1、第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物peripheral nervous system drugs人民衛(wèi)生出版社第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥 local anesthetics 組胺H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists抗膽堿藥 anticholinergic drugs擬膽堿藥 cholinergic drugs神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概 述傳出神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)骨骼肌植物神經(jīng)心肌、血管平滑肌、

2、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)乙酰膽堿(Ach)遞質(zhì)(transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。 第一節(jié) 擬膽堿藥 cholinergic drugs簡 介一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為：膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿的生物合成途徑一、膽堿受體激動(dòng)劑M受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體，對(duì)毒蕈堿（muscarine）較為敏感。N受體：位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)煙堿（nicotine）比較敏感。膽堿受體激

3、動(dòng)劑：M受體激動(dòng)劑和N受體激動(dòng)劑臨床使用的是M受體激動(dòng)劑。膽堿酯類：乙酰膽堿的合成類似物；生物堿類：植物來源的生物堿及合成類似物。 毒蕈堿 muscarine 煙堿 nicotine1. 膽堿酯類M受體激動(dòng)劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿Methacholine 口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易

4、被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 選擇性作用于M受體，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。代表藥物：氯貝膽堿2. 生物堿類M受體激動(dòng)劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿Muscarine 毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼 檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥代表藥物：毛果蕓香堿 叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。具有M膽堿受體激動(dòng)作用，對(duì)汗腺、唾

5、液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。毛果蕓香堿的穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物 ：長效3. 選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被乙酰膽堿酯酶（acety

6、lcholinesterase，AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。1. 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 ACh-AChE可逆復(fù)合物 乙酰化酶 廣義堿催化乙酰化酶的水解 游離酶 2. 乙酰膽堿的生物合成及降解 在AChE中，由Glu-Gis-Ser構(gòu)成的AChE催化三聯(lián)體負(fù)責(zé)水解底物乙酰膽堿。首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使Ser的羥基進(jìn)攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài)A。此過渡態(tài)不

7、穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙酰化酶B。AChE一旦處于酰化狀態(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對(duì)開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。3. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明代表藥物：溴新斯的明可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)溴新斯的明與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 在體內(nèi)與AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤電子對(duì)的參與，其水解釋出

8、原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成季銨堿陽離子部分香環(huán)部分氨基甲酸酯部分陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明同型藥物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 第二節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs一、M受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的

9、效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物 合成M受體拮抗劑 1. 茄科生物堿類M受體拮抗劑 阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 托品Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個(gè)手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個(gè)手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。 硫酸阿托品Atropine S

10、ulphate 具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性。托品酸的立體化學(xué) 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故Atropine為外消旋體。 左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍。 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強(qiáng)850倍，毒性更大。 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。 阿托品的半合成類似物 溴甲阿托品 異丙托溴銨atropine me

11、thobromide ipratropium bromide后馬托品homatropine季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時(shí)作用藥，用于眼科散瞳茄科生物堿類中樞作用阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng)，而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。2. 合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 酰基上的大基團(tuán)：阻斷M受體功能 合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式阿托品合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。

12、當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性。格隆溴銨 奧芬溴銨合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。 鹽酸苯海索 丙環(huán)定合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系X是酯鍵-COO-， 氨基醇酯類 X是-O-， 氨基醚類 將X去掉且R3為OH， 氨基醇類 將X去掉且R3為H，R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類

13、合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。代表藥物：溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小；外周抗M膽堿作用較強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 溴丙胺太林的合成M受體亞型選擇性拮抗劑 哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗

14、劑 奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯 M受體亞型選擇性拮抗劑 索利那新 solifenacin 達(dá)非那新 darifenacin M3 ，治療尿頻、尿失禁 咪達(dá)那新 imidafenacin二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizi

15、ng）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨 苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate 避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強(qiáng)度高，起效快（12

