1、胃癌化療在日本現(xiàn)狀一 朵 勿 忘 我JCOG9205 5FU / FP / UFT+MMC既往的III期臨床研究 (JCOG 9205)RRMSTpPFSpFP34%7.3mNS3.9mP0.0015-FU11%7.1m1.9mUFTM9%6.0m2.4mJCOG 9205既往的III期研究 (JCOG 9205)胃癌：舊一代舊一代RRTTPMSTP-valueNCCTG (JAMA1985)5-FU1829wNSFA2729wFAM3829wJCOG92055-FU101.97mNSFP343.97mUFTM92.46mEORTC (JCO 2000)FAMTX126.7mNSFP207.2

2、mELF97.2m胃癌治療的新藥 S-1 CPT-11 紫杉醇 多西紫杉醇F-b-Ala神經(jīng)毒性胃腸道毒性骨髓毒性5-FU抗腫瘤活性DPD替加氟CDHPOPRTOxo抑制抑制 在日本廣泛用于進展期胃癌治療的口服型氟脲嘧啶類藥物. 由替加氟（Tegafur）,吉美嘧啶（ CDHP）和奧替拉西（ Oxo）三種成分按照分子摩爾比 1:0.4:1組成的口服劑型 在兩個獨立的II期研究中觀察到高達 44-49 % 的緩解率和 良好的毒性耐受1,21: Y Sakata et al. Eur J Cancer 1998; 34: 1715-1720 2: W Koizumi et al. Oncology

3、 2000; 58: 191-7S-1: 背景Boku, J Clin Oncol 1999CPT+CDDP: 療效結(jié)果 JCOG 9912 5-FU vs. CPT-11+CDDP vs. S-1 對于進展期胃癌，尚未確立標準的化療方案.在我們既往的III期研究中(JCOG9205),5-FU+CDDP 的聯(lián)合方案與5-FU單藥比較未能顯示出生存獲益. (Ohtsu, J Clin Oncol 2003)S-1(口服的氟脲嘧啶類藥物)單藥 和 CPT-11+CDDP 的聯(lián)合方案均在II期研究中顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的毒性. (Sakata, Eur J Cancer 1998; Koi

4、zumi, Oncology 2000; Boku, J Clin Oncol 1999 )JCOG 9912: 背景5-FUci800mg/m2, 持續(xù)靜脈滴注, days 1-5 q4wksCPT-11+CDDPCPT-11 70mg/m2, div, days 1&15CDDP 80mg/m2, div, day 1 q4wksS-1S-1 40mg/m2, po, bid, days 1-28 q6wks主要終點目標 : 總生存期隨機ASCO 2007,Boku (Abstract4513)優(yōu)效性研究非劣效性研究次要終點目標 : TTF, 無住院生存期 (NHS) 毒性, 有效率 目前

5、的III研究(JCOG9912)患者背景 5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目234236234*中位年齡 (范圍)63 (24-75)63 (32-75)64 (39-75)性別 男 / 女176/58180/56175/59PS 0 / 1 / 2152/79/3151/81/4151/80/3無法切除 / 復發(fā)189/45190/46188/46輔助化療 否/是233/1235/1233/1* 1例患者不合格： 腺鱗癌. ASCO 2007,Boku (Abstract4513)有效率5-FUciCPT-11 +CDDPS-1CR+PR156849n175181175RR9%

6、38%28%CR 和 PR病例經(jīng)過中心回顧確認ASCO 2007,Boku (Abstract4513)無進展生存期 單側(cè)時序檢驗 (優(yōu)效性)n中位HR95%C.I.P值 5-FU2342.9M-CPT-11+CDDP2364.8M0.690.57-0.830.001S-12344.2M0.750.62-0.90 0.0011224 050(%)100S-1CPT-11+CDDP5-FUASCO 2007,Boku (Abstract4513)治療失敗原因5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目234236234終期分析時仍繼續(xù)治療者106疾病進展 199143203毒性93614與毒

7、性相關(guān)的拒絕治療9398與毒性無關(guān)的拒絕治療980死亡111其他692ASCO 2007,Boku (Abstract4513)總生存期nMST1-yrHR95%C.I.P值顯著性水平 5-FU23410.8M44.0%-CPT-11+CDDP23612.3M52.5%0.850.70-1.040.055 0.05S-123411.4M47.9%0.830.68-1.010.034 0.025 不次于 0.0010.025 單側(cè)時序檢驗 (優(yōu)效性) 采用Holms法調(diào)整多樣性12240100%5036S-1CPT-11+CDDP5-FU總生存期的亞組分析年齡 65 (n=372) 65 (n=

