1、老年住院患者發(fā)生譫妄的研究進(jìn)展由于老年人身體機(jī)能的減退和器官功能的下降，易罹患各種疾病，甚至多病共存，成為住院患者的主要人群。譫妄常見于老年人，主要表現(xiàn)為注意力不集中、思維混亂及不同程度的意識(shí)障礙。老年患者住院期間發(fā)生譫妄與患者的預(yù)后密切有關(guān)，但在臨床工作中容易被忽略。本文就老年住院患者發(fā)生譫妄的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)以及預(yù)防和治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。一、老年住院患者發(fā)生譫妄的流行病學(xué)譫妄常見于老年人，約15%75%的老年住院患者可出現(xiàn)譫妄。不同的臨床護(hù)理環(huán)境中，譫妄的發(fā)病率差異較大，在急診科中譫妄的發(fā)病率為10%，在普通病房中為30%50%，在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中譫妄的發(fā)病

2、率可達(dá)80%或者更高。越來(lái)越多的證據(jù)表明，譫妄與患者的預(yù)后密切相關(guān)。住院期間出現(xiàn)譫妄的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，出現(xiàn)住院并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加35倍，且住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加。然而，在臨床工作中，由于對(duì)譫妄認(rèn)識(shí)不足，約32%67%的譫妄患者易被忽略或者誤診。二、老年住院患者發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素老年住院患者發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素主要分為易感因素和誘發(fā)因素，易感因素指導(dǎo)致患者易出現(xiàn)譫妄的慢性因素，誘發(fā)因素指引發(fā)患者發(fā)生譫妄的急性疾病或事件，已有一些大型流行病學(xué)研究和系統(tǒng)綜述證實(shí)了譫妄發(fā)生的易感因素和誘發(fā)因素。1易感因素：已知的易感因素主要包括高齡(75歲)、癡呆、認(rèn)知障礙、視力和聽力下降、多病共存、多藥合用

3、、日?；顒?dòng)減少、貧血、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良或者既往發(fā)生過(guò)譫妄等。Pilling等對(duì)來(lái)自英國(guó)22個(gè)城市60歲以上的35.1萬(wàn)名老年人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的研究結(jié)果顯示，維生素D缺乏與譫妄的發(fā)生成正相關(guān)。當(dāng)血清維生素D水平50 nmol/L的老年人相比，前者譫妄的發(fā)生率是后者的2.49倍，當(dāng)維生素D水平不足(2550 nmol/L)時(shí)，其譫妄的發(fā)生率是正常者的1.38倍。維生素D水平的降低預(yù)示著老年住院患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)增加，然而關(guān)于維生素D缺乏導(dǎo)致譫妄發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，可能是由于維生素D可以防止神經(jīng)組織氧化損傷，影響神經(jīng)介質(zhì)合成，對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用，同時(shí)維生素D也被認(rèn)為可以影響大腦的炎癥過(guò)程，降低大腦對(duì)損

4、傷的脆弱性。有研究顯示，住院前使用支氣管擴(kuò)張劑，降壓藥，解痙、抗心律失常、抗帕金森、抗精神病等抗膽堿能藥物的老年患者，因急性病住院期間出現(xiàn)譫妄的風(fēng)險(xiǎn)更高，但不影響死亡率。同時(shí)，也有研究結(jié)果顯示，受教育程度與譫妄的發(fā)生亦存在關(guān)聯(lián)，老年患者受教育程度越低，其住院期間發(fā)生譫妄的可能性越大。2誘發(fā)因素：誘發(fā)老年住院患者發(fā)生譫妄的因素主要包括急性疾病和慢性疾病的急性加重、約束、留置導(dǎo)尿管、手術(shù)/麻醉、藥物(尤其是鎮(zhèn)靜催眠藥和抗膽堿能藥)、疼痛、脫水或電解質(zhì)紊亂、尿潴留、便秘等。研究結(jié)果顯示，對(duì)于ICU患者由于機(jī)器設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)、護(hù)理活動(dòng)的進(jìn)行以及長(zhǎng)時(shí)間的照明，導(dǎo)致老年患者的睡眠在短時(shí)間內(nèi)受到嚴(yán)重影響，睡眠時(shí)

