1、乳腺癌新輔助化療進展林偉性治療的手段越來越被重視。新輔助化療的定義新輔助化療是指對非轉移性的腫瘤在應用局部治療前進行系統性的輔助性的細胞毒性藥物治療，亦稱術前化療、誘導化療。新輔助化療的意義據美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組(NSABP)、意大利 Milan 及法國等許多隨機試驗報道1-5:(1)局部晚期乳腺癌 AB 和C 期)和炎性乳腺癌;(2) 縮小腫瘤大小，降低臨床分期1990 cm 的 165 5 CMF* 3(環600mgm24025-600mgm2)、CMF* 4FAC* 600 260 2 及環磷酰600 mgm 2)、FAC* 4、FEC* 3(5-氟尿嘧啶 600 mgm 2

2、、表柔比星60mgm 2及環磷酰胺 6002)97.5% 的81% 的腫瘤直徑 3 Gianni等71 355 例可手3 組:A CMF 序貫 A(阿霉75 mm 2);BCMF AC60 mgm 2200 mgm 2);C CMF 序貫 AC 方案化療。結果顯示( 隨訪 76 個月)，B 組無復發生存率明顯高于 A 組，B 組與 C 組的無復發生存率比較差異無統計學意義， A 組和 B 組保乳率明顯高于 C 組(P 0. 001)。因此，術前給予患者紫杉醇化療可以明顯提高患者的無復發生存率。國內也有關于新輔助化療的報道，李卉等31 對其進行了新輔助化療，結果提示:新輔助化療能降低乳腺癌的分期

3、，為乳腺癌了解腫瘤對化療藥物的敏感性敏感性可通過觀察化療后腫瘤的變化()為臨床選擇化療方案提供可靠的依據。遏制腫瘤細胞的增殖9;術前化療藥物的應在控制全身亞臨床病灶的前提下再行手術，從而控制手術引起的腫瘤增殖刺 (包括病例選擇、化療方案、用藥周期等)不一，對實驗的結果很難進行綜合對比，所以新輔助化療的遠期效果是否優于術后輔助化療尚需進一步的實驗及臨床研究證實。新輔助化療的不良反應與其他細胞毒性藥物一樣新輔助化療的毒副反應也可分為 4 級，可影響全身臟器功能，主要包括:血液系統、胃腸道、泌尿系統、心臟、神經系統等部分， 其中最顯著的毒副作用為脫發、惡心嘔吐、便秘、白細胞下降、丙氨酸氨基轉移酶升高

4、甚至心功能不足。新輔助化療的療效NSABP B-18 和 B-27 試驗10。 NSABP B-18 試驗的結果表明:AC* 4(蒽環類 + 環磷酰胺)新輔助化療組與輔助8% (P =0. 001)，而且新輔助化療中獲得病理完全緩解患者)的預B-27 試驗的結果表明:在 AC 的基礎上加用 T 與AC pC(從13% 26%)40. 1% 63. 6%)均有所提B-27 試驗同時也證實了獲得 pC 患者的預后優于非 pC2 pC 和 cC，從而提高患者的生活質量。療不敏感時可以及時調整、更換方案或增加化療周期等，以力爭達到或接近 的目標。化療方案的選擇(5085%，pC 率為 0 2411-1

5、，現在蒽環類藥物是 試驗2 411 例 T1-3N0-1MO(臨床判斷無T 1 cm)乳腺癌患者，將這些患者隨機分為 3 組，第 1 AC*4(60mgm 2+ 60023 1 個周期) 后手術;2 AC*4 后序貫多西他賽*4(100mgm 3 1 個周期);3 AC* 4 * 4 AC 序貫多西他賽(第 2 組)比單獨 AC(第 1、3 組合并)的 cC、O 均明顯提高，pC 提高近 1 倍。鑒于在蒽環類藥基礎上加用紫杉類藥可進一步提O 和 pC，2009 年 St Gallen 會議專家推薦，含紫杉和蒽環的化療方2010 年 NCCN 、AC 序貫 T、FEC 序貫 T紫杉及蒽環類結合的

6、方案。化療周期數的選擇在新輔助化療的方案確定后，化療的最佳周期數、增加化療周期能否提高pCABCSG-14 試驗方案(表柔比星 + 多西他賽)從 3 個周期增加到 6 個周期，pC 從 7. 7% 提18. 6% (P = 0. 004 5) 。該試驗提示過少的化療周期可降低 pC 率，故4 6 個周期化療是適宜的;若患者耐受好、腫瘤敏感，患者可盡量完成 6 個周期化療以爭取 pC。但在經過 4 6 個周期化療后，患者如果對治療重度敏感難達 pC 者或已達治療目的者應及時手術，避免過度化療導致不良反應。新輔助化療的生物學預后指標Ki67目前應用最多的是 Ki67，它是一種表達在細胞周期 G1、

7、S、G2、M 期的Ki67 15Ki67 Ki67 可用于預測新輔助化療療效。Bottini 等16研究發現，新輔助化療后 Ki67 指數較Ki67 高表達者對化療更敏感。Petit 等17-18發現，Ki67 標記指數高的患者新輔助化療敏感性更高。雖然多數研究結論認為 Ki67 高表達可能提示新輔助化療療效較Ki67 對新輔助化療療效的預測價值并無定論。國內學者謝菲等比Ki67 與Estvez Her-2Her-2 是一種原癌基因，是編碼第2 人表皮生長因子 (human epidermal growth factor receptor，H-2的癌基因21，定位于第 17 號染色體 q21

