1、淋巴化療及其在消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用【摘要】轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的大體生物學(xué)特點(diǎn)，也是致使術(shù)后腫瘤 復(fù)發(fā)和患者死亡的要緊因素。淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最多見的轉(zhuǎn)移途徑， 淋巴化療是惡性腫瘤輔助化療的合理途徑之一，較常規(guī)的全身化療更 明顯地提高腫瘤周圍淋巴組織的化療藥物濃度，可減少全身化療副作用，提高化療成效。【關(guān)鍵詞】 消化系統(tǒng)腫瘤淋巴藥物療法1淋巴化療的背景轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的大體生物學(xué)特點(diǎn)，也是致使術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā) 和患者死亡的要緊因素。淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最多見的轉(zhuǎn)移途徑，常 規(guī)的醫(yī)治方式是手術(shù)切除、全身化療和局部放療。大量的臨床實(shí)踐證 明普遍的手術(shù)切除不僅創(chuàng)傷大、致使難以修復(fù)的畸形和功能喪失，而 且由于某些

2、部位解剖結(jié)構(gòu)的限制和轉(zhuǎn)移灶與周圍組織粘連而無法達(dá)到 根治的目的；放療和全身化療對(duì)惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移灶的療效較差，且 會(huì)產(chǎn)生患者難以經(jīng)受的毒副作用。盡管新輔助化療對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)具 有重要意義，但血液流速是淋巴流速的200500倍，故靜脈化療、區(qū) 域動(dòng)脈化療、局部植入化療都可致使藥物要緊通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)，局部淋 巴結(jié)藥物濃度極低。而消化道是淋巴組織豐碩的器官，故淋巴化療具 有重要意義。從20世紀(jì)60年代起，有學(xué)者嘗試直接從淋巴管注射抗癌藥物以醫(yī)治淋巴轉(zhuǎn)移灶，其療效不睬想，因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗癌藥物為水 溶劑型，經(jīng)淋巴管注射難以抵達(dá)淋巴轉(zhuǎn)移灶， 且淋巴管管壁薄而細(xì)小， 常致使注射失敗；70年代有學(xué)者提出利用藥物運(yùn)

3、載系統(tǒng)將抗癌藥物連 于親淋巴載體的新劑型；80年代有學(xué)者將此療法稱為“藥物性淋巴結(jié) 清除(medicinal lymph node dissection )”、“淋巴化療”、“淋巴結(jié) 靶向化療(lymph node targeted chemotherapy )”； 90 年代對(duì)淋巴 化療的有效途徑進(jìn)行了探討，又將化療藥物、載體與免疫制劑合用開 展了淋巴免疫化療的研究；本世紀(jì)初，對(duì)術(shù)前淋巴化療的前瞻性臨床 對(duì)照研究結(jié)果提示這種方式可提高患者生存率1 。淋巴化療的概念淋巴化療是利用淋巴系統(tǒng)具有吞噬大分子物質(zhì)和微粒的特 性，將化療藥與載體共價(jià)結(jié)合、物理包裹或吸附，改變藥物的藥代動(dòng) 力學(xué)，維持化療藥

4、物活性，組成淋巴靶向給藥系統(tǒng)；利用淋巴回流較 慢的特點(diǎn)，通過淋巴靶向給藥系統(tǒng)維持局部藥物濃度平穩(wěn)的方式緩釋 化療藥，使區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)刻維持抗癌藥物高濃度，從而有效殺 傷淋巴系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，還可從頭調(diào)整局部淋巴結(jié)內(nèi)的免疫活性， 恢復(fù)淋巴細(xì)胞功能，消滅殘余的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到減少腫瘤經(jīng)淋巴途徑 轉(zhuǎn)移、操縱藥物進(jìn)入血液循環(huán)和降低化療副作用的目的2 。淋巴化療的經(jīng)常使用藥物及載體淋巴化療經(jīng)常使用藥物絲裂霉素C （MMC、5-氟尿喀咤（5-FU）、氨甲喋吟（MTX、環(huán)磷酰胺（CTX、多柔比星（ADR、博來 霉素（BLM、阿柔比星（ACM、順鉗（PDD等都是淋巴化療經(jīng)常使用 的藥物，另外還有造影劑、同位

