1、糾結(jié)的真菌感染省級(jí)區(qū)域醫(yī)療中心、聊城市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科吳鐵軍院內(nèi)真菌感染發(fā)生率逐年上升Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革蘭陰性菌 革蘭陽(yáng)性菌 真菌0年膿毒血癥患者數(shù)(例) 一項(xiàng)對(duì)10,319,418例膿毒血癥患者進(jìn)行的持續(xù)22年的回顧性研究結(jié)果2013年致病菌構(gòu)成比-山東ICU 血流感染非白念的分離率上升 分離率(%)非白念50%單純白念40.2%同時(shí)感染白念和非白

2、念其他不詳邱海波，等.中國(guó)重癥患者侵襲性念珠菌感染的多中心前瞻性觀察研究王昊，吳大瑋.山東省念珠菌血流感染患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后危險(xiǎn)因素分析關(guān)于指南各種指南(不同組織、國(guó)家、專(zhuān)業(yè))，魚(yú)龍混雜“指南”給臨床帶來(lái)的利弊影響，爭(zhēng)論不休，甚至有些人建議設(shè)定關(guān)于“指南”的指南總體來(lái)講，深?yuàn)W專(zhuān)業(yè)或簡(jiǎn)單易行，只要能正確對(duì)待，還是可以接受的真菌感染指南？真菌感染的診斷真菌感染的四要素：高危人群、臨床表現(xiàn)、微生物學(xué)證據(jù)、組織病理具備一、二為possible，具備一、二、三為propable，同時(shí)具備是proven一、二、三都是不確定或不典型因素，而組織病理又難以得到，臨床上還要診斷，就產(chǎn)生了這種似是而非的詞語(yǔ)po

3、ssible、propable都是主觀意愿的表達(dá)，給了臨床醫(yī)生充分想想的空間。理解力強(qiáng)或臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生接近真相的可能性可能大些，這也僅僅是可能，沒(méi)有直接證據(jù)證明。 診斷帶來(lái)的治療問(wèn)題診斷對(duì)應(yīng)的治療：目標(biāo)、先發(fā)、經(jīng)驗(yàn)、預(yù)防治療及診斷驅(qū)動(dòng)治療很多研究：“針對(duì)擬診、或臨床診斷的治療，好于確診之后的治療，時(shí)間越晚效果越差”。邏輯性錯(cuò)誤：哪種疾病只要診斷明確不是治療的越早越好呢？拿診斷明確的和診斷不明確的對(duì)比本身就有問(wèn)題在擬診和所謂臨床診斷的患者中，又有多少不是的呢？ 宿主因素-高危人群免疫功能低下或抑制還不能確定是否免疫功能抑制（大部分患者）結(jié)論：3分以上的患者是高危人群，要接受抗真菌治療，否則，

4、不用呢？侵襲性真菌病臨床表現(xiàn)無(wú)特征發(fā)熱，咳嗽，咳痰，呼吸困難 ,胸膜炎性胸痛（繼發(fā)于血管侵襲引起的小的肺梗死所致）和喀血等等。幾乎所有肺部感染都可以產(chǎn)生以上表現(xiàn)微生物科限制痰念珠菌報(bào)告美國(guó)Illinois大學(xué)微生物室2001年11月前，把呼吸道標(biāo)本分離出的所有“酵母菌”報(bào)告給臨床之后，僅報(bào)告隱球菌和絲狀真菌病人住院時(shí)間、花費(fèi)、不必要抗真菌治療顯著下降（P005)、特異度(F=128，P005)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765亞組不同陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)GM敏感度和特異度（%）不考慮GM臨界值時(shí)合并敏感度合并特異度單次陽(yáng)性組 81 8

5、8連續(xù)2次陽(yáng)性組 56 92 P0.05不同臨界值下，連續(xù)2次GM試驗(yàn)陽(yáng)性較單次陽(yáng)性的診斷敏感度降低，而特異度升高。影響GM試驗(yàn)結(jié)果的因素1、假陽(yáng)性已接受某種抗生素（哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林-克拉維酸）治療的患者；腸道中定植的曲霉釋放半乳甘露聚糖進(jìn)入血液循環(huán)；食用含有半乳甘露聚糖的食物；使用青霉素類(lèi)，加酶抑制劑，香菇多糖、環(huán)磷酰胺等；血液透析；自身免疫性肝炎等。 2、假陰性抗真菌藥抑制菌絲生長(zhǎng)，也減少了半乳甘露聚糖的分泌；GM試驗(yàn)敏感度，局限性感染低于侵襲性感染； 低真菌負(fù)荷量 ；非粒細(xì)胞缺乏的患者（粒細(xì)胞通過(guò)甘露糖結(jié)合受體清除半乳甘露聚糖）；高抗體滴度以及一過(guò)性的抗原血癥。1、CT是診斷