16、 min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。阿曲庫銨的主要代謝方式a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng) 阿曲庫銨的同型藥物 Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺順阿曲庫銨（Cisatracurium Besilate）活性最強(qiáng)，為Atracurium Besilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacurium chloride）和米庫氯銨（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），維持長（90120min），為一

17、長效藥物；而后者起效快（24min），維持短（1218min），為一短效藥物。兩者均較安全。泮庫溴銨Pancuronium Bromide結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個(gè)乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時(shí)間（46min），持續(xù)時(shí)間（120180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小。大手術(shù)輔助藥首選藥物 泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨 vecuronium bromide 羅庫溴銨 rocuronium bromide 哌庫溴銨 pipecuronium bromide 瑞帕庫溴銨 rapacu

18、ronium bromide 第三節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑adrenergic receptor agonists簡 介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。腎上腺素能效應(yīng)都以-，-受體為中介。受體： 1（1A，1B，1D） 2（2A，2B，2C）受體： 1， 2， 3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。腎上腺素的生物合成途徑 由酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase）將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羥化酶作

19、用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會(huì)繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。受體 分布 興奮結(jié)果 興奮受體藥物的用途 阻斷受體藥物的用途-受體 皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體 a) 引起血管、子宮收縮; b) 外周阻力增加，血壓升高 止血、升壓、抗休克 改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。1-受體 心臟 心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加心臟驟停(一般不用)用于治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。2-受體 支氣管 支氣管平滑肌松弛、擴(kuò)張血管 平喘、改善微循環(huán) 按作用方式分類: A . 直接作用藥 可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎

20、上腺素受體激動(dòng)劑。 B. 間接作用藥 不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。 C. 混合作用藥 兼有直接和間接作用的藥物。-苯乙胺衍生物擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)通式：代表性擬腎上腺素藥物 R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 腎上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲腎上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 異丙腎上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黃堿1.腎上腺素 a

21、drenaline性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避光且避免與空氣接觸。碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對(duì)活性有顯著影響。腎上腺素：R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍。腎上腺素的合成臨床應(yīng)用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮-和-受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。2.去甲腎上腺素 Norepinephrine作用于-受體，對(duì)-受體作用很弱；強(qiáng)烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟

22、和抑制平滑肌作用較弱。3.多巴胺 Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于-和-受體，對(duì)心臟的1-受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。4.麻黃堿 Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對(duì)-和-受體都有激動(dòng)作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入CNS，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，碳上帶有一個(gè)甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時(shí)間比腎上腺素大大延長。四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性，為左旋體。 作用于(1,2）受體，擴(kuò)張支氣管，

23、加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會(huì)產(chǎn)生心臟興奮的副作用。5.異丙腎上腺素 Isoproterenol6.沙丁胺醇 Salbutamol選擇性2受體激動(dòng)劑。對(duì)心臟1受體激動(dòng)作用弱。口服有效，作用時(shí)間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。沙丁胺醇的合成N-取代基對(duì)，受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是受體樣作用，取代基逐漸增大，受體效應(yīng)變強(qiáng)。2起平喘作用，1有心臟毒性。不同的取代基對(duì)受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對(duì)2受體有作用，而異丙基對(duì)一般的受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對(duì)其作用的

24、選擇性至關(guān)重要。增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅長而無極性的側(cè)鏈也使作用強(qiáng)而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）沙丁胺醇的同類藥物其他b2-受體激動(dòng)劑吡布特羅 pirbuterol特布他林 terbutaline克侖特羅 clenbuterol福莫特羅 formoterol苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系 第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑Histamine H1-receptor antagonists簡 介組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過程，通常與肝素蛋白

25、質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中，受到外界刺激時(shí)，向細(xì)胞間液中釋放組胺。分布于肺、胃腸道和皮膚；當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動(dòng)物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時(shí)，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)。組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不同效應(yīng)： H1-R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2-R：存在于胃及十二指腸細(xì)胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。H3-R：存在于腦神經(jīng)細(xì)胞及肥大細(xì)胞上，作用機(jī)制尚未完全確定。與組胺受