5、素顯影劑等。淋巴化療載體 活性炭（CH、脂質(zhì)體（liposome ）、硅粒、 多糖類、多肽類、單克隆抗體、牛血清白蛋白（BSA 、IgG及DNA 等是淋巴化療經(jīng)常使用的載體。CH CH能通過毛細(xì)血管及毛細(xì)淋巴管的基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞 連接間隙和巨噬細(xì)胞吞噬作用，以滲透和擴(kuò)散的方式進(jìn)入毛細(xì)淋巴管， 主動(dòng)運(yùn)輸和被動(dòng)運(yùn)載至淋巴管和淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)內(nèi)停留，經(jīng) CH吸 附的抗癌藥物能緩慢釋放；同時(shí)CHI有淋巴趨向性，能特異進(jìn)入毛細(xì) 淋巴管，幾乎不進(jìn)入血液循環(huán)；另外，CHB淋巴結(jié)黑染，在行手術(shù)醫(yī) 治時(shí)，能協(xié)助清除轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，CH超微粒常 被視為淋巴化療藥物的理想載體。 但CH為生物非降解

6、物質(zhì)，在體內(nèi)不 能被降解，可能阻礙機(jī)體的免疫功能。Ito等3別離用CH吸附的 氨甲喋吟（MTX-CH和氨甲喋吟的水溶劑（MTX-SOL在小鼠移植瘤 旁注射，結(jié)果顯示MTX-CH夠長(zhǎng)效發(fā)揮作用，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用 優(yōu)于 MTX-SOL Fujiyama 等4報(bào)導(dǎo)應(yīng)用 MTX-C儕口 MTX-SO和較， MTX-CHi注射部位作歷時(shí)效長(zhǎng)，抗腫瘤的成效好，且急性毒性反映較弱。Nakase等5報(bào)導(dǎo)應(yīng)用 MTX-CHi到鼠的半數(shù)致死率是有效劑 量30 mg/kg的75倍，瘤內(nèi)注射是有效的，醫(yī)治劑量的黏膜下注射是 平安的。Jansen等6研究MTX-C等腹膜內(nèi)應(yīng)用對(duì)吻合口和傷口 的阻礙與CHa和對(duì)照組相

7、較不同無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但組織學(xué)轉(zhuǎn)變提示應(yīng) 進(jìn)一步尋覓可吸收載體。高分子偶聯(lián)前體藥物 大分子物質(zhì)作為載體要緊包括多糖（葡 聚糖）、甲殼胺和多肽類的聚谷酰胺、聚天冬酰胺等。嚴(yán)忠勤等 7研 究結(jié)果顯示右旋糖酊與MMC1聯(lián)吸附形成性質(zhì)穩(wěn)固的偶聯(lián)物，具有抗 癌活性，除可引發(fā)局部病灶癌細(xì)胞壞死外，還使淋巴轉(zhuǎn)移灶內(nèi)腫瘤細(xì) 胞不同程度水腫、變性、壞死和裂解，即對(duì)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)癌細(xì)胞DNAS行烷化，殺滅淋巴轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞。因進(jìn)入血液循環(huán)中的藥物成份少， 可減輕胃腸道反映及嚴(yán)峻骨髓抑制等全身毒副作用。脂質(zhì)體 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)類似生物膜，具有生物膜的特點(diǎn)和功能， 與淋巴組織生理學(xué)特點(diǎn)相適應(yīng)。經(jīng)肌肉、皮下或腹腔注射的脂質(zhì)體要 緊散

