1、細(xì)胞通訊與信號傳導(dǎo)細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊是指一個信號產(chǎn)生的細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)（又稱配體）傳遞到另一個靶細(xì)胞并與其相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生靶細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為靶細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是實現(xiàn)細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵過程，它是協(xié)調(diào)多細(xì)胞生物細(xì)胞間功能，控制細(xì)胞的生長和分裂，組織發(fā)生與形態(tài)建成所必需的細(xì)胞通訊可概括為3種方式：通過分泌化學(xué)信號進(jìn)行細(xì)胞間通訊，這是多細(xì)胞生物普遍采用的通訊方式細(xì)胞間接依賴通訊，細(xì)胞間之間接觸，通過信號細(xì)胞跨膜信號分子（配體）與相鄰靶細(xì)胞表面受體相互作用動物細(xì)胞相鄰細(xì)胞間形成間隙連接、植物細(xì)胞間通過胞間連絲使細(xì)胞間相互溝通，通

2、過交換小分子來實現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)，從而實現(xiàn)功能調(diào)控。信號分子信號細(xì)胞通過外派分泌和穿膜擴(kuò)散釋放出信號分子，有的信號分子可對遠(yuǎn)距離的膜細(xì)胞發(fā)生作用；而有的信號分子在釋放后，仍然結(jié)合在細(xì)胞表面上，只能影響到與之接觸的細(xì)胞，甚至細(xì)胞本身。信號分子按其作用的性質(zhì)可分為以下幾類1.旁分泌信號信號細(xì)胞分泌的信號分子擴(kuò)散不太遠(yuǎn)，只能影響到周圍領(lǐng)近的細(xì)胞，很快被鄰近細(xì)胞所獲取和破壞突觸信號神經(jīng)末梢與另一神經(jīng)元或肌肉細(xì)胞之間建立有特殊的連接，稱為突觸。神經(jīng)末梢和分泌神經(jīng)遞質(zhì)，作用于突觸后靶細(xì)胞。3.內(nèi)分泌信號內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的信號分子稱為激素，激素可遠(yuǎn)距離傳遞，隨血流或汁液散步全身，信號分子由于被液體高度稀釋，

3、故對靶細(xì)胞的作用濃度很低。自分泌信號細(xì)胞分泌的信號分子只作用于同種細(xì)胞，甚至同自身的受體結(jié)合引起反應(yīng)，分泌信號分子的細(xì)胞即使信號細(xì)胞也是靶細(xì)胞。例如在細(xì)胞分化過程中分化方向一旦確定，自分泌信號可加強(qiáng)細(xì)胞沿該方向分化的趨勢。因此在同種群體細(xì)胞中，可產(chǎn)生彼此促進(jìn)的“基團(tuán)效應(yīng)”。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)可以分為氣體性信號分子：包括NO、CO、可以自由擴(kuò)散，進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶（鳥苷酸酶）產(chǎn)生第二信使cGMP，參與眾多的生理過程）疏水性信號分子：主要是甾類激素和甲狀腺素，是血液中長效信號，這類親脂性分子小，疏水性強(qiáng)，可穿過細(xì)胞質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞內(nèi)核受體結(jié)合形成激素-受體符合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)親水性信號分子：包括

4、神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)和大多數(shù)蛋白類激素，它們不能透過靶細(xì)胞質(zhì)膜、只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，經(jīng)信號轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。靶細(xì)胞靶細(xì)胞是信號分子作用的效應(yīng)細(xì)胞，其反應(yīng)過程有如下特征：專一信號識別細(xì)胞按發(fā)育過程編程，在不同的分化階段，分別與專一的信號分子結(jié)合。在分化過程中，有的細(xì)胞只對分化信號起反應(yīng)，有的則只對增殖信號發(fā)生反應(yīng)，也有的只對其他功能信號發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)差異細(xì)胞的環(huán)境中有數(shù)百種信號分子，通常是以組合的方式起作用，數(shù)百種分子可形成幾百萬中組合，細(xì)胞只是利用有限的幾種分子來調(diào)控其行為。一個細(xì)胞對環(huán)境的反應(yīng)途徑可有所不同。靶細(xì)胞中的