5、間呈碎片化且高達(dá)50%的睡眠發(fā)生在白天，睡眠不足會(huì)導(dǎo)致譫妄，譫妄的發(fā)生可導(dǎo)致睡眠中斷，從而對(duì)危重患者產(chǎn)生潛在的惡性循環(huán)。tubljar等認(rèn)為延長(zhǎng)住院時(shí)間可以增加發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)，但該研究共納入103名ICU患者，只有7名患者發(fā)生譫妄，樣本量較少，對(duì)于住院時(shí)間延長(zhǎng)未進(jìn)行明確說(shuō)明。也有研究認(rèn)為，老年患者在住院期間，由于環(huán)境的改變和缺少家人的陪伴易出現(xiàn)譫妄。老年住院患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)是由易感因素和誘發(fā)因素的總和來(lái)定義的，即存在的易感因素越多，所需的誘發(fā)因素就越少，越容易出現(xiàn)譫妄，這就可以解釋相同的誘發(fā)因素下為何老年人和衰弱的成年人更易出現(xiàn)譫妄，而年輕人不易出現(xiàn)譫妄。三、老年住院患者發(fā)生譫妄的發(fā)病機(jī)制和

6、血清學(xué)因子的變化老年住院患者發(fā)生譫妄的病理生理機(jī)制尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，多種生物因素相互作用導(dǎo)致大腦大規(guī)模神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)破壞，突然出現(xiàn)意識(shí)模糊、認(rèn)知障礙和譫妄。目前研究者認(rèn)為譫妄潛在的病理生理途徑包括神經(jīng)遞質(zhì)、炎性反應(yīng)和大腦結(jié)構(gòu)的異常。1神經(jīng)遞質(zhì)：血清素、多巴胺、乙酰膽堿和其他神經(jīng)遞質(zhì)以及神經(jīng)遞質(zhì)樣化合物如褪黑激素等，在有效的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、注意力和睡眠覺醒周期中發(fā)揮作用。神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)認(rèn)為，任何神經(jīng)遞質(zhì)水平的不平衡或其通路的破壞均會(huì)導(dǎo)致譫妄。Bermdez等研究顯示，譫妄患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸與對(duì)照組比較明顯升高，間接證實(shí)了多巴胺過(guò)度活躍與譫妄的發(fā)生密切相關(guān)。目前，膽堿能缺

7、乏被認(rèn)為與譫妄的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)，已有證據(jù)支持該假說(shuō)，如抗膽堿能藥物可以誘發(fā)人類和動(dòng)物出現(xiàn)譫妄，譫妄患者的血清抗膽堿能活性增加。然而，目前尚無(wú)明確的證據(jù)表明膽堿酯酶抑制劑可以預(yù)防譫妄。2炎性反應(yīng)：譫妄的神經(jīng)炎癥理論認(rèn)為繼發(fā)于感染、手術(shù)或創(chuàng)傷的外周炎癥誘導(dǎo)促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，炎性因子穿過(guò)血腦屏障造成對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致與譫妄相關(guān)的神經(jīng)行為和認(rèn)知癥狀。白介素-6(IL-6)是研究最多的炎性因子之一，它可能作為譫妄的標(biāo)記物。已有研究證實(shí)，術(shù)前高水平的IL-6和譫妄之間的關(guān)聯(lián)，提示系統(tǒng)性炎癥的早期表現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致譫妄的發(fā)作。同時(shí)，Mcneil等發(fā)現(xiàn)住院期間IL-6水平越高，譫妄持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。然而，由于IL