8、布于淋巴系統(tǒng)，當(dāng)脂質(zhì)體與腫瘤細(xì)胞接觸或被吞噬后將包封的藥 物釋放出來，具有長(zhǎng)效作用。Akam曙8用脂質(zhì)體包裹 ADR備 lipo-ADR對(duì)胃癌患者行瘤周黏膜下注射，結(jié)果顯示 lipo-ADR具有淋 巴定向給藥緩和釋功能，與對(duì)照組相較可降低局部和全身毒副作用； 術(shù)后病理組織學(xué)檢查證明區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移灶中癌細(xì)胞有明顯的壞死、變 性，而對(duì)照組轉(zhuǎn)移灶中未見到有抗癌療效。脂質(zhì)體可包裹造影劑用于淋巴系統(tǒng)顯影，對(duì)腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移具有醫(yī)治、預(yù)防和診斷作用。最近幾 年來，有學(xué)者將單克隆抗體與脂質(zhì)體結(jié)合制成免疫脂質(zhì)體，與淋巴轉(zhuǎn) 移癌的細(xì)胞特異性抗原結(jié)合，以增強(qiáng)對(duì)腫瘤的淋巴靶向性，屬于主動(dòng) 靶向制劑，關(guān)于腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的醫(yī)治

9、具有更主動(dòng)的運(yùn)輸藥物和殺滅腫 瘤細(xì)胞的作用9 。脂質(zhì)體被以為是最好的淋巴靶向載體， 但在體內(nèi) 可代謝而阻礙散布及療效。淋巴靶向給藥乳劑淋巴靶向給藥乳劑系指用乳劑為載體，具有淋巴親和性，可傳遞藥物使其定位于靶部位的微粒分散系統(tǒng)。早在 20世紀(jì)70年代乳劑經(jīng)局部注射后能定向進(jìn)入淋巴循環(huán)，聚集在區(qū)域 淋巴結(jié)內(nèi)，并有緩釋藥物功能，乳劑中的小油滴與癌細(xì)胞有較強(qiáng)親和 力就已經(jīng)被證明。將抗癌藥物溶于明膠(S)中再分散于油中形成S/O 型乳劑和S/O/W型復(fù)乳，大大提高了乳劑的穩(wěn)固性。靶向給藥乳劑釋 藥性及靶向性與乳滴粒徑、表面電荷、乳劑的類型、處方組成及給藥 途徑有關(guān)。淋巴化療的途徑Takahashi等10

10、對(duì)113例胃癌伴漿膜浸潤(rùn)者實(shí)施根治術(shù)， 關(guān)腹前腹腔內(nèi)注入MMC-CH其治愈性切除術(shù)后2年和3年生存率別離 為42方H 38% ,對(duì)照組為28%H 20%(P),肉眼可發(fā)覺腹膜癌變者 MMC-CH勺療效往往不顯著。腹腔內(nèi)灌注化療的不足的地方是作用范圍大，易形成化學(xué)性腹膜炎，藥物通過血液吸收較多。周錫庚等11應(yīng)用同位素14C標(biāo)記5-FU示蹤，比較周圍靜脈和直腸腔內(nèi)兩種給藥途 徑在組織中的濃度和散布，結(jié)果顯示直腸腔內(nèi)給藥后，直腸壁和腸系 膜淋巴結(jié)中的5-FU濃度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的靜脈給藥。但此種給藥方式藥物 亦要緊經(jīng)血液吸收，進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的藥物濃度仍未達(dá)到醫(yī)治所需要的 水平，而且藥物選擇時(shí)要考慮黏膜的通透