5、受體 信號傳遞過程的第一步是信號分子（配體）同靶細(xì)胞受體的結(jié)合，受體起靶細(xì)胞“天線”的作用。它是一類特殊的蛋白質(zhì)，可同信號分子專一結(jié)合，啟動靶細(xì)胞的反應(yīng)。靶細(xì)胞的受體受體是一類能識別和選擇性結(jié)合某種配體的大分子，已經(jīng)鑒定的絕大多數(shù)受體都是蛋白質(zhì)且為糖蛋白。根據(jù)受體在靶細(xì)胞中的存在位置，可分為兩類：一、胞內(nèi)受體此類受體存在于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核中。一些疏水性信號小分子，如類固醇和甲狀腺激素、類視黃素、維生素D等可直接穿越質(zhì)膜脂雙層進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)部，與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，激活受體。這些脂溶性信號分子（配體）的受體被激活后，均可同配體所調(diào)節(jié)基因相鄰進(jìn)的專一DNA序列結(jié)合激素要在一個細(xì)胞中引起一種典型反應(yīng)必須具備

6、兩個先覺條件：1.細(xì)胞中含有激素信號的受體 2.細(xì)胞含有不同于它種細(xì)胞的基因調(diào)節(jié)蛋白組合。激素是通過激活對基因表達(dá)有調(diào)節(jié)作用的受體蛋白影響基因的轉(zhuǎn)錄。因此這些受體蛋白屬于基因調(diào)節(jié)蛋白。但是激素信號分子穿過質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞后，大都不是直接激活基因調(diào)節(jié)蛋白，而是通過細(xì)胞內(nèi)信號傳遞途徑發(fā)生信號傳遞途徑，發(fā)生信號傳遞級聯(lián)反應(yīng)，途徑的最后激活基因調(diào)節(jié)蛋白。二、表面受體蛋白所有的親水性信號分子（包括神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)激素、蛋白質(zhì)生長因子）都是和靶細(xì)胞的表面受體結(jié)合發(fā)揮作用。表面受體都是跨膜整合蛋白，其配體結(jié)合部位暴露在質(zhì)膜外表面，這些表面受體起信號轉(zhuǎn)化器的作用的作用，同信號配體結(jié)合后，可將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變成一個或

7、幾個細(xì)胞內(nèi)信號，從而引起靶細(xì)胞的反應(yīng)根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制的不同，細(xì)胞表面受體可分為3類離子通道關(guān)聯(lián)受體離子通道關(guān)聯(lián)受體也叫做遞質(zhì)門控離子通道。受體是多次穿膜的蛋白質(zhì)，這種受體與電興奮細(xì)胞間突觸信號快速傳遞有關(guān)，信號傳遞是由少量神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)。受體和配體結(jié)合后，構(gòu)象發(fā)生改變，通道瞬時打開或關(guān)閉，改變了質(zhì)膜的離子透性，使突觸后細(xì)胞大聲興奮。G-蛋白關(guān)聯(lián)受體G-蛋白關(guān)聯(lián)受體可間接調(diào)節(jié)結(jié)合在質(zhì)膜上的靶蛋白的活性，靶蛋白是一種酶或是一種離子通道。其特點是：在受體蛋白與靶蛋白之間介以第三種蛋白質(zhì)，即三體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，簡稱為G蛋白。如果靶蛋白是一種酶，被激活后可使細(xì)胞內(nèi)的一種或幾種介體的濃度發(fā)生改變。如果靶蛋白

8、是一種離子通道，被激活后可改變質(zhì)膜的離子透性。細(xì)胞內(nèi)介體又可進(jìn)而使細(xì)胞中其他蛋白的性能發(fā)生改變。3.酶關(guān)聯(lián)受體酶關(guān)聯(lián)受體多為一次穿膜的蛋白質(zhì)，自身具有酶的性質(zhì)，或者可與酶結(jié)合在一起。受體外端具有配體結(jié)合部位，內(nèi)端為催化部位。這類受體大多數(shù)為蛋白質(zhì)激酶或與蛋白質(zhì)激酶結(jié)合在一起，它們被激活后，可使靶細(xì)胞中專一的一組蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化。信號傳導(dǎo)的第一步是激活受體第二信使以及分子開關(guān)即胞外化學(xué)信號（第一信使）不能進(jìn)入細(xì)胞，它作用于細(xì)胞表面受體，倒是產(chǎn)生胞內(nèi)信號（第二信使），從而引發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號作用終止。第二信使是指在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白類小分子，通