8、-6與年齡、感染、炎癥、認(rèn)知功能障礙和許多其他系統(tǒng)性過(guò)程相關(guān)，因此使用IL-6作為一個(gè)潛在的標(biāo)志物仍具有挑戰(zhàn)性。有研究調(diào)查了其他炎性因子和譫妄的潛在生物標(biāo)志物如白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、載脂蛋白-E(APOE)、皮質(zhì)醇等，然而并未發(fā)現(xiàn)任何一致性或結(jié)論性的標(biāo)志物。3大腦結(jié)構(gòu)的異常：使用計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振的神經(jīng)成像研究已經(jīng)證明，譫妄患者的大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，主要發(fā)生在胼胝體的壓部、丘腦和右顳葉。Fong等采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)發(fā)現(xiàn)老年住院患者發(fā)生譫妄時(shí)大腦額葉或頂葉腦灌注出現(xiàn)異常，血流減少。對(duì)外科

9、患者的研究結(jié)果顯示，大腦邊緣和記憶結(jié)構(gòu)的微觀結(jié)構(gòu)變化，再加上半球間和額葉-丘腦-小腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接障礙，可使患者發(fā)生譫妄。四、老年住院患者發(fā)生譫妄的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)譫妄是一種急性發(fā)作的、波動(dòng)性的意識(shí)障礙伴認(rèn)知功能改變的綜合征，主要分為過(guò)度活躍型、低活躍型、混合亞型。譫妄診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生通過(guò)床旁詳細(xì)的神經(jīng)精神評(píng)估，依照美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(DSM-)進(jìn)行診斷，該標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，因此為了快速識(shí)別譫妄，在臨床工作中，常使用一些簡(jiǎn)單可行的量表進(jìn)行譫妄的篩查。全球公認(rèn)的使用最廣泛的譫妄篩查工具為意識(shí)模糊評(píng)估量表(CAM)，適用于非精神心理專業(yè)的醫(yī)生護(hù)士篩查譫妄，包含以下4項(xiàng)：(1)急性起病或

10、精神狀態(tài)的波動(dòng)性改變；(2)注意力集中困難；(3)思維混亂；(4)意識(shí)狀態(tài)的改變；滿足(1)和(2)、且伴有(3)和(4)或兩者之一可診斷譫妄。該標(biāo)準(zhǔn)診斷的靈敏度為82%、特異度為99%，可靠性高。自CAM開發(fā)以來(lái)，目前已出現(xiàn)多于25種譫妄的診斷工具。(3D)-CAM是一個(gè)簡(jiǎn)短的3 min診斷評(píng)估，簡(jiǎn)化了CAM的4個(gè)特征，靈敏度為95%、特異性為94%。另一個(gè)簡(jiǎn)短的測(cè)試是4A測(cè)試(4AT)，該測(cè)試已在癡呆患者的臨床環(huán)境中得到驗(yàn)證，易于管理，其靈敏度為90%、特異度為84%。譫妄分級(jí)量表-98修訂版(DRS-R98)和記憶譫妄評(píng)定量表(MDAS)以及在CAM基礎(chǔ)上提出的CAM-S量表可用于譫妄嚴(yán)

11、重程度的評(píng)估。五、老年住院患者發(fā)生譫妄的預(yù)防越來(lái)越多的證據(jù)表明，預(yù)防譫妄是減少譫妄對(duì)患者和社會(huì)損害最有效和最有價(jià)值的干預(yù)措施。目前尚無(wú)有效的藥物被證明可以預(yù)防譫妄，盡早識(shí)別譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素并采用非藥理學(xué)措施進(jìn)行干預(yù)是預(yù)防譫妄的關(guān)鍵。已在內(nèi)科和外科患者群體中進(jìn)行了多組分譫妄預(yù)防策略的研究，并證實(shí)其可降低譫妄發(fā)病率和醫(yī)療成本。非藥理學(xué)措施主要包括確保適當(dāng)?shù)母泄佥o助(視覺和聽覺)恢復(fù)或增強(qiáng)(幫助患者使用眼鏡、助聽器或聽力放大器)，盡早活動(dòng)，改善水電解質(zhì)紊亂，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，建立正常的睡眠-覺醒周期，保持大小便順暢，治療原發(fā)疾病，去除非必要的線路或?qū)Ч?，改善周圍環(huán)境以及家人的陪伴和多與熟悉的人互動(dòng)等。醫(yī)院

