1、抗生素粉針與藥用丁基膠塞的相容性研究及潛在質量風險分析, 膠塞概述z 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則z 藥用丁基膠塞與頭孢曲松鈉相容性研究z 藥用丁基膠塞與藥物相容性試驗總結z 相容性試驗常用手段及試驗條件z 2009 膠塞抽驗和十一五課題研究工作? 膠塞是藥品包裝中瓶裝密封材料的重要組成部分， 主要包括天然膠塞和丁基膠塞。? 在我國的制藥史上， 長期一來一直采用的都是加墊滌綸膜的翻口天然膠塞。 天然橡膠膠塞雖然具有優秀 的物理性能和耐落屑性能，但是，天然膠塞主要存在以下幾個弊端：首先，生物安全性較差。其次，化學 性質比較活躍，易與藥品發生相互反應。第三，氣密性較差。第四，使用工藝復雜。

2、? 丁基膠塞具有吸濕率低， 化學性好， 氣密性好， 無生理毒副作用等顯著特點， 特別適宜于用作藥品密封。? 日、美、歐等發達國家均已在 20 世紀六七十年代實現了醫藥用膠塞的丁基化，而中國目前天然膠塞仍 在大批量的使用，這也就是我國許多制劑產品不高和不能出口外銷的原因之一。藥用膠塞丁基化已勢在必 行。? 我國已經全面停止使用天然膠塞。丁基膠塞存在的主要問題z 藥用丁基膠塞直接與藥物接觸， 雖然丁基橡膠具有良好的氣密性、 能夠耐熱、 耐酸堿， 但在使用過程中， 仍然存在與藥物的相互作用，甚至影響藥物的物化性質和藥理作用。存在與藥物的相互作用，甚至影響藥 物的物化性質和藥理作用。z 膠塞發展至今，

3、由于膠塞質量可能導致的使用安全始終是該產品的關注熱點。總起來說，只要存在以下 四方面的問題：z 1 、吸附的問題：即是藥物先被吸附于瓶塞的表面，然后是藥物在瓶塞的基體內擴散。盡管這種擴散是極 度輕微的，有時甚至是無法測定的，但是，終究這種交互作用是在緩慢地進行中。蛋白質被吸附也是一個 較大的難題，很多由生物技術制備的含蛋白質的藥物被瓶塞大量吸附，會導致藥物迅速失效。z 2 、濁度問題：z （1 ）浸出物問題：盡管丁基膠塞的化學穩定性是很好的，而且配方中所用的材料也是精細的，但是， 畢竟加入了大量的其它材料， 由于濃度梯度的關系， 實際上也在緩緩地向外滲出， 污染或破壞被包裝藥物， 以至降低藥效

4、。z （2 ）硅油量問題：丁基膠塞供應商在生產膠塞時需加入一定量的硅油便于運輸、儲存和上塞。硅油雖 然是一種惰性材料，但對其藥液濁度影響很大，因為膠塞在與藥粉接觸后很容易被硅油所吸附，形成膠體 或者藥粉團， 膠塞接觸面積越大， 所形成的膠體或者藥粉團也就越多。 藥品稀釋后因硅油本身就不溶于水， 所以容易出現遇水產生渾濁和藥粉難溶的現象。同時，輸液產品高溫滅菌，膠塞表面的硅油在高溫時分子 熱運動加劇，膠塞表面的硅油脫落后附于瓶壁，而造成玻璃瓶上掛油珠、藥液不澄清及微粒超標等現象。z 3 、膠塞的穿刺落屑性能：丁基膠塞雖然在許多方面都明顯優越于天然膠塞，但是膠塞的耐穿刺落屑性能 卻差于天然膠塞。穿

5、刺落屑的問題一直困擾著丁基膠塞、制藥企業。4、微粒污染： 微粒超標是經常困擾輸液生產質量的難題，微粒超標的原因較多，有膠絲、膠屑、雜質、 控制懸浮物、纖維、毛邊等，按形成原因分為內源性微粒污染、外源性污染、摩擦產生的微粒污染和生物 微粒污染四方面。要減少膠塞微粒污染，生產膠塞的配方應考慮內源性不溶性微粒要少；加強生產過程控 制及符合規范的環境；優異的清洗工藝；生產環境必須通過 GMP 認證在具備以上條件后，膠塞微粒才可 以得到很好的控制。z 膠塞生產需要將所使用的生膠（一般為鹵化丁基膠塞或普通丁基膠塞）與硫化劑、填充劑、助劑等為主 要原料的各種配合劑混合均勻后經高溫加壓硫化而成。周期長是膠塞生