9、過其濃度變化應(yīng)答外信號與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和非蛋白酶的活性，從而在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑行使攜帶和放大信號的功能。目前公認(rèn)的第二信使包括cAMP、cGMP、鈣離子、二酰甘油（DAG）、肌醇-1，4，5-三磷酸（IP3）和3，4，5-三磷酸脂酰肌醇（）等在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，除細(xì)胞表面受體和第二信使分子以外，還有兩類在進(jìn)化上保守的胞內(nèi)蛋白，其功能左右那個依賴于細(xì)胞外信號的刺激，這兩類蛋白在引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)中起分子開關(guān)的作用。一類是GT分子開關(guān)調(diào)控蛋白構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)GTcase超家族，包括三聚體GTP結(jié)合蛋白和單體GTP結(jié)合蛋白如Ras和類Ras蛋白。另一類更為普遍存在的分子開關(guān)機(jī)制，是

10、通過蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通過蛋白磷酸水解酶使靶蛋白去磷酸化從而調(diào)節(jié)靶蛋白的活性。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與特點通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號通路，通常由下列個步驟組成。細(xì)胞表面受體特異性識別并結(jié)合胞外信號分子（配體），形成受體配體復(fù)合物，導(dǎo)致受體激活由于激活受體構(gòu)象改變，導(dǎo)致信號初級跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，把細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或活化的信號蛋白通過胞內(nèi)第二信使或細(xì)胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合物的裝配，起始胞內(nèi)信號放大的級聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)帶反應(yīng)，如果這種級聯(lián)反應(yīng)主要是通過酶的逐次激活，結(jié)果將改變細(xì)胞代謝活性，或者通過基因表達(dá)調(diào)控蛋白影響細(xì)胞基因表達(dá)和發(fā)育，或者通過細(xì)胞骨架蛋白的修飾改變細(xì)胞形狀或運(yùn)動由于受體脫敏或受體下調(diào)，終止或

11、降低細(xì)胞反應(yīng)。特點：1特異性，細(xì)胞受體和胞外配體通過結(jié)構(gòu)互補(bǔ)機(jī)制以非共價鍵連接，形成受體-配體復(fù)合物，具有結(jié)合特異性放大效應(yīng)：信號傳遞至胞內(nèi)效應(yīng)器蛋白，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號放大的級聯(lián)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)化與發(fā)聵調(diào)節(jié)機(jī)制整合作用：多細(xì)胞生物的每個細(xì)胞都處于細(xì)胞“社會”環(huán)境之中，大量的信息以不同組合的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為。因此細(xì)胞必須整合不同的信息。胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)是細(xì)胞外信號分子影響了細(xì)胞專一性基因的表達(dá)。但是，胞外信號分子并不是直接對基因活動發(fā)生作用，而是經(jīng)過一個復(fù)雜的反應(yīng)歷程。第一步就是靶細(xì)胞的受體與配體的專一結(jié)合，受體同信號分子結(jié)合后被激活，把細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號，最后信號才被傳遞到核，影響

12、專一基因的表達(dá)。在此過程中要涉及一系列信號傳遞蛋白，像階梯一樣經(jīng)歷一環(huán)扣一環(huán)的連鎖中繼步驟，此方式傳遞信號的連鎖稱為信息傳遞級聯(lián)反應(yīng)組成信號傳遞級聯(lián)反應(yīng)的蛋白質(zhì)可分為兩類：一類是蛋白質(zhì)激酶磷酸化的蛋白質(zhì)，另一類是在信號誘導(dǎo)下同GTP結(jié)合的蛋白質(zhì)。細(xì)胞的存活和增殖是極其復(fù)雜的細(xì)胞行為，一般是受多種信號的刺激影響，而不是單一信號的單獨(dú)作用。細(xì)胞必須把一些分散的信號加以整合，才能產(chǎn)生特有的反應(yīng)。細(xì)胞外信號可激活細(xì)胞中的多種蛋白質(zhì)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)鏈，這些級聯(lián)反應(yīng)鏈之間發(fā)生相互作用，引起了一定的生物效應(yīng)。快速反應(yīng)：通過激活的蛋白質(zhì)激酶催化胞內(nèi)某些蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化，從而改變細(xì)胞行為慢速反應(yīng)：主要

