析并完成期中報告；期中數據和報告在傳遞和提 交過程中應實行確定的保密措施并妥當儲存,防止被申辦者或 其他人員不慎或不當接觸,直到試驗終止申辦者和爭辯者才能 接觸到期中報告；IDMC 的組織和實施過程需要在試驗設計階段或 IDMC 啟動 會之前制定詳細的 IDMC 工作章程和程序,并經 IDMC 成員批閱、簽字、存檔,在整個 IDMC 運行過程中作為工作指南嚴格遵守；全部 IDMC 的爭辯需有會議紀要,以便在試驗終止后有案可查；同時,在確保保密性的基礎上,IDMC 成員、 IDMC 支持小組和申辦者之間應進行準時有效地溝通和

51、溝通；五、試驗的數據治理數據治理的目的是確保數據的牢靠、完整和精確； 臨床試驗中的數據治理相關方包括申辦者、爭辯者、監查員、數據治理員和 CRO 等,各相關方應各司其職、各盡其責；數據治理全過程的實施, 從數據采集到數據庫的最終建立,都必需符合我國GCP的規定和監管部門的相應技術規范要求；臨床試驗方案確定后,應依據病例報告表和統計分析方案書的要求制訂數據治理方案,內容涵蓋數據治理各過程,包括數據接收、錄入、清理、編碼、一樣性核查、數據鎖定和轉換；數據的收集和傳送, 從爭辯者到申辦者可通過多種媒體,包括紙質的病例報告表、 電子數據采集系統以及用于臨床試驗數據治理的計27算機系統等； 無論接受何種

52、方式收集數據,資料的形式和內容必須與爭辯方案完全一樣 ,且在臨床試驗前確定,包括確定對方案的依從性或確認違反試驗方案的前后關系的信息（如有關服藥的時間,缺失值需與“ 0 值” 和空缺相區分）；數據治理各過程的執行中均應遵守全面和有效的標準操作程序；無論是接受紙質化或電子化的數據治理,其各階段均應在一個完整、牢靠的臨床試驗數據質量治理體系（QMS ）下運行,對可能影響數據質量結果的各種因素和環節進行全面把握和管理,使臨床爭辯數據始終保持在可控和牢靠的水平；臨床試驗的數據治理系統（ CDMS ）必需中意三個基本要求：經過基于風險考慮的系統驗證,具備牢靠性；具備數據可溯源性的性能；具備完善的權限治理

53、功能；另外, 在數據治理運行過程中應當建立和實施質量保證、 質量把握和質量評估等措施；臨床試驗中用于數 據治理和統計分析的運算機及其軟件系統均應經過驗證且有驗 證記錄可查；為達到試驗數據共享和信息互通目的,臨床試驗過程中數據的采集、分析、交換、提交等環節,可考慮接受統一的標準化格式,如 CDISC臨床數據交換標準體系（Standards Consortium）；Clinical Data Interchange 臨床試驗完成后, 應對試驗的數據治理工作和過程進行總結并形成數據治理總結報告；數據治理方案和總結報告應作為藥物注冊上市的申請材料之一提交給監管部門；28六、統計分析和報告（一）統計分析

54、方案統計分析方案（Statistical Analysis Plan ,簡稱 SAP）是比試驗方案中描述的分析要點更加技術性和有更多實際操作細節的 一份獨立文件, 包括對主要和次要評判指標及其他數據進行統計 分析的詳細過程； 統計分析方案的內容包括設計的類型、比較的 類型、隨機化與盲法、主要指標和次要指標的定義與測量、檢驗 假設、數據集的定義、療效及安全性統計分析的詳細細節；確證 性試驗要求供應詳細分析原就及預期分析方法；探干脆試驗通常 描述概括性的分析原就和方法；統計分析方案由試驗統計學專業人員起草,并與主要爭辯者 商定,旨在全面而詳細地陳述臨床試驗數據的分析方法和表達方 式,以及預期的統計

55、分析結果的說明；統計分析方案初稿應形成于試驗方案和病例報告表確定之 后,在臨床試驗進行過程中以及數據盲態審核時,可以進行修改、補充和完善, 不同時點的統計分析方案應標注版本及日期,正式文件在數據鎖定和揭盲之前完成并予以簽署；假如試驗過程中試驗方案有修訂, 就統計分析方案也應作相應的調整；假如涉及期中分析,就相應的統計分析方案應在期中分析前確定；（二）統計分析集用于統計分析的數據集事先需要明確定義,并在盲態審核時確認每位受試者所屬的分析集；一般情形下, 臨床試驗的分析數29據集包括全分析集（FAS）、符合方案集（Per Protocol Set,簡稱PPS）和安全集 （ Safety Set,簡