26、體相對(duì)應(yīng)，抗組胺藥分為：H1-受體拮抗劑： 用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動(dòng)癥如暈車、船等。H2-受體拮抗劑： 用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。 抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。另外對(duì)H1受體的針對(duì)性不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有。H1受體拮抗劑的分類 1.乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar常為苯基或2-吡啶基，R及

27、R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。 1.乙二胺類H1受體拮抗劑 芬苯扎胺 美吡拉敏 phenbenzamine mepyramine 曲吡那敏 安他唑啉 tripelennamine antazoline2.氨基醚類H1受體拮抗劑用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S

28、構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。2.氨基醚類H1受體拮抗劑 苯海拉明 diphenhydramine 茶苯海明 dimenhydrinate 氯馬斯汀 clemastine 司他斯汀 setastine非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物常用抗暈動(dòng)病藥3.丙胺類H1受體拮抗劑乙二胺類中的ArCH2（Ar ）N-被Ar（Ar）CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。 代表藥物：馬來酸氯苯那敏抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的

29、過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 因含有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的Chlorphenamine Maleate。馬來酸氯苯那敏的合成3.丙胺類H1受體拮抗劑烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。 臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。阿伐斯汀acrivastine 4.三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩

30、個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。 X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類 X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶 將賽庚啶進(jìn)一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定賽庚啶代表藥物：氯雷他定4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并5,6-環(huán)庚烷1,2-b吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。 代表藥物：氯雷他定在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙

31、氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。 氯雷他定的合成5.哌嗪類 H1受體拮抗劑用Ar（Ar ）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。 此類藥物除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。 代表藥物：鹽酸西替利嗪2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽 由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。服藥

32、后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用時(shí)間長。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。 5.哌嗪類 H1受體拮抗劑美克洛嗪 meclozine 桂利嗪 cinnarizine 氟桂利嗪 flunarizine6.哌啶類H1受體拮抗劑限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性，使設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizi

33、ne就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadine則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。 代表藥物：咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。咪唑斯汀的合成組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 第五節(jié)

34、 局部麻醉藥 Local Anesthetics全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。局部麻醉藥以普魯卡因?yàn)榇淼孽ヮ惡鸵岳嗫ㄒ驗(yàn)榇淼孽０奉悶橹鳌＿€包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。構(gòu)效關(guān)系不明顯。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥化研究的經(jīng)典例證。 1860年從古柯樹葉中提取到一種生

35、物堿，命名為可卡因（Cocaine），1884年作為局麻藥應(yīng)用。 可卡因有興奮中樞的作用，已成為國際上主要的毒品之一。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失藥效基團(tuán)。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán)。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。1890年證實(shí)苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年開發(fā)出了普魯卡因。至此，局麻藥的基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。1.苯甲酸酯類局麻藥化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性；用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。鹽酸普魯卡因性 質(zhì)鑒別：芳香族第一胺反應(yīng) 在稀鹽酸中與亞

36、硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料。 在酸性下與對(duì)二甲氨基苯甲醛縮合形成黃色Schiff堿。芳伯胺基易被氧化變色，pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。因此，在注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。鹽酸普魯卡因的合成Procaine易水解失效，不易貯存且持續(xù)時(shí)間短，需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時(shí)間延長，穩(wěn)定性增加。以S代替酯鍵中的O，則脂溶性增中大，顯效快。其他同類藥物利

37、多卡因，1943年首次合成，比普魯卡因強(qiáng)29倍，維持時(shí)間延長一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏。酰胺鍵代替酯鍵，并且胺基和羰基位置互換，構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。2.酰胺類局麻藥N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定，且酰胺鍵兩個(gè)鄰位上均有甲基取代，有空間位阻，從而不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢，因此比普魯卡因作用強(qiáng)、維持時(shí)間長和毒性大。性質(zhì)利多卡因的合成鹽酸達(dá)克羅寧，刺激大，僅作表面麻醉藥。以電子等排體CH2代替O，得到氨基酮類。3.氨基酮類局麻藥局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系親脂性部分可為芳烴、芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強(qiáng)