6、產的特點，它經過配料、混煉、擠 出、壓延、硫化、除邊、清洗、包裝等工藝流程最后得到清潔的膠塞。一般情況下要經過至少12 道工序。因此，每一生產過程的質量控制的好壞都對膠塞產品有著重要的影響。z 硫化工序 硫化工序中所產生的低分子量的副產物及膠塞表面可能殘留的極少量的脫膜劑可能是影響藥物濁度的因 素。z 沖切工序膠塞表面可能殘留的極少量的硅油可能對藥物濁度產生影響。z 清洗工序, 因此，藥用丁基膠塞和藥物相容性試驗非常有必要性。藥用丁基膠塞與藥物相容性試驗提供的是一種 方法，一種試驗信息的反映，它對于選擇適宜的包裝材料（形式）起指導作用。, 國家藥品監督管理局新注冊管理辦法（藥品）也已將藥品包裝

7、材料與藥物相容性資料列為新藥審批的 必備資料。, 膠塞與藥物相容性試驗的結果可以提供膠塞是否引起藥物主成分的遷移、吸附甚至發生化學反應，使 藥物失效，甚至產生嚴重毒副作用的信息反饋，確保藥物的安全性、有效性和均一性。丁基膠塞與藥物相互作用方式的考察z 藥物實際貯存的過程中，造成膠塞中成分遷移到藥物中的原因主要有兩個方面z 隨著溫度的升高，會造成膠塞成分遷移到膠塞表面，與藥物接觸，影響到藥物的療效。z 藥物中殘存的各種有機溶劑在貯存過程中， 可能會起到萃取膠塞成分的作用， 導致膠塞成分與藥物接觸， 影響藥物。 雖然藥物中的有機溶劑非常微量， 而且藥物在貯存過程中， 溫度是影響藥物穩定性的重要因素

8、， 但是隨著藥物貯存時間的加長，殘留溶劑的這種作用也不能被忽視。z 將溶液澄清度超標的注射用頭孢曲松鈉固體樣品開口加熱放置一段時間后，取出放至室溫，利用 Hanch 2100AN 濁度儀，測定樣品溶液的濁度值，比較樣品溶液在加熱前后的濁度值變化。z 對八批溶液澄清度超標的樣品溶液濁度的測定結果顯示，頭孢曲松鈉固體開口加熱后，溶液的澄清度 都會有一定改善，樣品 GC-MS 總離子流的強度也隨之降低。藥用丁基膠塞與藥物相容性試驗小結z 造成頭孢曲松鈉澄清度不合格的因素是多方面的：z 選用膠塞不合適是其原因之一；z 不同的頭孢曲松鈉原料藥的澄清度也大不相同， z 制藥廠在膠塞清洗硅化時硅油的使用方法

9、和使用量的 控制不當等都可能引起澄清度不合格。z 因為頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等注射用粉針對膠塞抗氧劑等極性物質十分敏感，因此要求更加 嚴格，僅僅符合 YBB 標準的膠塞不一定能適合，生產企業必須進行嚴格的相容性試驗。當普通丁基橡膠 塞藥物相容性達不到要求時，建議使用覆膜膠塞。z 膠塞本身成分的復雜性，給膠塞與藥物的相容性問題的研究帶來很大的困難，在國內更是一個空白。現 在國內執行的評價膠塞質量的檢測標準，包括國外在進行丁基膠塞質量評價時，基本上只是進行一系列的 理化性質的研究，如機械性能， pH 變化值，銨離子，揮發性硫化物，重金屬等，對相對更為重要的方面 膠塞與藥物的相容性考慮相對較