6、早期肺曲霉病的重要手段，但I(xiàn)CU病人病情危重。2、侵襲性肺曲霉病最重要的CT表現(xiàn)是暈輪征。3、暈輪征是否對(duì)侵襲性肺曲霉病具有特異性?4、缺乏暈輪征是否可以排除侵襲性肺曲霉病?Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155影像學(xué)在真菌感染診斷中的地位Kuhlman首次在急性白血病和肺曲霉病患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪結(jié)節(jié)或腫塊周?chē)拿Ａ硬煌腹鈪^(qū)（圖A）;從病理學(xué)的角度看： 暈輪征為肺泡出血包圍下的集中性肺梗死 (圖B)。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155

7、暈輪征肺曲霉病患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低；Caillot考察了25例粒缺、惡性血液病及肺曲霉病患者的肺CT：暈輪征在第0、3、7及14d出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、 22%和 19%；另一項(xiàng)40例的研究表明：暈輪征在第1、 4、 8、 和16d的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、 37%和 18%。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155 “暈輪征”時(shí)間窗因此暈輪征在早期診斷肺曲霉病時(shí)出現(xiàn)的狹窄時(shí)間窗決定了高危患者早期、系統(tǒng)性CT診斷的重要性；但I(xiàn)CU病人的特殊性。 對(duì)具有暈輪征的早期肺曲霉病患者采用系統(tǒng)的抗

8、真菌治療可獲得良好的療效。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155“暈輪征” 暈論征與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián)Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155真菌感染：侵襲性曲霉 毛霉 肺念珠菌病 隱球菌 球孢子菌 病毒感染：HSV 水痘帶狀皰疹病毒 呼吸道合胞病毒 CMV 粘病毒細(xì)菌感染：立克次氏體 披衣菌 放線(xiàn)菌 細(xì)菌性肺炎 吸收延遲肺炎 膿毒栓塞 分枝桿菌感染：結(jié)核分枝桿菌 鳥(niǎo)型細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌 寄生蟲(chóng)感染：血吸蟲(chóng)病 并殖吸蟲(chóng) 包蟲(chóng)病系統(tǒng)性疾病：Wegener 肉芽腫 結(jié)節(jié)病 淀粉樣變腫瘤：支

9、氣管肺泡癌 鱗狀細(xì)胞癌 腺癌粘液性囊腺瘤 卡波西肉瘤 血管肉瘤 淋巴瘤 絨膜癌 骨肉瘤 黑色素瘤其他：COP（隱原性機(jī)化性肺炎 ） 嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎 子宮內(nèi)膜異位 藥物毒性 醫(yī)源性損傷（肺動(dòng)脈置管或經(jīng)支氣管肺活檢）Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155空氣新月征多出現(xiàn)在肺曲霉病后期在感染起始的第3、 7和 14d，空氣新月征的發(fā)生率為8%、28%和63%，非特異性結(jié)節(jié)影發(fā)生率為 31%、50%和18%。出現(xiàn)為疾病后期表現(xiàn)國(guó)內(nèi)有病理證據(jù)的文獻(xiàn)結(jié)果北京協(xié)和醫(yī)院：1953年1993年3447例尸檢85例深部真菌感染，70%（60/85）肺部

10、真菌感染霉菌（曲霉+毛霉）85%，類(lèi)酵母菌（念珠菌+隱球菌）15%中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院：1954年1991年2780例尸檢深部真菌感染75例曲霉53.49%，念珠菌33.27%，新型隱球菌6.98%，毛霉5.81%杜斌等，中華醫(yī)學(xué)雜志，1996.曹木英等，北京醫(yī)學(xué)，1994病理診斷難 抗真菌治療的糾結(jié) 藥物菌株威凡（伏立康唑）兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌S-SDD光滑念珠菌50%RS-SDD克柔念珠菌敏感性 31R天然耐藥其他念珠菌葡萄牙R季也蒙R業(yè)已報(bào)道對(duì)近平滑、季也蒙有耐藥株曲霉菌土曲霉R新型隱球菌天然耐藥鐮刀菌足放線(xiàn)菌毛霉菌抗菌譜的比較不能覆蓋有效覆蓋

11、 藥 物 念珠菌 曲霉菌 腎毒肝毒2AmBLipid兩性氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈John R. Wingard, IDSA, 2005常用抗真菌藥物抗真菌活性和肝腎損害比較早期經(jīng)驗(yàn)性治療IFD患者早期經(jīng)驗(yàn)性治療可提高存活率XIIISHAM Congress, March 1994, Australia.歐洲問(wèn)卷調(diào)研的結(jié)果提示：經(jīng)驗(yàn)治療在國(guó)外得到普遍應(yīng)用延遲治療基于高水平的證據(jù)，對(duì)于高危病人群, 經(jīng)驗(yàn)性治療是一個(gè)可被接受和危害更小的治療策略。過(guò)度治療2009IDSA：非粒缺疑診患者經(jīng)驗(yàn)性治療推薦級(jí)別B-III；粒缺患者推薦級(jí)別AI-BI2009年ECIL：非粒缺疑診患者經(jīng)驗(yàn)性治療證據(jù)級(jí)別B

