1、第十章 海洋天然藥物Marine Natural Medicine第一節 概 述 一、海洋知多少？海洋占地球外表積的70.8%；海洋生物量占地球總生物量的87%； 海洋生物種類達20多萬種； 我國海岸線長1.8萬多公里，海域面積約500萬平方公里； 海洋藥用資源蘊藏十分豐富，涉及海洋生物5個生物界、44個生物門、20278種。二、海洋生物的特點 生活環境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學緩沖海水體系； 次生代謝產物較陸生生物獨特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應機制具有顯著特性； 化合物結構獨特、生物活性多樣； 開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與

2、實際應用價值。三、海洋藥物的研究概況國外概況 1964 年日本學者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 為開端1968 年美國NCINational Cancer Institute)對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個獨立的領域NCI每年研究、檢測的上萬個天然產物中，1/4 來自海洋生物TTX：高選擇性的鈉離子通道的阻斷劑，是神經毒素。劇毒，0.5 mg即可使人死亡。微量的TTX對人有非常有效的作用：癌癥晚期可卡因、杜冷丁、和嗎啡有依賴性， TTX無依賴性無癮性或非阿片肽性，起效迅速，很少有副作用，可以口服，也可注射，它的效力比嗎啡高3200倍。 頭孢菌素鈉

3、(cephalosporin natrium) 為海洋微生物中發現并開發成功的第一個“海洋新抗，開創了開發海洋新抗生藥的先例。 海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目前在市場上獲得廣泛應用。80 年代后期以來，已從海葵、海綿、腔腸動物、被囊動物、棘皮動物和微生物體內別離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。 如從海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 為強的抗腫

4、瘤、免疫抑制劑；鯨鯊軟骨中提取的 6-硫酸軟骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、抗動脈硬化的作用。 國內概況 我國是世界上最早應用海洋藥物的國家寫成于公元一世紀的?神農本草經?中收載海洋藥物約為10種到1596年李時珍所寫的?本草綱目?中海洋藥物90余種至1765年，?本草綱目拾遺?中海洋藥物總數開展到100余種目前，可作藥用的海洋生物達1 000余種。“向海洋要藥、“開發海洋湖沼資源，創立中國藍色藥業相繼成立了中科院海洋所、中科院水生生物研究所、南海海洋研究所、植物所，及農業部黃海所，青島海洋大學，中山大學，北京大學等一批海洋生物研究及藥物開發基地生物工程技術和分子

5、生物學的開展，也給我國的海洋生物研究注入了新的活力我國同世界先進水平的差距正逐步縮短。 目前海洋生物研究的主要領域目前對海洋產物的研究主要集中在： 生物活性化合物的研究與開發：包括發現、結構修飾、合成。 發現新結構。 海洋生物工程。目前海洋生物生物活性研究的主要領域 預防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物 海洋生物不飽和脂肪酸 、抗心腦血管疾病海洋藥物 、海洋生物毒素 具有抗癌活性的海洋生物 NCI正在進行臨床試驗的海洋藥物 藥物名稱生物來源Ectrinascidin 743紅樹海蛸(ecteinascidia turbinate)Dolastatin-10截尾海兔(dolabella auri

6、cularia)Bryostatin-1 Bryostatin-4多室草苔蟲(bugula neritina)Halichondria-BHalichondria okadai Manoealide海綿(該藥已被美國FDA批準)抗微生物感染海洋生物 50年前第一個海洋生物抗生素頭孢菌素，開創了開發海洋新抗生素的先河廣譜低毒抗生素伊他霉素海參中提取的海參皂苷抗真菌有效率達88.5%，是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質，海洋醫用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補保健品等。 四、海洋藥物研究的開展趨勢半合成技術在海洋藥物研究開發

7、中十分重要。 海洋生物技術是海洋藥物產業化的主導技術和關鍵手段 。 以研究海洋生物活性物質為中心任務的海洋天然藥物化學已經成為天然藥物研究中最為活潑的分支。 相信21世紀我國海洋藥物研究與開發將有重大突破，真正的藍色藥業必將成為我國國民經濟中舉足輕重的高新技術產業。 五、海洋天然產物的化合物類型目前人們對海洋生物的認識相當有限，利用率僅為1%左右。 已有的研究說明：海洋天然產物的結構千差萬別，新的骨架結構不斷被發現。 就目前的研究積累，海洋天然產物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質、脂肪烴以及海洋生物特有的結構類型。 目前發現的海洋天然產物中結構特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環內酯

8、、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。 第二節 大環內酯類 一、特點 是海洋生物中最常見的一類化合物； 結構中均含有內酯環； 環的大小差異較大，從十到六十元都有； 多具有明顯的抗腫瘤活性。二、簡單大環內酯類化合物 特點：僅有一個內酯環、環上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內酯。 如aplyolide A、B、C 為海洋動物的化學防御物質，有強的毒魚活性。又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E具有抗病毒活性。三、內酯環含有氧環的大環內酯類 特點：大環內酯環上含有氧環，氧環可為三元、五元、六元不等。 氧環的生物合成可能為大環內酯環上雙鍵、羥基

9、在代謝過程中氧化、脫水所致。 如bryostatin-1 具有免疫增強、誘導分化、增強其他細胞毒藥物活性又如swinholide A、B、C具有抗腫瘤和抗真菌活性。B R1=H,R2=Me C R1=Me,R2=HA R1=R2=Me四、多聚內酯類 特點：大環內酯環上具有一個以上的酯鍵。 如15G256和15G256 具有抗真菌活性 R=CH2OH R=Me五、其他大環內酯類 大環內酯環含有氫化吡喃螺環的化合物 如altohyrtin A、B、C和cinactryolide A等。 抗瘤譜特殊、活性高，是目前細胞毒活性最高的一類。大環內酯環含有N原子 如ecteinascidin 743(ET

10、743)。 為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現出特殊的抗腫瘤作用機理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。第三節 聚醚類化合物 是海洋生物中的一類毒性成分； 一、脂溶性聚醚 特點： 結構中含有多個以六元環為主的醚環內酯環； 醚環間反式并合、形成并和后聚醚的同側為順式結構、氧原子相間排列成一個梯子樣結構，故有聚醚梯之稱。 聚醚梯上有無規那么取代的甲基； 極性低，為脂溶性毒素。如maitotoxin, 是目前別離得到的結構最大的聚醚類化合物，被認為是毒性最大的非蛋白質類化合物。 二、水溶性聚醚 特點：有高度氧化的碳鏈、僅局部羥基成醚環、多數羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。

11、如palytoxin三、聚醚三萜 特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。 如sipholenone B、sipholenol、sipholenone Asipholenone BSipholenol R1=H, R2=OH sipholenone A R1=R2=O第四節 肽類化合物 是海洋生物中另一大類生物活性物質。 組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸(domoic acid)海人酸(-kainic acid)等。 常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環肽等。 如dolastatin 10環肽kahalalide F對結核桿菌又極高的抑制活性第五節 C15乙酸原化合物 由乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成。 截至目前海洋生物中發現的該類化合物主要為非萜類C15乙酸原化合物。 結構比較簡單，往往含有O或鹵元素。 有直鏈型和環狀之分。如：直鏈型bisezakyne B環氧化合物第六節 前列腺素類似物 前列腺素是一類生理活性很強的化合物。 獲得較大量的前列腺素十分困難。 從海洋生物中尋找前列腺素資源