12、老年生活計(jì)劃(HELP)是由經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的志愿者及跨學(xué)科的老年醫(yī)療團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行的一項(xiàng)多成分干預(yù)計(jì)劃，Hshieh等通過(guò)對(duì)發(fā)表于19992017年的文章進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧研究結(jié)果顯示，HELP可使譫妄的發(fā)生率降低40%，并減少住院時(shí)間。Blandfort等研究結(jié)果顯示，與老年病房的多居室相比，在單人間居住的老年患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，危險(xiǎn)比為0.66(95%CI：0.480.93，P0.02)。其他研究集中于專門的譫妄室、老年病房、音樂治療等，結(jié)果各不相同。六、老年住院患者發(fā)生譫妄的治療1非藥物治療：與預(yù)防譫妄相同，譫妄的治療策略是基于團(tuán)隊(duì)合作使用非藥物干預(yù)措施主動(dòng)管理譫妄的危險(xiǎn)因素。醫(yī)院的環(huán)境擾

13、亂了一個(gè)人的日常生活和睡眠周期，因此將醫(yī)院環(huán)境的不良影響降至最低是非常有效的，主要包括模擬正常的日常生活(如起床吃飯、促進(jìn)社交互動(dòng)、以及進(jìn)行與身體功能相匹配的活動(dòng))。睡眠周期可以通過(guò)增加白天的環(huán)境照明和清醒度減少夜間的環(huán)境照明和噪音，以及對(duì)醫(yī)源性睡眠中斷(如睡眠期間的常規(guī)生命體征監(jiān)測(cè)、定期藥物治療、持續(xù)靜脈輸液等)的風(fēng)險(xiǎn)與益處進(jìn)行深入的評(píng)估來(lái)改善。譫妄的非藥物治療策略也可根據(jù)患者當(dāng)時(shí)的譫妄類型進(jìn)行調(diào)整，低活躍型譫妄主要表現(xiàn)為嗜睡增加，可以通過(guò)鼓勵(lì)與家人、照顧者持續(xù)互動(dòng)、督促下地活動(dòng)、允許自然光照射來(lái)刺激患者；過(guò)度活躍型譫妄主要表現(xiàn)為躁動(dòng)，可以通過(guò)滿足患者要求、播放舒緩音樂、調(diào)暗燈光、更換病房等

14、減少刺激。非藥物治療費(fèi)用低、易執(zhí)行、無(wú)明顯的不良反應(yīng)，是目前使用最多、效果最佳的譫妄治療措施。2藥物治療：雖然近些年臨床試驗(yàn)使用了多種藥理學(xué)方法，但目前仍無(wú)令人信服的證據(jù)表明哪種藥物對(duì)譫妄的治療有效。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述通過(guò)對(duì)19項(xiàng)譫妄預(yù)防和治療研究的分析結(jié)果顯示，抗精神病藥物利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和氟哌啶醇對(duì)治療和預(yù)防譫妄缺乏療效，譫妄發(fā)病率、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間或死亡率均無(wú)明顯改善。當(dāng)患者存在激越行為且危及自身或他人安全等嚴(yán)重情況時(shí)，可使用抗精神病類藥物，但應(yīng)低起點(diǎn)、慢節(jié)奏。右美托咪定作為治療非插管ICU患者和機(jī)械通氣患者的過(guò)度活躍型譫妄的藥物顯示出一定的療效。一項(xiàng)薈萃分析通過(guò)對(duì)20項(xiàng)譫妄治療的研究分析結(jié)果顯示，氟哌啶醇聯(lián)合勞拉西泮可能是治療譫妄的最好方法。已有多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，褪黑素及褪黑素受體激動(dòng)劑雷美替胺(ramelteon)對(duì)預(yù)防譫妄的發(fā)生效果較好。盡管抗膽堿能藥物與譫妄的發(fā)生相關(guān)，但目