1、空氣凈化系統和臭氧消毒驗證第1頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六前言藥品生產的特點要求“潔凈”生產要求防止交叉污染，特別是人員對產品的污染物料、產品需要合適的貯存條件需要防止有害物質對人員的危害。第2頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六前言HVAC是什么？HeatingVentilationAir Conditioning通稱為供熱、通風和空氣調節*本講義中HVAC系統系指用于制藥工業的潔凈空調系統3第3頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六前言HVAC系統能做什么控制藥品及生產過程中的環境，保證產品質量；幫助預防交叉污染防止有害物質

2、對人員及環境的影響提供新鮮空氣，使人員舒適。第4頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六內容HVAC的原理GMP對HVAC的要求HVAC的設計HVAC系統驗證第5頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六系統的構成系統凈化空氣的原理12第一章 HVAC系統的原理第6頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六系統構成典型的HVAC系統示意圖7第7頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六系統構成空氣處理單元輔助單元：冷卻、冷凍系統、加熱系統等管道系統：新風、回風、送風、排風控制系統第8頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期

3、六空氣處理單元風門混和段回風初效過濾預熱段風機消聲緩沖空段去濕 表冷器冷卻送風、去HEPA過濾器中效結構9第9頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六一個用于向室內提供空氣、返回排出的空氣的電動的空氣轉移設備，它通過管道系統提供足夠的空氣以通風、加熱、冷卻或克服空氣壓力損失。類型：離心式、軸流式、螺旋槳式空氣處理單元風機應用廣泛高容量、中等壓力中等容量、底壓力第10頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六一系列旋管組成的傳熱裝置，使用蒸汽或熱水、熱空氣處理單元加熱盤管乙二醇作為加熱介質，向空氣氣流中添加熱焓。電熱的空氣加熱構件也被稱為加熱旋管。第11頁，共139

4、頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六一系列旋管組成的傳熱裝置，以冷凍液體或冷凍劑空氣處理單元冷卻盤管為冷卻介質，降低空氣氣流的顯熱和可能的潛熱（通過使水蒸汽冷凝）。第12頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六協同運行，先降溫除濕，再升溫確保室內溫度。空氣處理單元加熱、冷卻盤管協同運行第13頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六通過向受控空間直接添加水蒸氣或在供氣氣流中添空氣處理單元增濕器第14頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六從空氣中移除水蒸氣以降低濕度的裝置。空氣處理單元除濕器轉輪除濕工作原理第15頁，共139頁，2022年，

5、5月20日，2點4分，星期六過濾器類別過濾對象（塵粒直徑）塵粒除去濾（%）（對0.3粒徑）初效5m20中效15m20-50高效99.91空氣處理單元三級過濾器16第16頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六初效過濾器材質：無紡布、尼龍網、活性碳濾材、金屬孔網等，外框材料可選紙框、鋁框、鍍鋅板框結構：板式、折疊式、袋式作用：過濾5um以上塵埃粒子質量標準： GB/T14295-93空氣過濾器、JG/T22-1999一般通風用空氣過濾器性能試驗方法初始壓差：50Pa過濾效率：對5微米粒子，過濾效率80%E20%空氣處理單元第17頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星

6、期六空氣處理單元進口初效過濾器級別：歐盟：G1、 G2、G3、G4美國：C1、C2、C3、C4、L5、L6過濾效應級別過濾效應歐盟G1G2G3G4美國C1C2-C4L5L6（對粒徑5.0m的粒子）E20%50E20%70E50%90E70%第18頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六空氣處理單元中效過濾器材質：有機玻璃纖維、無紡布結構：板式、折疊式、袋式作用：過濾1-5um塵埃粒子質量標準： GB/T14295-93空氣過濾器、JG/T22-1999一般通風用空氣過濾器性能試驗方法初始壓差：80Pa過濾效率：對1微米粒子，過濾效率70%E20%第19頁，共139頁，2022年

7、，5月20日，2點4分，星期六空氣處理單元進口中效過濾器級別：歐盟：F5、 F6美國：M9、M10、M11、M12過濾效應級別過濾效應歐盟F5F6美國M9、M10M11、M12（對粒徑1.0m的粒子）50E30%80E50%第20頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六空氣處理單元高效過濾器（HEPA）材質：玻璃纖維結構：有隔板、無隔板作用：過濾 1um塵埃粒子無隔板高效過濾器有隔板高效過濾器與有隔板過濾器的矩形通道相比，無隔板過濾器的V形通道進一步改善了容塵的均勻性，延長了使用壽命21第21頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六空氣處理單元高效過濾器（HEP