12、II 2008膿毒癥指南2009IDSA念珠菌指南 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26:2716.經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療？ 早期治療如何選擇藥物除了要考慮不同部位真菌感染的流行病學(xué)因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達(dá)到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結(jié)合以及透過(guò)體內(nèi)各種特殊屏障的能力AmB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈蛋白結(jié)合率 %951099.85897CSF穿透率 %0-46010605眼組織穿透率 %0-38 28-7510380尿液穿透率 %3-20901-1022 Dodds-Ashley

13、 ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.何謂足量保證治療成功的最小劑量藥效學(xué)研究證實(shí)：氟康唑?yàn)闈舛纫蕾?lài)性抗真菌藥 AUC/MIC比值是預(yù)后最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)已知成年人24小時(shí)AUC即為氟康唑的每日劑量因此AUC/MIC日劑量/MIC念珠菌菌血癥：日劑量/MIC50，保證治療成功MIC氟康唑劑量MIC氟康唑劑量4g/ml (S)100mg/天 8-16g/ml (I)400mg/天 4-8g/ml (S) 200mg/天 16-32g/ml(I)SDD800mg/天 Hopenthal, et al. Diagn Microb Infe

14、ct Dis. 2004; 48:153-60.大劑量大扶康治療白念感染患者療效更佳 大扶康不同劑量治療白色念珠菌感染的療效對(duì)照研究結(jié)果(n=60)百分比(%)(n=30)(n=30)7. Wolfgang G et al. J Infect 1993;26:133-146 20%兩組人群均顯示出良好的耐受性733%1245念珠菌血癥及疑似念珠菌病 首選備選備注非粒缺患 者(成人)氟康唑首日負(fù)荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)； 兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日；或兩性霉素B 0.5-1mg/kg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg) bid

15、，治療2次后換為200mg(3mg/kg) bid棘白菌素適應(yīng)于中重及曾使用過(guò)三唑類(lèi)藥物的患者。首次陰性血培養(yǎng)和臨床癥狀及體征緩解后繼續(xù)治療14天 粒缺患者棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日氟康唑首日負(fù)荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)；或伏立康唑400mg(6mg/kg) bid，治療2次后換為200mg(3mg/kg) bid氟康唑適用于未使用過(guò)三唑類(lèi)藥物的非重癥患者Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335.2009IDSA念珠菌病指南CNS念珠菌病侵襲性

16、念珠菌病治療首選備選備注中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg伴或不伴5-氟胞嘧啶25mg/kg qid，幾周后換用氟康唑400-800mg/日(6-12mg/kg)對(duì)兩性霉素B不耐受患者：氟康唑400-800mg/日(6-12mg/kg)治療至全部癥狀及體征、腦脊液異常情況、影像學(xué)異常結(jié)果消失Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335.ATS 2011 Statement：Treatment of Fungal Infections in Adult Pulmonary and Critical

17、Care Patients疾病治療解釋念珠菌血癥臨床穩(wěn)定氟康唑(400 mg/d or 6 mg/kg/d)OR卡泊芬凈 、米卡芬凈 、阿尼芬凈拔出導(dǎo)管眼底和皮膚檢查最后一次血培養(yǎng)陰性后治療2周念珠菌血癥臨床不穩(wěn)定或菌種不明 兩性霉素B OR米卡芬凈 ，米卡芬凈 ，阿尼芬凈OR伏立康唑(6 mg/kg/12 h x 2, then 3 mg/kg/12 h)OR高劑量氟康唑(800 mg/d or 12 mg/kg/d)OR最初5-6天聯(lián)合氟康唑(800 mg/d ）兩性霉素B (0.61.0 mg/kg/d) Am J Respir Crit Care Med. 2011,183,96128

18、, INITIAL RECOMMENDED THERAPY FOR PULMONARY ASPERGILLUS INFECTIONDisease Treatment Recommendations侵襲性曲霉病初始治療: 靜脈伏立康唑(6 mg/kg q12 h for 1 d,隨后 4 mg/kg q12 h)直至改善,然后 口服伏立康唑(200 mg q12 h) or口服伊曲康唑(400600 mg/d) 直至吸收或穩(wěn)定 。挽救性治療卡泊芬凈 (70 mg Day 1 and隨后 50 mg/d) or 靜脈米卡芬凈 (100150 mg/d)直至改善，然后 口服伏立康唑(200 mg q

19、12 h) or口服伊曲康唑(400600 mg/d) 直至吸收或穩(wěn)定 。ATS肺真菌指南，Am J Respir Crit Care Med,2011,183,96128INITIAL RECOMMENDED THERAPY FOR PULMONARY ASPERGILLUS INFECTIONDisease Treatment Recommendations侵襲性曲霉病初始治療: 靜脈伏立康唑(6 mg/kg q12 h for 1 d,隨后 4 mg/kg q12 h)直至改善,然后 口服伏立康唑(200 mg q12 h) or口服伊曲康唑(400600 mg/d) 直至吸收或穩(wěn)定 。:靜脈挽救性治療卡泊芬凈 (70 mg Day 1 and隨后 50 mg/d) or 靜脈米卡芬凈 (100150 mg/d)直至改善，然后