11、性。 有學(xué)者對(duì)30例胃腸癌于 術(shù)中腸腔內(nèi)、腫瘤內(nèi)及外周靜脈給藥，各取癌組織、癌周胃腸組織、 引流淋巴結(jié)、肝臟、門靜脈血樣本進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)覺腫瘤內(nèi)注射濃 度最高，靜脈給藥次之，腔內(nèi)給藥最差12。說明腫瘤內(nèi)抗癌藥物注 射是消化道腫瘤患者輔助化療、預(yù)防淋巴轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的最正確途徑。但由于癌組織質(zhì)地較硬、脆，直接瘤內(nèi)注射難以達(dá)到醫(yī)治劑量，且可 引發(fā)瘤組織壞死、脫落而致使的出血。癌周黏膜基層比較疏松，適用 于較大劑量的給藥，且有豐碩的、交叉成網(wǎng)的淋巴管，可在消化道壁、 腫瘤組織及淋巴組織中維持較高的藥物濃度，故為較理想的方式。5淋巴化療的給藥體系所選擇的藥物和結(jié)合物應(yīng)具有以下功能:1 ）藥物易被包裹 或

12、偶聯(lián)，做成制劑后療效不降低；2）理化性質(zhì)穩(wěn)固；3）具有親淋巴 性；4 ）具有緩釋作用，釋放的藥物能在靶區(qū)提供醫(yī)治所需濃度 ；5 ） 良好的生物相容性，無抗原性，毒副反映低；6）局部刺激性小。理想 的淋巴靶向體系還應(yīng)具有對(duì)腫瘤細(xì)胞特異靶向性且易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi) 及可起到前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航作用。6消化道腫瘤淋巴化療的應(yīng)用臨床上以應(yīng)用CH吸附化療藥物較多，術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下注 射，術(shù)中那么直接注入淋巴結(jié)內(nèi)。Okamotao等13分析了 200例胃 癌術(shù)中將CHi射淋巴結(jié)，發(fā)覺轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的黑染率別 離為和%,不同無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示炭粒可進(jìn)入1/3以上的淋巴結(jié)內(nèi)。因此將吸附在炭粒的各類化療藥物注入

13、淋巴系統(tǒng)，通過進(jìn)入淋巴 結(jié)而發(fā)揮其獨(dú)特的作用。Hagiwara等14對(duì)術(shù)前14例胃癌癌灶及 癌周黏膜下注射 MMC-CH 26 mg,術(shù)前27 d在檢出的527枚淋巴 結(jié)中，有416枚淋巴結(jié)黑染，占79%;轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)45枚，其中黑 染33枚，占73%;而淋巴結(jié)被腫瘤細(xì)胞全數(shù)占據(jù)時(shí)無黑染。Catarci等15對(duì)45例胃癌患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，21例在術(shù)前經(jīng) 內(nèi)鏡黏膜下CH40以染色淋巴結(jié)，24例未作注射列為對(duì)照組，結(jié)果發(fā) 覺染色組切除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)率較未染色組高 （: %）。Takahashi等16 對(duì)113例胃癌伴漿膜浸潤(rùn)者實(shí)施根治術(shù)，術(shù)中腹腔內(nèi)MMC-C的應(yīng)用取 得較好的結(jié)果，其治愈性切

14、除后 2年和3年生存率別離為66方口 66% 而對(duì)照組別離為35騎口 20%不同有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MMC-CHt肉眼腹膜 癌患者療效較差。7 結(jié)語(yǔ)最近幾年來，許多學(xué)者對(duì)消化道腫瘤淋巴化療的重要性已有 所熟悉，但對(duì)淋巴化療的劑型、載體及給藥途徑的熟悉還有待進(jìn)一步 提高，對(duì)各類化療藥物在淋巴系統(tǒng)內(nèi)的療效及聯(lián)合化療、持續(xù)化療的 成效仍需進(jìn)行深切研究。總之，消化道淋巴化療的應(yīng)用有利于降低腫 瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、提高患者的生存率及減輕化療的毒副作用，這一醫(yī)治方 式將為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的操縱和防治提供更廣漠的前景。【參考文獻(xiàn)】1孟強(qiáng)，李會(huì)晨，崔龍，等.消化道惡性腫瘤淋巴化療的現(xiàn)狀 J.中國(guó)有效外科雜志，2006, 2(2

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