38、。苯環(huán)上鄰對(duì)位給電子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸電基會(huì)使活性下降。親脂性部分中間部分親水部分中間部分決定藥物穩(wěn)定性作用時(shí)間：-CH2CO-CONH-COS-COO-作用強(qiáng)度： -COS-COO- -CH2CO- -CONH-通常以n = 2-3碳原子為最好在苯環(huán)和羰基之間插入-CH2-，-O-，破壞了共軛體系，活性下降；插入-CH=CH-，則保持活性。親脂性部分中間部分親水部分親水性部分可為仲胺和叔胺，或脂環(huán)胺如吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。不可以是伯胺，不穩(wěn)定而且毒性大。親脂性部分中間部分親水部分第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 circulatory system agents人民

39、衛(wèi)生出版社循環(huán)系統(tǒng)藥物特點(diǎn)種類繁多且更替快作用機(jī)制復(fù)雜作用靶點(diǎn)多新型作用機(jī)制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)的問題特別復(fù)雜按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強(qiáng)心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥按作用靶點(diǎn)分類 作用于受體（、Ang等）藥物 作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯 等） 藥物 酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按藥效和作用機(jī)制分類 受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常） ACE抑制劑及Ang受體拮抗劑 （高血壓、心力衰竭） NO供體藥物（心絞痛、心力衰竭） 強(qiáng)心藥 調(diào)血脂藥 抗

40、血栓藥 其他心血管藥物第一節(jié) -受體阻滯劑 adrenergic receptor block agents-受體的分布主要分布：1 - 受體 心臟2 - 受體 血管和支氣管平滑肌同一器官可同時(shí)存在不同亞型心房 1： 2 為5：1人的肺組織 1： 2 為3：7 b-受體阻滯劑分類非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾、艾多洛爾選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾非典型的b受體阻滯劑：對(duì)、都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛一、非選擇性b-受體阻滯劑特點(diǎn)：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：普萘洛

41、爾鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1異丙氨基2丙醇3（1萘氧基)S構(gòu)型（左旋體）發(fā)現(xiàn)1948年Ahlquist首次腎上腺素受體有和兩種亞型20世紀(jì)Black提出對(duì)冠心病治療新思路19561957年Black開始尋找和研究受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床普萘洛爾的合成路線鹽酸普萘洛爾的臨床用途心律失常（房性及室性早搏，竇性心動(dòng)過速）心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型

42、心絞痛不宜用。治心絞痛時(shí)多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基團(tuán)結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服12次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系二、選擇性1受體阻滯劑受體阻滯劑用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣，并會(huì)延緩使用胰

43、島素后低血糖的恢復(fù)，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。發(fā)現(xiàn)第一個(gè)選擇性1受體阻滯劑普拉洛爾。4-取代苯氧丙醇胺類化合物選擇性1受體阻滯劑特點(diǎn)氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動(dòng)作用對(duì)位胺取代加上鄰位取代的藥物如醋丁洛爾也是專一性1受體阻滯劑醋丁洛爾代表藥物：酒石酸美托洛爾治療高血壓、心絞痛不會(huì)引起支氣管收縮的副作用4-醚取代體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期37h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑脫甲基去氨基氧化酒石酸美托洛爾的合成路線三、非典型受體阻滯劑單純-受體阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時(shí)產(chǎn)生相互拮抗。 同時(shí)具1和受體阻滯作用藥物對(duì)降壓有

44、協(xié)同作用設(shè)計(jì)了使同一分子兼具1和受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓和充血性心力衰竭非典型受體阻滯劑拉貝洛爾 卡維地洛 labetalol carvedilol拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對(duì)1和受體均有阻滯作用，對(duì)突觸前2受體無作用，是一個(gè)兼有血管擴(kuò)張作用的受體阻滯劑。可用于中度高血壓，或用于嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常。卡維地洛屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性受體阻滯劑。第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 calcium channel blockers離子通道的生物學(xué)特性是一類跨