8、帶上編碼一種分子質量為 185 kD 的跨膜糖蛋白該糖蛋白具有酪氨酸激酶活性正常情況下 Her-2 癌基因處于非激活狀態，參與細胞生長、分化的調節，當受到體內外某些因素作用后其結構域表達調控失常而被激活從而具有腫瘤轉化活性在人類乳腺癌中其激活方式主要是基因擴增常常伴有蛋白產物 P185 的過度表達。同時 癌基因蛋白的高度表達與乳腺癌發生的進程、轉移的潛能呈正相關。新輔助化療后 Her-2 基因的擴增或過表達對人類乳腺癌細胞有著重要的作用，多數臨床研究顯示 過表達是判斷乳腺癌預后差的重要指標之一。雌激素受體(E)、孕激素受體(P)E 存在于雌激素的靶器官如乳腺、子宮、陰道和腦垂體等組織，當細胞發

9、生惡變時，E 得以保留的腫瘤細胞，其功能仍受體內內分泌系統所調節， PEPEP 目前被廣泛用于預測乳腺癌輔助治療或晚期疾病內分泌治療的療效21。Colleoni 等22研究報道，用新輔助化療(含紫杉醇類藥物及蒽環類藥物)485pC 的比例為激素受體陽性患者的 12 倍(P 0. (P 0. 01)。Guarneri 等23對 1 700 多例乳腺癌患者進行分析發現，無論給予何種方案行新輔助化療，EEpC 率高。Jones 等24研究結果顯示，E 表達陰性與較高的 pCP 1825陰性患者與陽性相比可獲得較高的 pC，但無病生存率與總生存率較低。新輔助化療的臨床療效評價方法在術前及時對腫瘤進行評

10、估，以準確切除腫瘤范圍。傳統評價方法26(1) 體檢:(以卡尺進行測量(2) 超聲: (3) 乳腺鉬靶攝片:X 3 種檢查都不能獨立預X 線和超聲對預測新輔助化療反應X 線和超聲結合起來作為評價新輔助化療反應的首選方法，以提高評價和預測新輔助化療反應的準確率。MI 檢查26MI MI 的優越性在于能確定惡性病灶及可能存在的()是很重要的。對于確診乳腺癌后進行新輔助化療的患者，在化療前、中、后予 M I MI CT 檢查27CT 檢查乳腺疾病，其原理取決于病灶對 X 線的吸收量，但密度分辨率較CT 掃查能夠提供完整、全面、精確的解剖結構，除乳腺外尚可清楚顯示腋還能檢出較小的及緊貼胸壁的病灶。To

11、zaki 等28應用多層螺旋 CT 對乳腺癌的診斷及乳腺癌新輔助化療前后病灶程度的準確對比等方面進行研究，得出CT 在乳腺癌上有應用價值，其對新輔助化療前后療效的評價是非常有效的。PET 檢查PET 是目前國際上最先進的定性、定量、定位、定期分子顯像系統，具有后等方面起到重要作用29。新輔助化療與前哨淋巴結sentinel lymph node，SLN)活檢對于新輔助化療后是否行 SLN 活檢，目前仍然存在爭議。Nason 等82 例乳腺癌患者行 SLN 活檢(采用藍色染料與放射性同位素聯合方法)和腋窩淋巴結清掃，以分析新輔助化療是否影響 SLN SLN 總80%87%，差異無統計學意義。該實

12、驗認為新輔助化療后 SLN SLN 檢出的假陰性率。Anderson 研究組評價了 51 例 期乳腺癌患者，這些患者在行 SLN 活檢前接受了以阿霉素為主的方案化療31，結果發現 SLN 活檢的準確率為 84%。隨著活檢及病理技術的提高，最后 34 例患者 SLN 活檢的準確率達到了 94. 1%。因此，他們認為新輔助化療后行 SLN 活檢是切實可SLN 在探索和研究中。新輔助化療存在的問題手術范圍的確定新輔助化療后腫瘤縮小，甚至完全消失，如何確定手術范圍尚待商榷。化療前后分子生物學指標的改變標可能發生變化。最近一項研究者中 61 Core 得到足夠的腫瘤標本以得出較準確的組織學診斷和生物學指

13、標。腋窩淋巴結情況可能發生了明顯變化，這將難以準確評估化療對腋窩淋巴結的療效。降低免疫力，增加手術風險(細胞、血紅蛋白、血小板)降低時患者的免疫功能即受到影響，從而增加了手術新輔助化療的敏感性對治療效果的影響部分可手術的乳腺癌患者對新輔助化療不敏感，由于手術治療時間的推延可能變為不能切除或不可治愈乳腺癌，從而延誤治療，影響這部分患者的生存期。療福音。展 望以病理學診斷為金標準33。與此同時，我們也希望能有更準確的免疫組化結果作為新輔助化療療效判斷的標準，比如解整合素-金屬蛋白酶 8(ADAM8)研究表明34，ADAM8 的表達缺失或者下調可能在乳腺癌的發生發展中起作ADAM8 ADAMs 發生

14、、發展、侵襲和轉移。參考文獻1FISHE B，BYANT N，et al Effect of preop-erative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancerJ J Oncol，1998，16(8):2672-26852MAUIAC L，MacGOGAN G，IL A，et al Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm :aunicentre randomized trial with a 124-m

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