1、T2DM合并NAFLD聚焦NAFLD防治，輔助糖尿病管理*來自非人體研究NAFLD：常見慢性肝病，與糖尿病關系密切NAFLD是21世紀全球重要的公共健康問題之一，也是我國越來越嚴重的慢性肝病問題1。NAFLD患者T2DM或空腹血糖損害的發生率高達1833%2T2DM患者的NAFLD發生率更是高達4962%2NAFLD：非酒精性脂肪性肝病，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、及相關肝硬化和肝細胞癌。1.中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組,非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學.2010;15(11):676-80. 2. Smith BW,et a

2、l. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(8):456-65.成人NAFLD患病率達20%-33%1NAFLD影響T2DM的血糖控制，并參與其主要并發癥(CVD、CKD)的疾病進展，降糖同時需關注NAFLD治療Fruci B, et al. Nonalcoholic Fatty Liver: A Possible New Target for Type 2 Diabetes Prevention and Tre

3、atment. Int J Mol Sci. 2013;14(11):22933-66.脂肪組織功能紊亂 游離脂肪酸 炎癥因子 脂聯素肝脂肪蓄積（NAFLD） TG 氧化應激 LDL HDLCVDCKDT2DM胰島素抵抗 胰島素清除 胰島素信號轉導NAFLD進展NAFLD患者肝臟的胰島素抵抗增加NAFLD患者肝胰島素抵抗增加，胰島素抑制內源性葡萄糖生成的能力下降空腹肝臟胰島素抵抗指數*P0.01 P0.05胰島素抑制內源性葡萄糖生成能力Ortiz-Lopez C, et al. Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profi

4、le of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Diabetes Care. 2012;35(4):873-8研究納入118例NAFLD患者，及20例非NAFLD對照，評估糖尿病前期及T2DM在NAFLD患者中的流行及NAFLD對代謝的影響。DM合并NAFLD存在較大血糖波動，增加臨床風險與非NAFLD人群比較，NAFLD患者存在較大血糖波動。血糖波動會導致心、腦、肝、腎等重要靶器官損害。血糖及波動(mmol/L)非NAFLD組(n=25)NAFLD組(n=23)P值平均血糖值5.555.91最大血糖值7.288.43

5、0.05標準差0.610.880.05平均血糖波動幅度1.452.170.01兩組的平均血糖無顯著性差異，但合并NAFLD組患者的最大血糖值顯著高于非NAFLD組。標準差和平均血糖波動幅度是評估血糖波動的主要參數，合并NAFLD組該兩項參數均顯著高于非NAFLD組。秦春梅等.男性非酒精性脂肪性肝病患者血糖波動研究.中華內分泌代謝雜志.2011;27(9):736-738.合并NAFLD加重T2DM患者體內炎癥反應及氧化應激水平IL-6/hs-CRP：炎癥標記物；8-iso-PGF2：評價體內脂質過氧化的敏感生物學標志研究納入158例T2DM患者，合并NAFLD組76例，單純糖尿病組82例，了解

6、T2DM合并NAFLD患者體內炎癥反應、氧化應激水平及其與頸動脈內膜中層厚度的相關性。邱宇珍等. 2型糖尿病并非酒精性脂肪性肝病患者炎癥反應及氧化應激水平與動脈硬化的關系. 臨床內科雜志. 2013;30(2):89-91.血清IL-6/8-iso-PFG2(pg/L)Hs-CRP(mg/L)*P0.01(8-異前列腺素F2)(高敏C反應蛋白)NAFLD與T2DM患者AVS（主動脈瓣硬化）發生風險增加相關T2DM患者AVS發生風險增加與NAFLD相關，且經多因素校正后仍呈強相關Bonapace S, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Asso

7、ciated with Aortic Valve Sclerosis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. PLoS One. 2014;9(2):e88371.研究納入180例2型糖尿病患者，采用肝臟超聲及超聲心動圖分別檢測患者合并NAFLD及AVS情況，分析2型糖尿病患者中NAFLD與AVS的相關性。2型糖尿病患者NAFLD作為AVS預測因子的回歸分析（校正后*）：OR 3.04；95% CI 1.3-7.3；P=0.01*對年齡、性別、糖尿病病程及治療、HbA1c、估計GFR、BMI、吸煙、飲酒、高血壓及血脂異常等因素進行校正。3.04倍合

8、并NAFLD增加T2DM患者長期血糖控制難度T2DM患者，合并NAFLD者HbA1c顯著高于無NAFLD者，提示合并NAFLD導致長期血糖控制不佳P=0.0012型糖尿病(T2DM)HbA1c達標值：7.0研究納入2103例T2DM患者，無合并心血管疾病及病毒性肝炎，NAFLD診斷采取病史、血生化及肝臟超聲，評估NAFLD與慢性腎病和視網膜病相關性。Targher G, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased prevalence of chronic kidn

9、ey disease and proliferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008;51(3):444-50.肝臟脂肪含量與胰島素日使用量強相關肝臟脂肪含量與胰島素日劑量強相關，肝臟脂肪含量越高，胰島素日使用量越大Ryysy L, et al. Hepatic fat content and insulin action on free fatty acids and glucose metabolism rather than insulin absorption are

10、 associated with insulin requirements during insulin therapy in type 2 diabetic patients. Diabetes. 2000;49(5):749-58.r：相關系數，r=0.6-0.8提示強相關研究納入20例T2DM患者，行胰島素和二甲雙胍聯合治療，血糖控制及胰島素劑量穩定，評估胰島素使用量個體變異的相關因素。積極防治NAFLD將可能有益于延緩IR綜合征及其相關疾病的發生“我們有理由相信，NAFLD不但與胰島素抵抗綜合征伴隨，也是胰島素抵抗的早期標志。如果把NAFLD的防治意義提高到預防胰島素抵抗的早期形成的高