56、稱 SS）；依據不同的爭辯目的,需要在統計分析方案中明確描述這三個數據集的定義,同時明確 對違反方案、脫落 /缺失數據的處理方法；在定義分析數據集時,需遵循以下兩個原就：（1）使偏倚減到最小；（2）把握 I類錯 誤率的增加；意向性治療的原就 （Intention To Treat Principle ,簡稱 ITT ）,是指主要分析應包括全部隨機化的受試者,這種保持初始的隨機化的做法對于防止偏倚是有益的,并且為統計學檢驗供應了牢靠的基礎,這一基于全部隨機化受試者的分析集通常被稱為 ITT 分析集；理論上遵循 ITT 原就需要對全部隨機化受試者的爭辯結局進行完整的隨訪, 但實際中這種理想很難實現

57、,因而也常接受全分析集（ FAS）來描述盡可能的完整且盡可能的接近于包括全部隨機化的受試者的分析集；只有特殊有限的情形才可以剔除已經隨機化的受試者,通常包括：違反重要入組標準；受試者未接受試驗用藥物的治療；隨機化后無任何觀測數據；值得留意的是, 這種剔除需要對其合理性進行充分的論證和說明；符合方案集（ PPS）,亦稱為 “可評判病例 ”樣本；它是全分 析集的一個子集, 這些受試者對方案更具依從性；納入符合方案集的受試者一般具有以下特點：（1）完成事先設定的試驗藥物30的最小暴露量： 方案中應規定受試者服用藥物的依從性達到多少 為治療的最小量； （2）試驗中主要指標的數據均可以獲得；（3）未對試

58、驗方案有重大的違反；受試者的排除標準需要在方案中明確,對于每一位從全分析集或符合方案集中排除的受試者,都應當在盲態審核時闡明理 由,并在揭盲之前以文件形式寫明；安全集（ SS）,應在方案中對其明確定義,通常應包括全部 隨機化后至少接受一次治療且有安全性評判的受試者；對于確證性試驗,宜同時接受全分析集和符合方案集進行 統計分析；當兩種數據集的分析結論一樣時,可以增強試驗結 果的可信性；當不一樣時,應對其差異進行爭辯和說明；假如 符合方案集被排除的受試者比例太大,就將影響整個試驗的有 效性；ITT/ 全分析集和符合方案集在優效性試驗和等效性或非劣效性試驗中所起的作用不同；一般來說,在優效性試驗中,

59、應采用ITT/ 全分析集作為主要分析集,由于它包含了依從性差的受試者而可能低估了療效,基于 ITT/ 全分析集的分析結果是保守的；符合方案集顯示試驗藥物按規定方案使用的成效,但與上市后的療效比較,可能高估療效；在等效性或非劣效性試驗中,用 ITT/全分析集所分析的結果并不愿定保守,合方案集和 ITT/ 全分析集作為分析人群,在統計分析時, 可以用符 兩個分析集所得出的結論通常應一樣,否就應分析并合懂得釋導致不一樣的緣由；31（三）缺失值及離群值 缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源,因此, 病例報告表中原就上不應有缺失值,特殊是重要指標 （如主要的療效和安全性指標）必需填寫清楚；對病例報告表

60、中的基本數據,如性別、產生日期、入組日期和各種觀看日期等不得缺失；試驗中觀察的陰性結果、 測得的結果為零和未能測出者,均應有相應的符號表示,不能空缺,以便與缺失值相區分；在臨床試驗中, 數據缺失是難以防止的問題；在試驗的方案、執行過程中應有必要的措施盡量防止缺失值的發生,在分析和報告中要正確處理缺失數據,否就會造成潛在的偏倚；缺失值的存在有可能導致試驗結果無法說明；在分析中直接排除有數據缺失的受試者可能會（1）破壞隨機性； （ 2）破壞爭辯樣本對于目標人群的代表性； 除此之外, 對缺失值的直接排除仍可能降低爭辯的把握度或減小變量的變異性引起類錯誤率的膨脹；假如在一些受試者中發生主要終點的缺失,