10、少和有限。z 目前國內各膠塞廠家的膠塞配方大同小異，沒有針對不同藥物的不同特性，對膠塞的配方進行相應的調整， 膠塞的針對性較差。 已知國外的膠塞產品有二千多種配方， 可以滿足不同性質藥物的包裝要求 ,而我們 只有幾十種。藥物的性質千差萬別，對藥品包裝的要求也各不相同，因此，在確定某一個藥物的包裝時， 應該根據藥物的具體理化特性，對膠塞的配方進行相應的調整，并對所指定的膠塞配方通過相容性實驗， 進行篩選、優化，而不是將一種配方的膠塞應用到生產的所有產品中。z 膠塞廠和藥廠要加強溝通，膠塞企業要保證自己的質量均一性，尤其是在目前原料價格上漲的情況下， 堅持使用已批準注冊的原料和助劑，如原料來源變化

11、或配方工藝變化，應及時向有關部門提出補充申請。 并及時通知藥廠，完成相容性試驗后才能使用，以保證藥品安全。z 藥品企業應該以膠塞與藥物的相容性試驗結果為依據選擇膠塞，而不能盲目購買。目前，國內各藥品生 產廠家主要關注藥品本身的質量問題，對藥品的包裝沒有引起足夠的重視，但由于藥品包裝而導致藥品出 現問題已屢見不鮮。藥品和藥品包裝兩個方面都不能忽視，忽視任何一個方面，都會對人民生命安全造成 威脅。z SFDA現推薦藥廠采用快速相容性試驗方法（60 C,倒置，5天），作為制藥企業使用藥用膠塞的初步快速篩選方法。z 橡膠 通常作為容器的塞、墊圈。鑒于橡膠配方的復雜性，應重點考察其中各種添加物或助劑的溶

12、出對 藥物的作用（包含可見異物） ；橡膠對藥物的吸附以及填充材料在溶液中的脫落、析出。z 微粒、密封性。 在進行注射劑、粉針、口服溶液劑等試驗時，瓶子應倒置、側放，使藥液能充分與橡膠塞接觸。膠塞新產品z 鍍膜膠塞或者涂膜膠塞類產品開發的主要目的是為了隔離膠塞與藥物的直接接觸，避免橡膠對藥物成分 的影響， 從而改善膠塞與藥物之間的相容性問題。 一般使用的涂覆材料有聚四氟乙烯， 聚乙烯， 聚丙稀等。 如聚乙烯涂膜丁基橡膠瓶塞、聚丙烯涂膜丁基向膠塞聚二甲基硅氧烷涂膜丁基橡膠塞、聚四氟乙烯覆膜丁 基橡膠塞、聚對二甲苯真空鍍膜丁基橡膠塞等。z 對于鍍膜膠塞或者覆膜膠塞確實可以解決樣品溶液澄清度超標的問題

13、，但是現在存在的問題主要有（1 ）鍍膜或者覆膜的膠塞成本較高（價格大約是非覆膜膠塞價格的一倍） ，再加上現在為減輕患者負擔，一味 壓低藥價，使得藥廠如果采用鍍膜或者覆膜膠塞，將不堪重負。（ 2）國內鍍膜膠塞或者覆膜膠塞的生產質量還有待提高，存在產品質量不穩定的現象。 （ 3）鍍膜材料與藥物的相容性仍需要試驗考察。幾點想法z （ 1）建議丁基膠塞與覆膜膠塞同時使用，并控制膠塞后處理過程中加入的硅油量；z （2 ）要求制藥企業或膠塞企業在申報、注冊以及使用過程中，注意加強藥物與膠塞的相容性試驗，并 要求必須到有資質的檢測部門進行試驗。z （3 ）為加強對藥物與丁基膠塞相容性的研究，找出影響溶液澄清

14、度的根源所在，并組織開展研究腹膜 膠塞得適應性，使覆膜膠塞的使用建立在科學、客觀的試驗數據的基礎之上。z （ 4）由于藥品招標采購中，企業競相壓價，目前頭孢曲松鈉出廠價每支在1 元左右，同時藥廠不斷壓低膠塞價格，而部分膠塞企業為了迎合藥廠的低價需求，未選用有保障的原料。為此，建議藥廠要把保證 藥品安全放在首位，選擇價格合理、質量有保證的膠塞，注意低于合理成本膠塞的質量風險，加強對供應 商的審計工作。z （5 ）應盡快制定原料膠的標準，制定可添加或不可添加的輔料及助劑的目錄；建議組織膠塞廠發布膠塞成本價， 定期公布， 供藥廠采購時參考； 組織有關會員單位學習國家有關規定， 研究如何提高膠塞質量，