45、膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體。通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。離子通道的生物學(xué)特性心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動(dòng)形式來實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播。許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病。成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)。離子通道示意圖離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道鈣通道及其有關(guān)藥物研究得

46、最成熟鈣通道阻滯劑特點(diǎn)有選擇性和非選擇性之分；與存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)；L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑；二氫吡啶類鈣拮抗劑對(duì)L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。鈣通道阻滯劑類藥物的分類1. 選擇性鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類: 硝苯地平 苯烷胺類: 維拉帕米 苯并硫氮類: 地爾硫2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipine(代表藥物） 降壓，抗心絞痛，23次/天，副反應(yīng)發(fā)生率1740，主要為踝部水腫； 有較強(qiáng)的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對(duì)冠動(dòng)脈

47、平滑肌的作用強(qiáng)于心肌，對(duì)心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。Nifedipine理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物Nifedipine體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性二氫吡啶類藥物的特點(diǎn)擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動(dòng)過緩及心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強(qiáng)心苷合用。尼莫地平 C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。尼卡地平 第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴(kuò)張藥，

48、用于腦供血不足和老年癡呆。其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：3550h，1次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時(shí)間長，副作用輕。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅速。氨氯地平 尼索地平二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無活性，1位N不被取代為佳。2,6-位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳。地爾硫 用途：適用于缺血性心臟

49、病、對(duì)硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動(dòng)過速，無耐藥和明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100，后者78。 二、苯并硫氮類鈣通道阻滯劑鹽酸地爾硫的代謝途徑苯并硫氮類藥物的構(gòu)效關(guān)系三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑人工合成的罌樹堿衍生物通過N原子連接兩個(gè)烷基而成臨床使用消旋體，其左旋體(-)是室上性心動(dòng)過速的首選藥，右旋體(+)用于治療急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全引起的心絞痛，可預(yù)防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、早搏、心房顫動(dòng)等。鹽酸維拉帕米維拉帕米的體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產(chǎn)物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯

50、胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性； O-去甲基成為無活性代謝物； 半衰期為48h。人體內(nèi)代謝物與動(dòng)物體內(nèi)代謝物相似。應(yīng)用特點(diǎn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心肌梗死的預(yù)防。抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用。四、非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉名類能擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等 桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑Sodium & Potassium Channels Blockers一、鈉通道阻滯劑 鈉通道：選擇性允許鈉離子

51、跨膜通過的離子通道，在維持細(xì)胞興奮性及正常生理功能上十分重要。 鈉通道阻滯劑：是一類能夠抑制鈉離子內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期的藥物，因而具有良好的抗心律失常作用。鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類 Ia 類：為適度（30%）阻滯鈉通道，除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如：奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。Ib類：為輕度（10%以下）阻滯鈉通道，對(duì)鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic類：為重度（ 50%以上）阻滯鈉通道，抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心

52、肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如：普羅帕酮，氟卡尼。1.1 Ia類鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁4389 金雞鈉樹皮中含有的一種生物堿。 構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體。 奎尼丁分子堿性較強(qiáng)，可制成各種鹽類。 用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動(dòng)過速和心房撲動(dòng)，作用最強(qiáng)。 缺點(diǎn)：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽、頭痛、偶有暈厥或猝死。 2-羥基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物奎尼丁的代謝反應(yīng)1.2 Ib類鈉離子通道阻滯劑鹽酸美西律 1964年發(fā)現(xiàn)，原來為局部麻醉藥物和抗驚厥藥物， 1972年發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用。 對(duì)心肌梗死后的心