8、A）質量標準： GB13554-92高效空氣過濾器初始壓差：220Pa過濾效率：按GB6165規定的鈉焰法測試，其效率如下：級別ABCD過濾效率對0.5微米粒子，E99.9%對0.5微米粒子，E99.99%對0.5微米粒子，E99.999%對0.1微米粒子，E99.999%第22頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六空氣處理單元進口高效過濾器（HEPA）級別：歐盟： H12、 H13美國：H16、 H17過濾效應級別過濾效應歐盟H12H13美國H16H17（對粒徑0.5m的粒子）E99.9%E99.99%第23頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六輔助單元主

9、要為空氣處理裝置提供冷、熱源的輔助設施，通常包括：冷源：冷水（風冷）機組、冷卻塔熱源：蒸汽、電加熱器潔凈區化學試劑熏蒸設施第24頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六輔助單元冷凍、冷卻系統25第25頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六系統類別系統工作壓力P（Pa）密 封 要 求低壓系統P500接縫和接管連接處嚴密中壓系統5001500所有的拼接縫和接管連接處，均應采取密封措施風管系統分類：按作用分為：新風、送風、排風、回風按系統分為：高壓、中壓、低壓第26頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六風管系統材質：一般采用鍍鋅鋼板，不銹鋼、纖維玻

10、璃、有時鋁都是可以接受的材質管道內面必須光滑外形：矩形管道，須采用折疊架或固件來加固，以便防止變形和震動采用環型的管道更好但是占用更大空間管道系統必須氣密27第27頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六控制系統控制系統包括：控制系統：提供工程信息和工程報警記錄系統：為環境維持在規定范圍內的提供的一個報警和記錄系統第28頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六控制系統控制系統類型：基本控制系統：單一的控制單元或單一的組合控制單元，如：溫濕度控制單元；或許具有報警功能，但沒有監測系統運行、分析趨勢或系統內部件狀態的功能第29頁，共139頁，2022年，5月20日，

11、2點4分，星期六控制系統控制系統類型：中央集成控制系統：如建筑管理系統（BMS）或自動化系統（BAS），專有集合系統。由大量的局部獨立控制板、現場控制板或遠距離控制板組成。系統中的各種控制板被網絡纜線連接到一個或多個“監督者”終端電腦。終端電腦能夠使工作人員看到輸入輸出信號，建立記錄系統，使工作人員檢查運行數據和趨勢，改變初始設置點，在中心位置生成報警報告。第30頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六控制系統通常具有以下功能：參數與設備狀態檢測、顯示參數和設備顯示，通過集中監控系統主機系統的顯示或打印單元以及就地控制系統的光、聲響等器件顯示某一參數是否達到規定值，或顯示某一設

12、備運行狀態。自動調節與控制參數自動調節與控制，使某些運行參數自動的保持規定值或按預定的規律變動，如：自控加熱、制冷、調節風量工況自動轉換工況自動轉換，如：生產間隙變頻運行第31頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六控制系統通常具有以下功能：設備連鎖與自動保護連鎖功能，使相關設備按某一指定程序順序啟停，如送風機和排風機的啟停順序；自動保護功能，如：系統的電加熱器應與送風機聯鎖，并應有無風斷電、超溫斷電保護裝置；電加熱器的金屬風管應接地。報警功能自動保護和報警：指設備運行狀況異常或某些參數超過允許值時，發出報警信號或使系統中某些設備及元件自動停止工作。第32頁，共139頁，202

13、2年，5月20日，2點4分，星期六控制系統通常具有以下功能：記錄功能每個公司都對記錄有自身的個性要求有可能只是對制造過程中警報的記錄，或甚至不記錄警報！而是批次記錄表的記錄。推薦進行實際記錄。以目前的數據資料記錄系統而言，實際記錄一般包含連續記錄表、或每日的最小/大平均數、標準偏差的記錄。第33頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六控制系統示例34第34頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六系統的構成系統凈化空氣的原理12第一章 HVAC系統的原理第35頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六凈化空氣的原理對空氣進行凈化處理，并采用適當手段防