11、度，定會把胰島素抵抗綜合征及其相關疾病推遲很多年！“楊文英 中華醫學會糖尿病學分會榮譽主任委員中日友好醫院內分泌科楊文英. 非酒精性脂肪肝是胰島素抵抗的早期標志. 中華內科雜志. 2007;46(3):177-8.PPC修復肝細胞膜損傷，改善代謝，糖尿病合并脂肪肝患者護肝治療的理想之選PPC（多烯磷脂酰膽堿）化學結構與內源性卵磷脂相似，卵磷脂是構成細胞膜/細胞器膜的重要組成部分幫助修復肝細胞結構與功能補充丟失磷脂修復細胞膜促進膜修復，增加膜流動性增強膜相關代謝功能減輕或正常化過氧化反應調節脂質代謝，降低或改善脂肪浸潤、肝細胞壞死改善免疫功能等PPC的作用機制Gundermann KJ, et

12、al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.PPC不僅可以保護胰島細胞免于細胞毒性損傷，還具有維護胰島素合成與分泌的作用56只雄性大鼠，隨機分為實驗組和對照組，第一組PPC(200mg/kg/天)喂養7天后給予鏈脲霉素(60mg/kg)，第二組注射鏈脲霉素但未給予PPC，發展為糖尿病，第三組為空白對照，未給予鏈脲霉素及PPC，三組大鼠給予正常飲食。3周后手術取胰腺和血樣進行相關檢測，分析PPC對鏈脲霉素誘導的胰腺細胞損

13、傷的保護作用，及維持胰島素合成和分泌作用。Lee SH, et al. Cytoprotective effects of polyenoylphosphatidylcholine (PPC) on beta-cells during diabetic induction by streptozotocin. J Histochem Cytochem. 2003;51(8):1005-15.通過胰腺組織切片進行測算，*P0.05血樣取自大鼠空腹3h后，*P0.05細胞面積/胰腺組織面積（%）血漿胰島素水平（ng/ml）胰島素mRNA表達（占正常對照%）通過Northern印跡檢測后進行密度分析

14、，*P0.05(n=5) (n=7) (n=6)易善復：植物提取，60年臨床經驗驗證經典護肝品牌易善復由大豆中提取的磷脂精制而成，擁有獨特的純化專利技術易善復所有臨床研究中，患者耐受良好易善復歐洲上市60年，中國上市20年，療效顯著精選大豆,植物提取 獨特純化專利 原研制造,優質保證 歐洲60年/中國20年Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.多烯磷脂酰膽堿：NAFLD相關權威

15、指南推薦1.中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組,非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學.2010;15(11):676-80. 2.中華醫學會內分泌學分會肝病與代謝學組.非酒精性脂肪性肝病與相關代謝紊亂診療共識.中華內分泌代謝雜志.2010;26(7):531-534.3.中華醫學會感染病學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會 肝臟炎癥及其防治專家共識 中國實用內科雜志 2014;34(2):152-162.2014保肝藥物：建議根據疾病活動度、病程等，選用多烯磷脂酰膽堿等1-2種中西藥進行保肝治療（）療程：通常需達6-12個月以上（）2014易善復用法用量12歲以上兒童、青少年和

16、成年人：開始時每日3次，每次兩粒（456毫克）。每日服用量最大不能超過6粒（1368毫克）。一段時間后，劑量可減至每日3次，每次1粒（228毫克）。除非醫生處方特別指出，應按以上劑量方案服用多烯磷脂酰膽堿膠囊。請遵照該說明書，否則不能獲得多烯磷脂酰膽堿膠囊的全部療效。需隨餐服用，用足夠量的液體整粒吞服，不要咀嚼。如必須長期服用多烯磷脂酰膽堿膠囊，請遵照醫生的指導。醫保用藥易善復說明書（修訂日期：2013年07月19日）易善復不良反應、禁忌及藥物相互作用不良反應：禁忌：藥物相互作用：易善復說明書（修訂日期：2013年07月19日）在大劑量服用時偶爾會出現胃腸道紊亂，例如胃部不適的主訴、軟便和腹瀉

17、。（在極罕見的情況下，可能會出現過敏反應，如皮疹、蕁麻疹、瘙癢等（發生率未知）已知對大豆制劑、磷脂酰膽堿過敏和/或對本品中任何成分過敏的患者禁用。本品與抗凝劑藥物之間的相互作用尚無法排除。因此，需要對抗凝劑藥物的劑量進行調整。（建議患者在同時應用這兩種藥物時向醫生進行咨詢。如果正在服用其它藥物，服用本藥前請咨詢醫師或藥師。）總結NAFLD作為T2DM常見合并癥可增加患者血糖控制難度，NAFLD增加CVD、CKD患病風險，對于合并NAFLD的T2DM患者需重視肝病治療1-2多烯磷脂酰膽堿修復肝細胞膜損傷，改善代謝，是糖尿病合并脂肪肝患者護肝治療的理想選擇3多烯磷脂酰膽堿用于T2DM合并脂肪肝患者

18、長期臨床干預，更多臨床獲益，NAFLD相關權威指南推薦4-7Armstrong MJ, et al. Extrahepatic Complications of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology. 2014;59(3):1174-97.Targher G, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased prevalence of chronic kidney disease and proliferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia.