1、指導原就編號 : 【】治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗 技術指導原就（其次稿）二 七年三月目 錄一、概述 . 二、有效性和安全性評判要點. （一）適應癥定位 . （二）受試人群 . （三）有效性評判 . （四）安全性評判 . （五）臨床試驗的質量把握. 三、分期試驗設計 . 10 （一）期臨床試驗：. 10 （二）期臨床試驗 . 12 （三）期臨床試驗 . 13 四、預防和把握疾病進展藥物的臨床試驗. 14 （一）輕度認知功能損害（MCI）者的臨床試驗 . 14 （二）把握疾病進展藥物的臨床試驗. 14 五、縮略語 . 六、參考文獻 . 16 七、著者 . 治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗技術指導原就

2、一、概述癡呆是一種以認知功能缺損為核心癥狀的獲得性臨床綜合征,如進行性記 憶、思維、語言、行為和人格障礙等,可相伴精神和運動功能障礙,其認知損 害的程度足以影響日常生活、社交或職業功能或與個人以前相比有顯著下降；癡呆的病因很多,病理生理過程復雜,其中常見的為阿爾茨海默病（AD）、血管 性癡呆（ VaD）和混合性癡呆；阿爾茨海默病是一組病因未明的原發性退行性腦變性疾病；多起病于老年 期,病程緩慢且不行逆,臨床上以智能損害為主,是老年常見病之一；雖然目 前尚無“ 抗癡呆” 藥物可以治愈此病,但是已有多種對癥治療藥物用于臨床,一些新的藥物也處于研發階段；藥物臨床試驗是藥物研發中的一個重要環節,是一個

3、目的性和規律性極強,并漸次推動的探究循證過程；內容主要包括人體耐受性、藥代動力學、藥物相 互作用、人體藥效學、劑量效應探究、療效確證爭辯等,依據試驗的時間進程 又可以分為、期等幾個階段；在試驗進程中,每項試驗均有其特 定的目的和爭辯方法,同時各項試驗之間又有著緊密的聯系；早期小規模試驗 的信息用于支持規模更大、目的性更強的后續試驗,不同時期或同一時期進行 的各項臨床試驗的信息互為補充,共同構成藥物的安全有效性基礎；因此,為 了高效地開發藥物,臨床試驗的早期就應依據已經把握的藥物特性制定適宜的 總體開發方案,在方案中闡明每一項試驗的目的、方法、預期結果,方案中應 有適當的決策點,階段性地依據獲得

4、的試驗結果進行下一步研發決策；治療阿爾茨海默病藥物的臨床試驗除了要遵循藥物臨床試驗的一般規律以外,仍要考慮到疾病和藥物自身所具有的一些特點及其對臨床試驗的可能影響,例如：阿爾茨海默病病程長,疾病進展緩慢；部分患者短期內癥狀可能波動；疾病診斷和療效判定缺乏試驗室的證據；此類藥物屬于慢性疾病長期用藥；主 要用于老年人群；絕大部分是改善癥狀的藥物,很難達到逆轉病程的成效；這 些特點應在試驗設計、實施和結果分析時予以充分考慮；本指導原就旨在給阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗設計、實施和評判供應 指導；文中重點爭辯阿爾茨海默病治療藥物的臨床試驗相關要點,同時考慮到 不同類型癡呆臨床表現的相像性,對其它類型癡

5、呆如血管性癡呆、混合性癡呆、帕金森病性癡呆等的臨床試驗也具有參考價值；對于把握疾病進展類藥物,以 及預防藥物,由于目前均處于爭辯和探究階段,尚無成熟和公認的試驗設計,本指導原就未進行充分的爭辯；對本指導原就的懂得第一要基于臨床試驗的一般要求,包括相關法規的規 定和藥物臨床試驗治理規范以及業已發布的其它相關臨床試驗技術指導原 就,如：化學藥物臨床藥代動力學爭辯技術指導原就、化學藥物和生物制 品臨床試驗的生物統計學技術指導原就等；本指導原就屬于建議性的,不作為新藥上市注冊的強制性要求；隨著醫學 科學和醫療實踐的進展,疾病診斷、治療的手段會不斷改進,藥物臨床試驗的 設計評判方法也會隨之更新；因而,本

6、指導原就的觀點為階段性的,假如隨著 醫學科學的進展顯現了更加科學合理和公認的方法,也可以接受,但需供應相 關依據；二、有效性和安全性評判要點（一）適應癥定位阿爾茨海默病進行藥物干預的目的主要有三種：改善癥狀、把握疾病進展 和初級預防；阿爾茨海默病的臨床分級依據嚴肅程度又可以分為輕度、中度、重度等級別,輕、中度患者與重度患者在對治療的反應和預后等方面差異較大,療效判定所使用的神經心理測查和臨床評定量表也不同；因此,一個藥物在準 備進行臨床試驗時,確定要有明確的定位：是用于改善癥狀,仍是把握疾病進 展或預防；是用于輕中度患者,仍是用于重度患者；然后依據其詳細定位選擇 相應的受試者進行臨床試驗,試驗

7、方案也需依據阿爾茨海默病的臨床分級及藥 物的靶向作用進行設計；（二）受試人群1.診斷阿爾茨海默病主要依靠于臨床診斷,目前CCMD-3、ICD10、 DSM-和NINCDS-ADRDA 等診斷標準都用于診斷阿爾茨海默病,但依據 NINCDS-ADRDA 標準所診斷的很可能阿爾茨海默病更適用于證明藥物療效；臨床試驗中建議使用NINCDS-ADRDA 或 DSM-進行診斷；在診斷阿爾茨海默病之前,需排除其它緣由導致的癡呆在進行排除診斷時,要特殊留意排除以下的情形：（1）其它腦器質性疾病：血管性癡呆、帕金森病癡呆、路易體癡呆、腦外傷性癡呆、硬膜下血腫、交通性腦積水、腦腫瘤、中樞神經系統感染（如腦炎、艾

8、滋病、梅毒等）等；（2）重要的軀體疾病：肝性腦病、肺性腦病、乏氧性腦病等；（3）養分代謝疾病以及內分泌紊亂：甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病以及維生素或其它元素缺乏癥等；（4）中毒性腦病：藥物中毒、酒精中毒、一氧化碳中毒；（5）精神疾病：抑郁癥性假性癡呆；舉薦使用以下檢查方法進行排除診斷：（1）HIS 量表和 NINDS AIREN（1993）標準以排除血管性癡呆；（2）近期顱腦影像學檢查,如CT或 MRI以排除主要的器質性腦病；（3）血液檢查排除感染、內分泌和其它系統疾病；（4）使用抑郁癥量表（如漢密爾頓抑郁量表,HDS）排除抑郁癥；（5）為排除藥物濫用,詳細采集病史和必要的試驗室檢查,重點排除冷靜

9、 催眠藥、酒精、鴉片及其它冷靜劑和違禁藥物；2區分疾病嚴肅程度建議使用簡潔的選擇測試對病人的癡呆嚴肅程度進行評定,例如“ 簡易精神狀態檢查” （MMSE）,也可以聯合使用MMSEGDS/CDR進行病情嚴肅程度的判斷,以增加其精確性；使用其它測試方法進行嚴肅程度的評定也是答應的,但 無論使用何種方法,都應對所用的方法進行詳細說明,包括方法的驗證過程和詳細分度標準等；特殊留意,對于MMSE等工具,不同訓練背景的患者,評判其嚴肅程度的分值會不一樣,對此應有詳細說明并嚴格執行；3.選擇受試者診斷標準明確以后,仍要進一步制定納入標準、排除標準、剔除標準以及試驗終止標準等；納入標準包括診斷標準、年齡、疾病

10、嚴肅程度等內容,病人應能夠協作檢查,照管者應能參與試驗的整個觀看期；排除標準應明確對合并疾病、合并用藥、已有治療等的要求；應當詳細描述試驗的納入標準、排除標準、幫忙檢查、檢查和評判的方法；為保證臨床試驗的質量,應設置確定的選擇期、清洗期,排除從前用藥的 影響,對病人的情形進行基線評判,留意排除病情不穩固,短期內波動幅度較 大的病人；也可以使用勸慰劑進行清洗并評判病人的依從性；（三）有效性評判阿爾茨海默病治療的主要目標是：改善癥狀、把握疾病的進展、進行疾病 的初級預防；當前的治療主要是改善癥狀；對于改善癥狀的藥物應當從以下幾個方面進行評判： （1）認知功能評判；（2）整體評判；（3）日常生活才能

11、評判；（4）精神行為評判；在評判的每一個方面,都應指定一個測試工具做為評判指標；這些測試工 具應經過驗證,有足夠的信度和效度,以利便利牢靠地說明結果；由于病人的癥狀表現是多方面的,病人自我表述的才能很差,目前仍沒有 一種單一的測試能夠涵蓋阿爾茨海默病如此寬泛不同的臨床表現,親屬或醫護 人員評判又存在著偏倚的風險；所以,進行療效評判時,一般需要上述多個方 面同時進行評判,各方面互為補充,相互印證；其中,認知功能的評判是主要 療效指標；因而,第一要取得認知功能的改善,這種改善要顯示出統計學差異；繼之以其它評判進一步證明治療的成效；其它方面的變化如整體評判和日常生 活才能評判應與認知的改善取得一樣性

12、結果；常用的測試工具如下：1. 受試者認知功能評判認知的測試包括記憶、語言、失認、失用和執行功能；認知領域比較局限和 簡潔的認知篩查量表（如 MMSE等）不能作為療效評估的主要工具；阿爾茨海默病評判量表認知部分（ADAS-Cog）是國際上比較公認的用于評判輕、中度阿爾茨海默病認知功能的測試工具,應用廣泛；嚴肅障礙量表（SIB）適用于重度阿爾茨海默病認知功能的評判；2. 整體評判整體評判應由對 阿爾茨海默病有豐富體會的臨床醫師做出；臨床整體評判可以作為有效性指標之一,用于評判藥物改善認知的成效與臨床的關聯性；此類量表有臨床總體印象量表（CGI）、基于醫生訪視的印象變化量表（CIBIC-plus

13、）等,均可選擇使用；3. 日常生活才能評判日常生活才能氣表（ ADL）可用于評判藥物對日常生活才能改善的影響,包括工具性日常生活才能（IADL）和軀體自理量表（PSMS）兩個方面,通常由經常接觸病人的醫護人員和照管者完成,有多種版本可以選擇使用；留意重度阿爾 茨 海 默 病 的 日 常 生 活 能 力 評 價 應 該 另 選 相 應 的 評 定 量 表 , 如ADCS-ADL-severe；日常生活才能評判受多種因素,如年齡、視、聽或運動功能障礙, 軀體疾病,心情低落等的影響,因此對其結果的說明應謹慎；4. 精神行為評判癡呆患者常伴有精神行為的反常,這方面的變化也能反映藥物的療效,建議進行精神

14、行為的評判；這方面的量表很多,如神經精神癥狀問卷（NPI）、阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）等；（四）安全性評判安全性評判與其它藥物的臨床試驗基本是一樣的：對全部不良大事都應完 整記錄,對因不良反應脫落、嚴肅不良大事、治療期間的死亡應分別進行單獨 的分析；對于任何藥物過量,都應當收集病人的詳細臨床資料,包括臨床特點、治療手段、轉歸等信息；安全性觀看內容和試驗室檢查指標的設置、檢查的頻 度等應結合藥物的特點準備；同時此類藥物也有一些特殊點需要在安全性評判 中加以考慮：1阿爾茨海默病藥物多用于老年患者,而老年人各器官生理機能下降,對 藥物的耐受性較差,且常患有多種疾病,合并用藥常

15、見；應留意在臨床試驗中 對藥物相互作用導致的不良反應,在試驗設計和試驗結果評判中有所表達；2阿爾茨海默病一般需要長期用藥,因而此類藥物的安全性觀看要有足夠 的暴露量和暴露時間；為觀看長期用藥的安全性,建議在試驗的雙盲期終止后,連續進行更長時間的開放性試驗,一般在半年以上；3病人因有認知障礙,部分仍有精神行為的反常,常不能精確客觀地對不 良大事進行描述,因此特殊需要臨床爭辯者和照管者的細致觀看,對不良大事 的判定和說明也需特殊謹慎；（五）臨床試驗的質量把握目前阿爾茨海默病的療效主要接受各種神經心理測驗和各種量表進行評 價,病人協作的才能很差,照管者或醫護人員的評判存在著偏倚的風險；治療 過程中病

16、人癥狀改善緩慢；這些情形使得阿爾茨海默病臨床試驗困難很大,并 可以影響試驗結果,試驗過程需要進行嚴格的質量把握；這包括幾個方面：1. 試驗要制定科學嚴謹的標準操作程序,并嚴格執行；2. 試驗應由體會豐富的臨床醫師來執行,并需經過嚴格的培訓或取得相應資質；試驗實施過程中也要定期對臨床爭辯者進行一樣性測評；培訓和 測評要有記錄,并作為申報資料的一部分提交；3. 應對比管者進行訓練和培訓；4. 療效評判通常包括幾個方面,建議不同方面由不同的爭辯者執行,例如 認知的評判由一個固定的爭辯者進行,而其它的方面由其它的爭辯者執 行,并且他們應當是獨立的且對其它結果處于盲態,以此削減偏倚的產 生；三、分期試驗

17、設計（一）期臨床試驗：期臨床試驗的目的是對初步的人體安全性進行評判和初步的臨床藥理學 爭辯,初步確定藥物的人體內藥代動力學行為和藥物的安全范疇,為期臨床 試驗制定方案供應數據支持；進行期臨床試驗前,要第一獲得藥物的非臨床爭辯信息,例如：藥物的 主要毒性反應、主要的毒性靶器官、毒性反應顯現的劑量以及是否可逆、長期 毒性試驗結果、動物藥代動力學的爭辯結果、藥物毒性與體內暴露量的關系等；爭辯的內容包括人體耐受性爭辯、藥代動力學爭辯以及人體藥效學爭辯；試驗方法應符合期臨床試驗的一般要求；其基本原就為以盡可能少的人群暴 露獲得足夠的安全性、藥代、藥效信息的數據；樣本量通常不是基于統計學考慮,但可以接受一

18、些統計學的評判方法；1. 人體耐受性爭辯一般選擇健康成年抱負者為受試者,應進行單次給藥和多次給藥的耐受性試驗,多次給藥的耐受性試驗連續時間為12 周；試驗終止的標準應結合疾病特點和藥物特點制定,確保受試者的安全；2. 人體藥代動力學爭辯：標準的藥代動力學爭辯應包括藥物的吸取、分布、代謝和排除；老年人常 有多種疾病共同存在,因而合并用藥也就比較多,應進行比較完善的藥物相互 作用爭辯以及蛋白結合率的爭辯,以指導臨床用藥；藥物相互作用爭辯也可以 在、期臨床試驗期間完成；期臨床試驗要特殊關注受試者的選擇；由于此類藥物基本是用于老年人 群,因而早期的期臨床試驗在使用健康成年抱負者之后,一般要進行健康老

19、年抱負者的單次給藥和多次給藥藥代動力學試驗,并與健康成年人的結果進行 比較,依據差異的大小,提出老年人的劑量調整建議；如有可能,進行患者的 藥代動力學爭辯,這樣可以在早期就發覺患者與健康老年人的藥代動力學差異 以及耐受性的差異,更便于精確的進行劑量選擇；3. 人體藥效學爭辯：早期人體藥效學試驗不是必需的要求,但在治療癡呆藥物開發的早期,取 得藥效學結果可以支持藥物的療效；同時,假如在受試者中顯現的不良反應和 藥物的藥理活性（常以替代指標表示）相關,就有利于在早期對藥物進行利弊 評判,并選擇正確劑量；在期臨床試驗的結果中,耐受性試驗應當得出藥物在抱負者的耐受劑量,主要的不良反應；假如在耐受性試驗

20、中,受試者顯現了非預期的不行接受的不 良反應或者表現出對重要器官結構與功能的影響,應就藥物爭辯與開發是否繼 續進行認真分析和作出判定；藥代動力學爭辯的結果應當對進一步臨床試驗提 供信息：給藥途徑、劑型、給藥間隔、給藥劑量暴露量、線性或非線性特點、存在形式 原形/ 代謝物 、排泄途徑、藥物相互作用等；（二）期臨床試驗期臨床試驗的目的是對療效的初步評判,包括探究適應癥、適用人群、給藥途徑和方法、給藥劑量、給藥次數等；進行短期的安全性評判；仍可對潛 在的治療終點指標進行評判；進行期臨床試驗前應就人體耐受性和藥代動力學爭辯結果進行充分的分 析,并應當獲得支持 II 期臨床試驗用藥療程的動物長期毒性試驗

21、結果；期臨床試驗的試驗設計依據試驗目的而定,主要仍是隨機對比臨床試驗；期臨床試驗中使用的藥物最大劑量不能超過期試驗中確定的最大耐受劑 量；為了探究正確劑量,一般設置多個劑量組,并同時設置勸慰劑對比組,仍 可以增加一個已上市藥物作為陽性對比,以便對試驗質量進行評判；試驗的周期準備于預期的起效時間或者評判的指標；一般療程 是認知評判；36 個月；主要終點一般為了排除干擾和偏倚,在期臨床試驗期間應防止使用任何可能影響療效 評估的藥物,例如冷靜藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗膽堿能藥等 影響認知的藥物；假如不能防止,應在方案中設定一個可接受的使用水平并在 試驗期間保持穩固；應當連續進行試驗藥和老

22、年人常用藥物之間的藥物相互作 用爭辯,包括用于把握行為障礙的精神類藥物；對于期試驗的數據應進行充分的分析,并獲得以下信息：藥物是否有療 效及療效的強度；作用的劑量范疇；給藥間隔時間是否合適；目標適應癥人群 的范疇；顯現了哪些重要的預期和非預期不良反應或者大事,與藥物的關系；藥代及藥物相互作用篩查結果分析等；對藥物利益 進一步爭辯做出決策；/ 風險進行評估,并對藥物的（三）期臨床試驗期臨床試驗的目的是驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性,評判利益與風險關系,并可進行藥物的長期暴露試驗；最終為藥物的上市許可 和藥品說明書的內容供應證據；進行期臨床試驗前,要對期臨床試驗獲得的信息進行充分的分析

23、,并 獲得支持 III 期臨床試驗用藥療程的動物長期毒性試驗結果；試驗設計應是隨 機、對比、盲法的臨床試驗；以改善認知為主要終點的短期試驗中,可以接受 隨機平行對比設計、交叉設計和添加治療設計等；但平行組、勸慰劑對比試驗 設計仍是最常使用的試驗設計；可以增加一個陽性藥物對比組對試驗本身進行 評判；以勸慰劑為對比的試驗應接受優效性試驗設計；給藥方案依據前期試驗 的結果擬定；終點指標應包括認知評判、整體評判、功能評判等三個方面,并 盡可能進行受試者精神行為評判和照管者負擔評判；療效結果應當在認知評判 上獲得有統計學差異的結果；證明短期療效的臨床試驗應至少進行連續6 個月的雙盲期治療, 建議進行 1

24、年或更長時間的開放爭辯以評判連續療效并觀看長期用藥的安全性；開放爭辯 可以在初期治療有效病人或要求連續治療病人中進行；應當階段性地評判療效 和安全性,在適當的時候觀看可能與撤藥（試驗藥物）有關的不良大事；期試驗終止后,應在整體上對藥物的安全有效性進行分析；有效性分析 中應明確藥物的適用人群、給藥方案等；安全性分析應關注用藥周期是否足以 暴露藥物不良反應,各組不良大事發生的性質及頻率比較,不良大事與藥物作 用機制、劑量、給藥時間的關系,可以合并或禁忌使用的藥物等；仍要對試驗 的質量把握進行分析和評判；最終對藥物安全有效性進行總體風險效益評估,假如風險 / 獲益評估弊大于利,或者數據不充分,應考慮

25、終止藥物的上市注冊申請或者進行進一步的試驗；如安全有效性結果可以接受,應對比說明書內容提 供每一重要相關項目的充分依據；四、預防和把握疾病進展藥物的臨床試驗以上是癥狀治療藥物臨床試驗的一般要求,這些要求大部分也適用于預防 和把握疾病進展藥物的臨床試驗；但由于試驗的目標不同,后兩者的臨床試驗 仍有一些特殊之處,包括入選人群、療程、終點指標等；（一）輕度認知功能損害（MCI）者的臨床試驗MCI是介于正常老齡及癡呆之間的認知缺損狀態；MCI患者是阿爾茨海默病的高危人群,可以對這一部分人群進行藥物干預,防止或者延緩阿爾茨海默病 的發生；這種臨床試驗需要較長療程,有效性評判除了進行認知功能的評判以 外,

26、仍要以從入選到診斷阿爾茨海默病的時間,或者確定時間以后診斷癡呆的 百分率作為終點指標；（二）把握疾病進展藥物的臨床試驗能夠轉變疾病進程的治療應可以減緩腦組織外形學的變化；但是,認知功 能測試不行能完全反映腦組織的這種變化,因而除了認知功能等臨床評判以外,尚應以神經影像學檢查作為療效指標,如可以定期進行大腦結構或者功能影像 學評判,為腦組織結構和功能變化供應直接證據；對于以腦脊液或者血液生物學標記物的檢查進行療效判定,如 a 1-42、tau 蛋白等,目前尚處于探究階段；五、縮略語1.AD：Alzheimers disease 阿爾茨海默病2.ADAS-Cog： Alzheimer s Dise

27、ase Assessment Scale-Cognitive Component 阿爾茨海默病評判量表認知部分3.ADCS-ADL-sever：Alzheimers Disease Cooperative Study-activity of daily living-severe, 表（重度）阿爾茨海默病協作學習日常生活才能氣4. ADL：Activity of Daily Living Scales 日常生活才能氣表5. BEHAVE-AD：rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer s disease 阿爾茨海默病行為病理評定

28、量表6. CDR：Clinical Dementia Rating 臨床癡呆評判量表7. CGI：Clinical Global Impression 臨床總體印象量表8. CIBIC-plus ：Clinicians Interview-Based Impression of Change 基于臨床醫生訪談的印象變化量表9.GDS：global deterioating scale總體衰退量表工具性日10.HIS: Harchinski Ischemic scale 哈金斯基缺血量表11.IADL：instrumental activities of daily living scale 常

29、生活活動才能氣表12. MCI： Minimal Cognitive Impairment 輕度認知功能損害13. MMSE： Mini Mental State Examination 簡易精神狀態檢查14. NINCDS-ADRDA：National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimers Disease and Related Disorders Association 美國國立神經病學、語言障礙和卒中爭辯所阿爾茨海默病及相關疾病協會15.NINDS AIREN：National Institute of Neurological Disorders and Stroke ,Association Internationale pour la Recherche et lEnseignement en Neurosciences 士神經科學國際爭辯會美國國立神經病及卒中爭辯所瑞16. NPI：the Neuropsychiatric Inventory 神經精神癥狀問卷17. PSMS：physical self-maintenance scale 軀體自理量表18. SIB：Severe Impairment Battery 嚴肅認