14、止污染，以滿足藥品“凈化生產”要求，其基本原理主要包括以下方式：過濾空氣組織氣流，有效通風設置壓差，防止污染第36頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六過濾高效過濾器過濾原理：攔截效應：當某一粒徑的粒子運動到纖維表面附近時，其中心線到纖維表面的距離小于微粒半徑，灰塵粒子就會被濾料纖維攔截而沉積下來。慣性效應：當微粒質量較大或速度較大時，由于慣性而碰撞在纖維表面而沉積下來。擴散效應：小粒徑的粒子布朗運動較強而容易碰撞到纖維表面上。重力效應：微粒通過纖維層時，因重力沉降而沉積在纖維上。靜電效應：纖維或粒子都可能帶電荷，產生吸引微粒的靜電第37頁，共139頁，2022年，5月20日

15、，2點4分，星期六過濾高效過濾器過濾原理：干凈的過濾器附著灰塵的過濾器通過綜合效應截留粒子，非簡單的孔徑濾除38第38頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織什么是氣流組織氣流組織是指對氣流流向和均勻度按一定要求進行組織就是在房間內合理地布置送風口和回風口，使得經過凈化和熱濕處理的空氣，由送風口送入室內后，在擴散與混合的過程中，均勻地消除室內余熱、余濕和污染，從而使工作區形成比較均勻而穩定的溫度、濕度、氣流速度和潔凈度，以滿足生產工藝和人體舒適的要求。總風量均勻度換氣次數要求有效通風第39頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織總風量需要多少空氣

16、流量？足夠的凈化空氣來抵消室內產生的污染并且足夠抵消排風和漏風確保每人需要的新風量考慮設備產生的熱量、濕度第40頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織氣流組織類型依靠均勻的分布的潔凈空氣的置換、稀釋作用凈化環境第41頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織關于換氣次數在一定時間內將房間體積的空氣置換的次數，重要的參數計算方法：每小時內進入房間總風量/房間體積需要多大的換氣次數取決于氣流流型的效率，哪種送排風方式能更快的除去污染不能用換氣次數代替“有效通風”第42頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織提高有效通風的提示送

17、風口的形式、位置及送風射流的參數（例如，送風量、出口風速、送風溫度等）注意房間的幾何形狀（考慮散流器使送風更均勻工藝設備，特別是產熱設備及其排風），送風和回風均勻布局，均勻分配空氣回風口的位置第43頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織提高有效通風的提示合理布局，及時排污從源頭捕獲污染物，設計向回風方向清掃污染物氣流方向第44頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織合理設計潔凈室內部氣流組織，利用氣流將生產過程中的污染物及時排出室內空氣總是從壓力高的流向壓力低的地方，合理利用氣流壓力來布置整個生產區域的氣流組織第45頁，共139頁，2022年，

18、5月20日，2點4分，星期六壓差壓差：提高關鍵操作房間的靜壓差降低產生污染的操作間靜壓差采用氣閘將潔凈、非潔凈區域隔離第46頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六壓差氣閘：在關鍵區域之間控制人流和物流的房間用于人員更衣、物料清潔和消毒始終保持一道門關閉來控制壓差第47頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六壓差氣閘的三種方式：階梯型：保護關鍵區域，不密閉氣泡型：保護關鍵區域，密閉下沉型：保護關鍵區域，密閉且去污染第48頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六第二章 新版GMP對HVAC的要求1 對機組的要求2 對溫濕度的要求3 對氣流組織的要求

19、4 對壓差的要求5 對潔凈度的要求第49頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六GMP對機組的要求無菌附錄第三十二條 在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。無菌附錄第三十四條 應設送風機組故障的報警系統。機組需要連續運行機組控制系統具有故障報警功能第50頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六GMP對溫濕度的要求第四十二條 廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。不再直接強調具體的控制范圍由企業根據物料、產品的性質及貯存條

20、件確定根據生產的工藝要求確定考慮設備、儀器的穩定性、精確性人員的舒適度（非GMP、最低要求）第51頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六GMP對氣流組織的要求第四十八條 應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。無菌附錄第三十條 。更衣室應當有足夠的換氣次數。無菌附錄第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像 ）。我國GMP中首次提出“有效通風”、“換氣次數”的要求對氣流流型做出檢測規定第52頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分

21、，星期六GMP對壓差的要求第四十八條 潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。第五十三條 產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。第一百九十條 在干燥物料或產品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中，應當采取特殊措施，防止粉塵的產生和擴散。第一百九十七條 生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制；應當降低未經

22、處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區導致污染的風險；無菌附錄第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，。無菌附錄第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開。可采用連鎖系統或光學或（和）聲學的報警系統防止兩側的門同時打開。無菌附錄第三十四條 。應當在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文擋中。第53頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六GMP對壓差的要求要求設置壓差，維持壓力關系以控制污染不同等級之間明確具體要求同等級之間未作具體規定，企業可根據產品風險加以設置更衣室的設計壓差的檢測第54頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六GM

23、P對潔凈度的要求潔凈級別重新分級第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，。無菌附錄第八條 潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”的標準。直接采用了ISO 14644的潔凈分級標準第55頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六潔凈度級別GMP對潔凈度的要求我國GMP采用的潔凈度標準：懸浮粒子指標懸浮粒子最大允許數/立方米靜態動態(3)0.5m5m(2)0.5m5mA級(1)B級C級D級35203520352000352000020292900290003520

24、3520003520000不作規定20290029000不作規定為了確定A級區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。A級區空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以5.0m的塵粒為限度標準。B級區（靜態）的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區（靜態和動態）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區（靜態）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。第56頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六GMP對潔凈度的要求我國GMP采用的潔凈度標準：微生物指標表面微生物級別A級B級C級D級浮游菌cfu/m31

25、10100200沉降菌（）cfu /4小時1550100接觸碟（）cfu /碟1525505指手套cfu /手套15 專用于動態測試第57頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六第三章 HVAC的設計設計流程用戶需求URS功能設計詳細設計設計確認DQ關鍵項目的設計1如何設計HVAC？什么樣的系統適合我們？如何讓系統符合要求？23456第58頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六1設計流程User Requirements Specification用戶需求Functional Specifications功能設計Design Specifications設計規

26、范（詳細設計）Build System構建體系（DQ、建造）Performance Qualification性能確認Operational Qualification運行確認Installation Qualification安裝確認設計發展第59頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六用戶需求URS這是個什么樣的文件？User Requirement Specification，簡稱URS描述在滿足相關法規及標準的前提下，用戶通過設施設備等達到生產、檢驗或管理的目標所需要的條件的成文文件它的重要性URS是用戶對系統/設備的具體輸出要求的詳盡描述，系統/設備的設計將圍繞URS

27、展開，它決定了系統/設備的性能URS是驗證的源頭，從DQ開始，所有文件的變更都是GMP檢查的范圍，URS是DQ的技術支持性文件之一應盡早確定并固定化，后期的改動都可能導致成本的增加第60頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六用戶需求URS它的內容可以從以下一些方向來考慮依據相關設計參數要求系統設備的需求控制系統的需求系統建造要求EHS的要求第61頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六設備名稱URS要點外殼材質 、保溫、密封性風機風量 、功率、變頻新風風口面積、新風閥、百葉回風回風位置、是否安裝防倒灌裝置、溫濕度監控表冷器冷卻能 力；加熱器加熱能力初中高效材質

28、 、級別、壓差及監測口 ；送風量偏差，散流器送風送風量、溫濕度監控消毒設施消毒方式、介質、裝置的技術要求URS參考要點 空調機組設備要求第62頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六設備名稱URS要點冷水機組冷凍水的設計壓力、溫度蒸汽壓力加濕器過濾孔徑 0.45um、過濾后管道要求使用304不銹鋼管，保證進入機組加濕蒸汽的潔凈度。管道空調冷凍水進水管路安裝過濾閥，冷凍水管路、蒸汽管路、加濕器自動控制閥安裝檢修旁通閥門。電氣要求電源 、電控柜URS參考要點 輔助設備要求第63頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六項目URS要點風量截面積滿足設計風量風管制作材質、

29、清潔、加固、壓力、風管連接方式、保溫密封性檢查方法、標準防倒灌措施排風管道是否安裝止回裝置過濾器級別、安裝及檢查孔口清掃孔、風量風壓測試孔URS參考要點 風管系統的技術要求第64頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六項目URS要點控制方式系統控制分手動和自動主系統自動控制，根據設置的參數、程序自動調節工作狀態；所有的檢測參數都可形成歷史數據及歷史曲線、歷史記錄，具備報警功能，控制系統具有備份及緊急修復功能 。手動模式手動開啟空調系統 ，根據房間的溫度和濕度實際值與要求值之間的差別，調節冷凍水、蒸汽、加濕器閥門參數進行實時控制調節。此模式主要用于應急狀態下的運行 。應急運行在控

30、制系統癱瘓或出現故障短時間無法修復時，操作員可根據潔凈區反饋回的溫濕度、壓差信息，憑經驗操作運行系統以保證正常生產過濾器壓差控制在機組箱體安裝初中效過濾器壓差表，該信號可同時傳遞到控制電腦并實現高低限設定報警控制。選擇具有代表性的高效過濾器安裝壓差表檢測其前后壓差 ，該信號可同時傳遞到控制電腦并實現高低限設定報警控制。URS 參考要點 控制系統的需求第65頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六項目URS要點數據管理自動貯存 、備份；數據管理權限及密碼設置； 數據自動統計消防要求控制系統與安全消防功能聯動，符合現行的安全消防設計規范。連鎖控制房間凈壓與空調機組變頻器、新風調節閥

31、聯動控制， 解決因過濾器堵塞造成的送風量減少問題。控制器空調溫濕度主控制探頭安裝在總回風管，新風管安裝輔助溫濕度控制探頭，修正外界溫濕度變化對系統的影響。控制溫濕度感應器測量精度要求 0.5， 2%。需在關鍵操作間安裝溫濕度探頭及高效過濾器壓差感探頭，對潔凈區進行在線監測 ，測量溫濕度感應器測量精度要求 0.5， 5%，壓差感應器測量精度為量程的1%Pa。URS參考要點 控制系統的需求頭，第66頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六功能設計綱要性的設計，說明HVAC的功能，它是如何工作的，如：系統數量、服務的區域關鍵參數，驗收標準HVAC是怎么工作的？控制系統和自動化系統如何

32、處理偏差和報警維護第67頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六詳細設計詳細的設計，說明該如何建造HVAC系統，是功能設計的發展，主要是根據前一階段完成施工圖就手段和方法達成一致建造使用的材料產品標準測試標準測試的責任（檢漏、壓力等）注意細節！如：潔凈室的細節、設備連接的細節完成施工說明書、項目總進度計劃第68頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六設計確認DQ確認設計的項目（包括HVAC系統）完全滿足用戶要求URS、FDS是其支持性文件可以制作URS/FDS符合表，檢查是否每一用戶需求均得到了滿足對于未滿足的需求應評價，是否合理？是否重要？是否可以放棄第69頁

33、，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計與藥品生產、質量直接相關的參數潔凈度溫濕度上述指標需要依靠系統因素實現：壓差氣流組織換氣次數自凈時間風量平衡第70頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計-潔凈度潔凈度包括懸浮粒子數、微生物數（沉降菌、浮游菌）采用標準最早的標準：聯邦標準FS209ISO 14644-1標準，替代FS209，廣泛采用GMPS采用的不同標準：FDA、EU、SFDA第71頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計-潔凈度懸浮粒子與微生物的關系粒子與微生物在空氣中的存在形式存在的粒子數反映了潛

34、在的微生物在關鍵區域連續出現少量的5.0 m粒子時，可能是污染事件的征兆第72頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計-潔凈度A級處于未完全密封(軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態)狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝第73頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計-潔凈度B級混合、分裝A級區域的背景區域要求潔凈度指標，未要求單向流的氣流模式C級、D級重要程度較低的潔

35、凈操作區第74頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計-潔凈度“洋蔥”模式B級A級C級D級第75頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計溫濕度工藝物料、產品的要求儀器穩定運行，避免潮濕、靜電的影響設備產熱的考量控制微生物生長人員舒適度的需求無特殊要求時，溫度可控制在1826，相對濕度可控制在45%65%。第76頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計壓差梯度壓差設計GMPs要求壓差從潔凈級別最高的到最低的房間逐漸遞減FDA要求：至少10-15Pa；EU要求： 10-15Pa（參考值）第77頁，共139頁，

36、2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計壓差更衣間的設計按氣閘方式設計，要求一定的換氣次數由于房間較小，不需要太大的送風在更潔凈的終端送風更衣室末端要求達到相關凈化室的級別必要時考慮進出分開第78頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計氣流組織應對氣流流型進行評估，避免亂流或渦流引起的空氣聚集產生污染關鍵區域氣流流型應進行在位分析（可視化研究），證明其為單向流，并覆蓋產品第79頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六級別100級10000級10萬級換氣次數或風速0.2-0.515-2510-15關鍵項目的設計換氣次數換氣次數GB504

37、57-2008醫藥工業潔凈廠房設計規范 級別 100級 10000級 100000級藥品生產質量管理規范： 未對換氣次數要求（未指明標準）上述二標準中均未提及B級換氣次數要求。第80頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計換氣次數B級的換氣次數通常，B級區域的送風量很大，換氣次數高達4060次。均勻布置送風口，在送風支管上安裝定風量調節裝置(CAV)，配合總送風調頻裝置對關鍵區域室內的風量精確調控。第81頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計自凈時間什么是自凈時間潔凈室被污染后，凈化空調系統開始運行至恢復到穩定的規定室內潔凈度等級的

