1、分子對接簡介分子對接(molecular docking)是通過研究小分子配體與受體生物大分子相互作用，預測其結合模式和親和力進而實現基于結構的藥物設計的一種重要 的方法。其本質是兩個或多個分子之間的識別過程，其過程涉及分子之間的空間匹配和能量匹配。分子對接的基本原理分子對接的最初思想起源于Fisher E提出的“鎖和鑰匙模型”，即受體與配體的相互識別首要條件是空間結構的匹配。分子對接鎖和鑰匙模型分子對接方法的兩大課題是分子之間的空間識別和能量識別。空間匹配是分子間發生相互作用的基礎，能量匹配是分子間保持穩定結合的基礎。對 于空間匹配的計算，通常采用格點計算、片斷生長等方法，能量計算則使用模擬

2、退火、遺傳算法等方法。各種分子對接方法對體系均有一定的簡化，根 據簡化的程度和方式，可以將分子對接方法分為三類：剛性對接：剛性對接方法在計算過程中，參與對接的分子構像不發生變化，僅改變分子的空間位置與姿態，剛性對接方法的簡化程度最高，計算量相對 較小，適合于處理大分子之間的對接。比較有代表性的是Wodak和Janin研發的分子對接算法和Jiang等發展的軟對接(soft dock)方法。半柔性對接：半柔性對接方法允許對接過程中小分子構像發生一定程度的變化，但通常會固定大分子的構像，另外小分子構像的調整也可能受到一定程 度的限制，如固定某些非關鍵部位的鍵長、鍵角等，半柔性對接方法兼顧計算量與模型

3、的預測能力，是應用比較廣泛的對接方法之一。由于小分子相對 較小，因此在一定程度考察柔性的基礎上，仍可以保持很高的計算效率，在藥物設計中，特別是在基于分子對接的數據庫搜索中，多采用半柔性分子方法。其代表性軟件是DOCK和AutoDock。柔性對接：柔性對接方法在對接過程中允許研究體系的構像發生自由變化，由于變量隨著體系的原子數呈幾何級數增長，因此柔性對接方法的計算量非 常大，消耗計算機時很多，適合精確考察分子間識別情況。其中比較有代表性的方法有Accelrys公司發展的基于分子力學和分子動力學的分子對接方法 及Affinity軟件。打分函數：現有打分函數有要有三種：基于分子力場的打分函數：該方法

4、只考慮只考慮熱焓對能量的貢獻，不考慮熵的影響，一般情況下，采用標準力場的非鍵作用能如真空靜電和范德華作用能用 作打分函數。基于經驗的回歸參數的打分函數：用多元回歸的方法擬合各種物理參數對結合自由能的貢獻。如FlexX程序中采用這種函數，所采用的方程包括配體旋轉 鍵的個數!氫鍵、離子鍵、疏水和芳香環的堆積作用，以及親水作用這種方法能快速直接地估算結合自由能。基于知識的打分函數:最初應用于蛋白質結構預測，打分函數用統計力學的方法來自蛋白質-配體的復合物結構，結合自由能用函數為分子間距離的平均能的 加和來計算基于知識的打分函數是一種比較有前途的方法。各種常用分子對接軟件對比名稱優化方法評價函數速度準

5、確度優點缺點使用方式AutoDockLamarckian genetic algorithm Monte Carlo simulated annealing Traditional genetic algorithm半經驗自由能評價函數一般good accuracy免費獲取licenseGOLDgenetic search algorithm半經驗自由能評價函數快good accuracy-2個月試 用FlexXfragment-based半經驗自由能評價函數快-比 AutoDock、GOLD 快不適用于 柔性配基6周的試 用版ICMglobal minimum of the energy半經驗自由能評價函數快This program provided the highest accuracy in ligand docking against AutoDock, DOCK, FlexX, and GOLD in a study involving 37虛擬篩選能力比DOCK、FlexX 優越receptors.DOCK片斷生長分子力場、表面匹配得分、 化學環境匹配得分快低shown to handle wellsmallbin