53、律失常有效，不良反應(yīng)少。 藥用外消旋體。 用于各種室性心律失常（如早搏、心動(dòng)過速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）美西律的合成路線1.3 Ic類鈉通道阻滯劑均能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。普羅帕酮 氟卡尼二、鉀通道阻滯劑鉀通道是選擇性允許鉀離子跨膜通過的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道被阻滯時(shí)，鉀離子外流速率減慢，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律。鉀通道抑制劑很多 無機(jī)物Cs+（銫）

54、，Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡 動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒胺碘酮 又名乙胺碘呋酮、胺碘達(dá)隆，為苯并呋喃類化合物； 在改造擴(kuò)冠和解痙藥凱林時(shí)得到，作用持久，使用較安全； 臨床上用于治療心絞痛, 對(duì)其他治療失敗的復(fù)發(fā)性室顫有預(yù)防效果，對(duì)其他抗心律失常藥物治療無效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過速有效。鉀通道阻滯劑代表藥物胺碘酮的發(fā)現(xiàn)1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對(duì)鉀通道有阻滯作用 對(duì)鈉、鈣通道有一定阻滯作用對(duì)、受體有非竟?fàn)幮宰铚饔?1970s，作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常吸收與代謝特點(diǎn)本品口服吸收慢，一周左右才起

55、效半衰期長達(dá)9.3344天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。 （Deethylamiodarone）。胺碘酮的合成路線第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors&Angiotensin Receptor Antagonists主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、ACE 抑制劑 卡托普利二、Ang受體拮抗劑 氯沙坦卡托普利氯沙坦一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE 抑制劑 可以抑制Ang的生成 減少緩激肽的失活 抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)

56、的范例血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶 體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)453個(gè)氨基酸無活性的10肽活性的8肽血管緊張素 導(dǎo)致血壓上升強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì) 升壓效力比去甲腎上腺素強(qiáng)4050倍 0.1 ppm 仍有收縮血管作用血管緊張素對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用一、ACE抑制劑卡托普利 Captopril，開博通，巰甲丙脯酸第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌 影響鈉離子的重吸收 降低血容量的作用二個(gè)手性碳原子卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide， SQ 20881 )

57、谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽 口服無效從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過程Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2結(jié)合2-甲基丙酰基與S1結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合體內(nèi)代謝特點(diǎn)口服后約50以原型藥經(jīng)腎排出。代謝失活 小部分在肝進(jìn)行甲基化； 大部分在血中氧化為二硫化物。二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)，在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長的原因。臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI，1981年在美國上

58、市。用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反應(yīng)： 用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高； 味覺喪失、蛋白尿的副作用。Captopril的合成用-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后，改善吸收，可進(jìn)入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，1984年在美國上市同類藥物依那普利 enalapril同類藥物福辛普利 fosinopril含磷酰結(jié)構(gòu) 以磷酰基與ACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 如肝功能不佳，在腎代謝； 如腎功能損傷，則在肝代謝； 無蓄積毒性。ACEI類藥物的構(gòu)效關(guān)系二、血管緊張素受體拮抗劑 氯沙坦發(fā)現(xiàn)沙拉新在ACEI

59、發(fā)現(xiàn)之前，已開始尋找血管緊張素的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽） 對(duì)受體選擇性差 有部分激動(dòng)作用未能用于臨床肌氨酸發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素的受體拮抗劑1970s初得到 沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床 天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAng Receptor發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體 作用很弱有較好的選擇性 發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan其鉀鹽于1995年在美國上市，是第一個(gè)非肽類且選擇性強(qiáng)的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗

60、劑。作 用第一個(gè)上市的Ang受體拮抗劑具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用Ang受體拮抗劑直接阻斷Ang分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的Ang分子數(shù)量不同Losartan代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性 Ang受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系第五節(jié) NO供體藥物 NO Donor Drugs 簡介NO供體藥物是在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，臨床上治療心絞痛的主要藥物。心絞痛是由于心肌急劇的暫時(shí)性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一種常見病。治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一種重要的執(zhí)行信