38、時間。它是系統排出污染能力的指標GMP要求關鍵區域從動態到靜態的自凈時間應達到15-20min（指導值），C、D級符合要求C、D級的標準可參考 潔凈室施工及驗收規范GB50591-2010第82頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六關鍵項目的設計送回排及風量平衡新風量按照GB50457-2008醫藥工業潔凈廠房設計規范，新風應取下列的最大值補償室內排風量和保持室內正壓所需新鮮空氣量室內每人新鮮空氣量不小于40m3/h第83頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六送風量按照GB50457-2008醫藥工業潔凈廠房設計規范，新風應取下列的最大值按換氣次數計算或按室

39、內發塵量計算，確保自凈時間符合設計要求根據濕、熱負荷計算的送風量向室內提供的新鮮空氣量另外需要考慮：能夠滿足冷卻負荷能夠抵消排風量+流失量能夠抵消微粒關鍵項目的設計送回排及風量平衡第84頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六回風空氣進入潔凈室后被污染，但其溫濕度變化不大的，可以經過重新過濾處理，將其變為潔凈空氣再利用注意回風口應易于清潔回風口的布局一般采用室內側下部回風，與送風口合理布局，保持室內氣流組織的合理性回風口應遠離單向流，以免影響其流向散發粉塵和危害物質的潔凈室不采用走廊回風，也不應采用頂部回風關鍵項目的設計送回排及風量平衡第85頁，共139頁，2022年，5月20

40、日，2點4分，星期六哪些情況需要排風生產過程中散發粉塵的潔凈室，經處理后仍不能避免交叉污染的生產中使用有機溶媒，且因氣體聚集可能導致火災或爆炸危險的病原體操作區生產中產生大量有害物質、異味或揮發性氣體的關鍵項目的設計送回排及風量平衡第86頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六排風裝置方式：全排、局排，注意避免影響室內風量，從而影響壓差防倒灌措施排放含易燃易爆氣體的應采用防火防爆措施高致敏性藥品，如青霉素類藥品的排風需經高效過濾器過濾后排放采用熏蒸消毒的潔凈室應設置消毒排風設施關鍵項目的設計送回排及風量平衡第87頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六風幾種排風

41、裝置關鍵項目的設計送回排及風量平衡送風排風過濾機組排風高效空氣過濾器潔凈室回風口排風加過濾器排風止回閥高效空氣過濾器送潔凈室回風口進風排風加止回閥排風送風潔凈室高效空氣過濾器回風口排風電動閥與止回閥聯鎖M第88頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六對密閉房間 空氣進入量=外出量 進風量+滲入量=滲出量+回風量+排風量對HVAC系統 送風量=新風量+回風量 新風量=排風量+壓差風量房間HVAC系統進風排風滲出空氣被相鄰潔凈室壓力推進滲入空氣被相鄰潔凈室壓力推進回風關鍵項目的設計送回排及風量平衡進出必須守恒第89頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六 為保持各潔

42、凈室內穩定的壓力，空調系統和送至個房間的風量均應保持恒定，常用的方法是采用風機調頻控制 它是一套風機變轉速調速裝置，根據阻力變化，調節電機電流頻率，改變風機轉速，提供系統所需風壓，使系統風量保持恒定。 優點：可使系統風量恒定、房間壓力穩定、節能、可滿足值班送風要求、風機啟動平穩。關鍵項目的設計送回排及風量平衡第90頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六第四章 HVAC的驗證安裝確認運行確認性能確認123第91頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六驗證流程URSHVAC/FDSCleanroom/FDSIQ/OQIQPQDQDQ第92頁，共139頁，2022年

43、，5月20日，2點4分，星期六安裝確認(IQ)風管制作、清潔、安裝機組及輔助系統安裝系統安裝過程系統連接全面清潔：室內清掃、系統清潔風機空吹：12小時以上安裝中效過濾器安裝高效過濾器高效過濾器泄漏檢查：氣溶膠現場安裝DOP（鄰苯二甲酸二辛脂）試驗PAO（聚烯類）試驗第93頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六安裝確認(IQ)文件資料檢查, 包括:圖紙，P&IDs (布局、管道平面圖、管道網絡、等壓、電力、網絡、控制)PLC 文件(硬件和軟件)備用件清單和消耗品使用手冊、技術文件、安裝資料HEPA 過濾器完整性檢測報告管道清潔和泄露檢測報告關鍵儀表校驗報告第94頁，共139頁，