13、涉及基因的表達(dá)G蛋白關(guān)聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白即GTP結(jié)合蛋白，由三個亞基構(gòu)成，G蛋白的活性受GDP和GTP的調(diào)節(jié)，結(jié)合GTP時有活性，結(jié)合GDP時無活性。G蛋白與受體結(jié)合后亞基上結(jié)合的GDP被GTP置換，G蛋白被激活，作用幾秒鐘便把與其結(jié)合的GTP水解成GDP，信號關(guān)閉激活的蛋白具有如下功能：.調(diào)節(jié)離子通道.激活腺苷酸環(huán)化酶由蛋白關(guān)聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路按其效應(yīng)器的不同可分為三類。激活離子通道的蛋白偶聯(lián)受體.激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶以AMP為第二信使的G蛋白偶聯(lián)受體 3.激活磷脂酶c，以IP3或DAG作為雙信使的G蛋白偶聯(lián)受體。.腺苷環(huán)化酶催化cAMP 信息傳遞途徑G蛋白的亞基的首要效應(yīng)酶是

14、腺苷酸環(huán)化酶，腺苷酸環(huán)化酶激活后，催化產(chǎn)生cAMP，引起cAMP濃度的升高，cAMP作為第二信使發(fā)揮跟中效應(yīng)主要是通過一種稱為cAMP依賴蛋白質(zhì)激酶來實現(xiàn)的，該酶叫做激酶（PKA）。通常PKA無活性，但是一旦與cAMP結(jié)合，引起構(gòu)象的變化，而被激活。活化的PKA催化特定的靶蛋白的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化，使靶蛋白被激活。PKA的重要作用是使某些基因調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，從而激活特定的基因轉(zhuǎn)錄。AMP濃度的提高可引起糖原的降解，應(yīng)付細(xì)胞對能量的急需（PKA引起糖原磷酸化酶激酶的激活）和激活特定的轉(zhuǎn)錄基因，合成所需的新蛋白。.以IP3或DAG作為雙信使的信息傳遞途徑質(zhì)膜雙層中含有磷脂酰肌醇（PI）的兩個磷酸

15、化衍生物：PI磷酸（PIP）、PI二磷酸（PIP），蛋白引起磷脂酶的活化，其催化PIP生成兩種產(chǎn)物，一種是肌醇三磷酸（IP）、一種是二酰甘油（DAG），從此信號途徑即分成兩支。肌醇三磷酸途徑肌醇三磷酸離開質(zhì)膜，在細(xì)胞質(zhì)膜上迅速擴(kuò)散，結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP門控制鈣離子釋放通道，引起釋放鈣離子。IP的主要作用就是提高細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)中鈣離子濃度。細(xì)胞外和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的鈣離子濃度顯著高于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，因此鈣離子在質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的膜兩側(cè)存在著跨膜濃度梯度，膜中的鈣離子通道一旦被打開，基質(zhì)中的鈣離子濃度會迅速升高從而引起鈣離子反應(yīng)蛋白的變化。鈣離子濃度的驟然提高產(chǎn)生許多重要的生理功能，這些生理功能的實現(xiàn)是通過鈣調(diào)蛋