15、 保證藥品質量和安全，開展自覺遵守法規、保證膠塞質量和藥品安全的行業自律活動。2009 膠塞抽驗和十一五課題研究工作z 為全面掌握國內各膠塞生產廠家膠塞品種的質量情況，我們將進行一次全國膠塞抽驗，對全國主要膠塞 生產廠家已經取得注冊證的主要品種進行全面的質量評價。 采用 YBB 標準、國外藥典標準 （如 EP、JP 等） 以及針對現在藥物與膠塞出現相容性問題而制訂的一些非標方法，進行評價檢驗。旨在對全國藥用丁基膠 塞產品質量全面評價的基礎上，找到藥物與藥用丁基膠塞產生相容性問題的關鍵所在，或者對現行質量標 準提出一些可行的建議，解決某些抗生素品種存在的溶液澄清度超標的問題。z 1 、藥用膠塞抽

16、驗的品種、批次及廠家 在國家食品藥品監督管理局官方網站上能夠查詢到的已經拿到注冊證號的膠塞品種，在此次全國抽驗中初 步擬定抽驗藥用膠塞生產廠家 28家共 102 個品種。z 2 、抽驗依據檢驗依據主要參照 YBB 標準（注射液用鹵化丁基橡膠塞（ YBB00042005 ）、注射用無菌粉末用鹵化丁基橡 膠塞（ YBB00052005 ），同時參考 JB、 EP、 USP 標準以及一些經過方法驗證的非標方法。z 3 、參加單位 由中國藥品生物制品檢定所藥品市場監督辦牽頭領導，藥用輔料及包材室組織實施，負責整個抽驗計劃的 設計、檢驗和結果匯總分析。省市藥檢所參與，組成協作組z 4 、抽樣原則在膠塞生

17、產企業現場，對已經企業自檢合格入庫的樣品進行隨機抽樣z 5 、膠塞生產廠家膠塞基本情況調查表在現場抽驗過程中，對膠塞生產廠家膠塞的基本情況進行調研，以 備出現問題進行對照分析使用。膠塞與藥物的相容性問題是一個綜合問題，需要產業鏈上各方攜手合作，共同努力，最根本的方法就是嚴 格按照相關法規的要求進行膠塞的生產和使用。膠塞企業加強研究和生產管理是關鍵 對于藥用膠塞生產企業而言，努力提高產品質量以滿足不同類型藥品生產的需求是義不容辭的責任，因此 需要對包括原料、工藝和產品各方面加以驗證，努力提高產品的穩定性。一是維持膠塞生產和產品質量穩定性。正是因為藥用膠塞可能會影響藥品質量，因此更需要對膠塞與藥品

18、 的相容性進行研究和驗證。一旦通過驗證表明按特定配方和特定工藝生產的膠塞能夠滿足具體藥品的相容 性要求，膠塞生產廠家就應當做出承諾，確保膠塞生產各環節的穩定性和膠塞質量的穩定性，使得提供的 膠塞能夠滿足藥品質量的要求。二是加強配方研究。由于膠塞硫化是固相反應，各組分的比例很難保證完全反應，往往會導致某些組分過 量，并且硫化體系所用的物質可能會在硫化時生成新的物質，這些膠塞中的配方組分殘留物以及反應副產 物可能會遷移進入藥物，導致其穩定性出現問題。因此，從藥物相容性角度來講，硫化體系配方成分用量 越少越好，活性越低越好，但為了達到足夠的交聯強度，又必須使用足夠量的具有一定活性的硫化體系。 所以，設計膠塞配方時，在保證足夠交聯的前提下，硫化體系物質應盡量少用，或使用活性較低的成分， 或采用反應產物活性較低的成分；配方的比例應使得活性高的成分反應完全，盡量減少交聯反應的低分子 量產物，從而降低膠塞組分的遷移量。三是重視密煉開煉工藝研究。膠塞的密煉開煉過程是為了將各種配方成分混合均勻，并使得部