44、2022年，5月20日，2點4分，星期六安裝確認(IQ)-風管制作、安裝及測試風管制作風管應按材料與不同分部項目規定的加工質量驗收，一是要按風管的類別，是高壓系統、中壓系統，還是低壓系統進行驗收；二是要按風管屬于哪個子分部進行驗收。風管材質及厚度檢查：表層鍍鋅層不得有嚴重損壞現象，如：大面積白花、鋅層粉化風管規格符合要求：外徑、邊長及截面積風管制作：風管板材拼接的咬口縫應錯開，不得有十字型拼接縫風管連接：法蘭連接，一般不得采用焊接，密封膠嵌縫，墊片厚度不應小于mm。墊片不應凸入管內，亦不宜突出法蘭外。連接法蘭的螺栓應均勻擰緊，其螺母宜在同一側第95頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4

45、分，星期六安裝確認(IQ)-風管制作、安裝及測試風管安裝風管安裝前，應清除內、外雜物，并做好清潔和保護工作風管與潔凈室吊頂、隔墻等圍護結構的接縫處應嚴密。第96頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六風管嚴密性檢查風管安裝后需進行嚴密性檢查 漏光試驗 漏風試驗1、低壓系統風管的嚴密性檢驗應采用抽檢，抽檢率為，且不得少于個系統。在加工工藝得到保證的前提下，采用漏光法檢測。檢測不合格時，應按規定的抽檢率做漏風量測試。2、中壓系統風管的嚴密性檢驗，應在漏光法檢測合格后，對系統漏風量測試進行抽檢，抽檢第為，且不得少于個系統。3、高壓系統風管的嚴密性檢驗，為全數進行漏風量測試。系統風管嚴

46、密性檢驗的被抽檢系統，應全數合格，則視為通過；如有不合格時，則應再加倍抽檢，直至全數合格。安裝確認(IQ)-風管制作、安裝及測試第97頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六安裝確認(IQ)-風管制作、安裝及測試漏光試驗：方法：對一定長度的風管，在漆黑的周圍環境下，用一個電壓不高于36V、功率100W以上、帶保護罩的燈泡，在風管內從風管的一端緩緩移向另一端，若在風管外能觀察到光線射出，說明有比較嚴重的漏風，應對風管進行修補后再查。標準：低壓系統風管每10m接縫，漏光點不應超過2處，且 100m接縫平均不應大于16處。中壓系統風管每10m接縫，漏光點不應超過1，且100m接縫平均

47、不應大于8處為合格。漏光試驗中發現的條形漏光，應進行密封處理。第98頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六針對中高壓系統將支管取下，用盲板和膠帶密封開口處，將試驗裝置連接到被試風管上。關閉進風擋板，啟動風機。逐步打開進風擋板，直到風管內靜壓值上升并保持在1.5倍的工作壓力下，風管的咬口或其他連接處沒有張口、開裂等損壞的現象注意傾聽風管所有接縫和孔洞處的漏風聲音，將每個漏風點作出記號并進行修補。安裝確認(IQ)-風管制作、安裝及測試漏風試驗：第99頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六安裝確認(IQ)系統進行全面清掃和系統連續試車h以上后，在現場拆開包裝并進行

48、安裝空調系統過濾器的安裝第100頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六安裝確認(IQ)高效過濾器(HEPA)性能試驗檢漏試驗方法：DOP和PAO掃描方法：探頭移動速度v5cm/s判斷標準：99.97%（萬級）總檢漏評價：過濾器下游側大氣塵或氣溶膠對上游側0.3m和0.5m粒徑應分別達到310-4與110-4以下。累計修理面積大于總面積的5%時，過濾器應報廢。第101頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六測試范圍:大輸液生產線洗瓶機出口處 - 灌封機層流臺測試儀器：懸浮粒子計數器，TDA-2G, 97-11 校 驗，煙霧發生器TDA-4B lite壓差計/風速

49、儀，TSI8388-M-S,98-02校驗房間號： T15-201測試日期：1998-06-09測試人：過濾器尺寸第1,3,4,7, 9-15，610 x1220 x152 mm第2號 610 x915x152 mm第8號610 x610 x152 mm合格標準：泄漏率9t6.312.922.352.132.021.941.901.86注：當采樣點數多于9點時，不需要計算UCL。懸浮粒子測試 結果計算：1、采樣點的平均粒子濃度（粒/m3 ） A =2、平均值的均值（粒/m3 ） M =C1 + C2 + . + CnnA1 + A2 + . + AnL3、標準誤差 SE=4、置信上限（粒/m3