16、白實現(xiàn)的。鈣離子對鈣調(diào)蛋白別構(gòu)激活，類似于對AMP對激酶的別構(gòu)激活，不同的是鈣調(diào)蛋白無酶活性，它只可與別構(gòu)的靶蛋白結(jié)合，而改變靶蛋白的活性。然而大多數(shù)的鈣調(diào)蛋白是起間接作用的，還要通過鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶（CaM激酶）才能發(fā)揮作用，其能夠使蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化，使其激活二酰甘油途徑二酰甘油激活蛋白質(zhì)激酶（PKC），PKC是鈣離子依賴性的，這是依靠IP。在鈣離子、二酰甘油和帶負(fù)電的膜磷脂的共同作用下，PKC被激活PKC被激活時，根據(jù)細(xì)胞的類型使靶蛋白的專一絲氨酸或蘇氨酸磷酸化，從而將靶蛋白激活。PKC的激活可通過兩條途徑促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄：一條是PKC激活另一條蛋白質(zhì)激酶級聯(lián)反應(yīng)鏈，使可與DN

17、A結(jié)合的基因調(diào)節(jié)蛋白磷酸化而被激活；另一條是PKC的激活催化一種抑制蛋白磷酸化，是原先在細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)中與抑制蛋白結(jié)合的基因調(diào)節(jié)蛋白釋放，隨之基因調(diào)節(jié)蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，刺激專一基因轉(zhuǎn)錄。值得說明的是，信號傳遞的AMP途徑與鈣離途徑之間存在著彼此交互作用某些降解AMP的酶和合成AMP的酶受鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的調(diào)節(jié)。反之PKA能使某些鈣離子通道和鈣離子泵磷酸化直接受鈣離子和AMP調(diào)節(jié)的酶可相互影響，一些CaMe激酶可被PKA磷酸化這些酶對分擔(dān)的下游靶分子具有相互作用的效能。因此PKA和CaM激酶往往分別使同一種蛋白質(zhì)的不同位點發(fā)生磷酸化。酶關(guān)聯(lián)受體信號傳遞途徑酶關(guān)聯(lián)受體都是穿膜蛋白，其特點是受體在質(zhì)膜外表面

18、具有配體結(jié)合區(qū)，而其細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)區(qū)本身具有酶活性，或者直接和一種酶結(jié)合成一種復(fù)合物。酶關(guān)聯(lián)受體大多起信號傳遞介導(dǎo)物的作用，對細(xì)胞外信號分子發(fā)生反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖和分化和存活。其作用方式多為慢性反應(yīng)過程，要經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)多步傳遞過程，最終改變基因表達(dá)。也有的酶關(guān)聯(lián)受體直接介導(dǎo)細(xì)胞骨架的快速變化，調(diào)控細(xì)胞的運(yùn)動和性狀變化，如果酶關(guān)聯(lián)受體信號傳遞過程發(fā)生異常，則會引起癌癥的發(fā)生。酶關(guān)聯(lián)受體的分類.酪氨酸激酶性受體酪氨酸激酶相關(guān)受體.受體樣酪氨酸磷酸酶.絲氨酸蘇氨酸激酶受體.鳥苷酸環(huán)化酶受體.組氨酸激酶相關(guān)受體其中酪氨酸激酶性受體是最大的一類。途徑一、磷脂酶C酪氨酸激酶受體也可激活磷脂酰肌醇激酶，該

19、酶可催化質(zhì)膜中的肌醇磷脂磷酸化，進(jìn)而相當(dāng)于磷脂酶，然后生成IP3和二酰甘油二、酪氨酸激酶受體激活Ras蛋白酪氨酸激酶受體所收集的信號傳遞蛋白中，有的純起“銜接器”的作用，將許多蛋白質(zhì)組建成一個大的團(tuán)聚復(fù)合物。在組建信號傳遞復(fù)合物中，Ras蛋白起了重要作用。Ras是一個單亞基的GTP結(jié)合蛋白，常稱為單體GTP結(jié)合蛋白。Ras類似于蛋白的亞基，相當(dāng)于一個分子開關(guān)。與GTP結(jié)合的時候有活性，與GDP結(jié)合則無活性。Ras激活，則啟動一條磷酸化級聯(lián)反應(yīng)。在反應(yīng)中，許多蛋白質(zhì)激酶連環(huán)磷酸化，將信號從質(zhì)膜傳入到核中。此過程稱為絲裂原激活蛋白質(zhì)激酶（MAPK）級聯(lián)反應(yīng)。Ras激活MAPKKK，MAPKKK激活MAPKK，MAPKK激活MA