50、 ） UCL = M+tSE(粒/m )95%置信上限的t分布系數第113頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六懸浮粒子測試測試方法（新版GMP的要求）采用國際標準ISO14644-1新版GMP的變化：潔凈級別改變，確認A級時采樣量應達到1m3，日常監控時，采樣量可以與驗證時不同；第114頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六C = 10 N 0.1 D 懸浮粒子測試測試方法各種被考慮粒徑D 的粒子Cn的最大允許濃度用下述公式確定：Cn 大于或等于被考慮粒徑的粒子最大允許濃度（pc/ m 3空氣）。C n 以有效數為3 位四舍五入到最靠近的整數。N ISO

51、等級級別，最大不超過9。ISO 等級級別N之間的中間數可以按0.1為最小允許遞增值進行規定。D 以微米（m）計的被選粒徑。0.1 為一常數，表示以微米（m）計的量綱。2.08n第115頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六懸浮粒子測試測試方法ISO14644-1附錄B中計算取樣點的公式：n=(n為取樣點數量；A為測試面積)ISO14644-1附錄B中計算各點取樣量的公式：VS =1000VS-各點取樣量20-定義的可數的粒子數Cn,m-相應級別下最大粒徑數值限度（每立方米的粒子數值）20Cn, m第116頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六懸浮粒子測試測試

52、方法ISO14644對各級別下每個采樣點的采樣量的規定：靜態1m （35min）690L(25min)級別ABCD動態1m （35min）28.3L(1min)28.3L(1min)28.3L(1min)以28.3L/min的采樣器為例第117頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六懸浮粒子測試判斷原則對100級以下的，僅當室內平均含塵濃度M和置信度UCL均在標準內為合格。僅當單向空氣流微粒數目符合100級的潔凈度要求，同時風速達到規定數值，才可判斷該裝置達到100級。垂直單向流面風速v0.36m/s水平單向流面風速v0.45m/s第118頁，共139頁，2022年，5月20日

53、，2點4分，星期六換氣次數測試儀器風速儀、風量罩測試方法平均風速法風量測試風速測定風量測定第119頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六換氣次數測試總風量L=該室各風口平均風速(m/s) 室內風口截面積F(m2)3600(m3/h);換氣次數N=L/房間體積V(m3) (次/時)；判斷與調整換氣次數應符合設計要求(GMP規范無換氣次數要求)，否則結合差壓調整。第120頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六房間號房間名稱換氣次數設計值*實測或計算值*R13-101底 樓 配 料 物 流 緩 沖 間(D)2750R13-102底 樓 配 料 人 流 緩 沖 間(

54、E)3773R13-103底 樓 配 料 人 流 緩 沖 間(C)3773T13-102底樓配料間2121X19-101人 流 緩 沖 間(E)3140X19-101人 流 緩 沖 間(D)2940T19-201二 樓 C 級 區 人 流 緩 沖 間(E)2321S13-201二 樓 C 級 區物流緩 沖 間(C)3340T19-202二樓 C 級男更衣室2321S20-201二 樓 C 級 區 人 流 緩 沖 間(E)2122T20-201二樓 C 級女更衣室2121T17-202配 制 間12123T15-202配 制 間22122T15-201灌封間7582U13-104一樓電梯間505

55、0U13-204二樓電梯間5050122第121頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織測試垂直單向流2、上送側回（層流）第122頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六氣流組織測試目的：是確定氣流與機械設備的相互作用，選擇和改善氣流流型，使之產生最小的湍流和最大的清除能力。檢測方法：測試儀器：發煙器，風速儀，照相機或攝像機檢測方法：發煙器或懸掛單絲線的方法逐點觀察、記錄（可以拍攝）氣流流型，并在測點布置的剖面圖上標出流向。第123頁，共139頁，2022年，5月20日，2點4分，星期六自凈時間測試自凈時間測試進行自凈時間測試的目的是證明系統在受到來自內部的污染后恢復標準要求的潔凈度的能力。測試儀器：發煙器，懸浮粒子計數器測試方法：潔凈室自凈時間的測定應在潔凈室停止運行相當時間，室內含塵濃度已接近大氣塵濃