8、332)PS 0 (n=454) 1,2 (n=250)無法切除 (n=567) 復發(fā) (n=137)Intestinal (n=323)* 彌漫性 (n=379)轉(zhuǎn)移部位 0, 1 (n=305) 2 (n=399)靶病灶 (+) (n=531) (-) (n=173)腹膜轉(zhuǎn)移 (-) (n=472) (+) (n=232)全部隨機病例 (n=704)- 與5-FUci 相比的風險比和95置信區(qū)間 風險比 * 類型不明者未納入分析CPT-11+CDDPS-1ASCO 2007,Boku (Abstract4513)概 要 和 總 結(jié)S-1 對生存期的改善略優(yōu)于5-FU持續(xù)靜滴; 毒性輕微,

9、RR,TTF,NHS和PFS等結(jié)果可喜 幾乎所有亞組的生存期都較5-FU持續(xù)靜滴組延長CPT-11+CDDP 對生存期的改善與5-FU持續(xù)靜滴比較并未顯示出優(yōu)勢; 導致治療失敗的毒性較多, RR,TTF,NHS 和 PFS等結(jié)果可喜 在靶病灶（）的亞組中，生存期較5-Fu持續(xù)靜滴組延長， 在靶病灶()和腹膜轉(zhuǎn)移(+)的亞組中結(jié)果不佳S-1 可以作為不能切除或者復發(fā)性胃癌患者的標準化療方案 ASCO 2007,Boku (Abstract4513) SPIRITS 試驗 S-1 vs. S-1+CDDP S-1+CDDP I/II 研究1)S-1 40-60mg BID for 3wksDay

10、1Day 8Day 15Day 22Day 29Day 36CDDP 60mg/m2 on Day 8S-1 S-1劑量取決于患者體表面積 (BSA) BSA 1.25 : 40 mg BID 1.25 - 1.50 : 50 mg BID 1.50 - BSA : 60 mg BID方案患者數(shù)目(RD)RR(%)TTP(Day)MST(Day)S-1+CDDP2576.01623831: W Koizumi et al. Br J Cancer 2003; 89:2207-2212背景: S-1+CDDPSPIRITS 研究設(shè)計 S-1+CDDP S-1 40mg-60mg/m2, po,

11、bid, days 1-21 CDDP 60mg/m2, day 8 q5wksS-1S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-28 q6wks隨機day1day7day14day21 day28day35day42S-1day1day7day14day21 day28day35S-1CDDP day8首要終點目標 : 總生存期次要終點目標 : PFS TTF 有效率 安全性總有效率No. 療效總有效率 CRPRSDPDNES-1 1061323434531 %S-1+CDDP871461324354 % 標準 : RECIST (院外評審回顧)Fishers 確切概

12、率檢驗 p值: 0.0018Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008無進展生存期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.06.0Logrank p值：0.0001HR：0.567 (95%CI：0.437-0.734)預期可能性 (%)月 Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008至治療失敗時間 S-1S-1+CDDPn150148TTF3.94.8Logrank p值：0.0089HR：0.699 (95%CI：0.536-0.912)預期可能性 (%)月 Koizumi W, et al: Lancet Oncol

13、ogy 2008總生存期S-1S-1+CDDPn150148MST11.013.01年生存率46.7%54.1%2年生存率l15.3%23.6%Logrank p值：0.0366HR：0.774 (95%CI：0.608-0.985)預期可能性 (%)月 Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008藥物不良反應(yīng)-1 S-1N = 150S-1+CDDPN = 148All Gr.N (%)Gr. 3/4N (%)All Gr.N (%)Gr. 3/4N (%)血液學 白細胞減少57 (38)3 (2)104 (70)17 (12) 中性粒細胞減少63 (42)1

14、6 (11)110 (74)59 (40) 貧血49 (33)6 (4)100 (68)38 (26) 血小板減少27 (18)0 (0)72 (49)8 (5)非血液學 總膽紅素30 (20)2 (1)36 (24)1 (1) AST17 (11)3 (2)15 (10)0 (0) ALT14 (9)1 (1)18 (12)0 (0) ALP8 (5)1 (1)8 (5)1 (1) 肌酐3 (2)0 (0)32 (22)0 (0)Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008藥物不良反應(yīng)-2S-1N = 150 S-1+CDDPN = 148 All Gr.N

15、(%)Gr. 3/4N (%)All Gr.N (%)Gr. 3/4N (%)全身情況 疲乏49 (33)2 (1)84 (57)6 (4)胃腸道 厭食55 (37)9 (6)107 (72)45 (30) 惡心39 (26)2 (1)99 (67)17 (12) 嘔吐21 (14)3 (2)54 (37)6 (4) 腹瀉34 (23)5 (3)51 (35)6 (4) 口腔炎32 (21)0 (0)43 (29)1 (1)皮膚 色素沉著60 (40)0 (0)53 (36)0 (0) 皮疹28 (19)2 (1)32 (22)3 (2) 手足綜合癥18 (12)0 (0)14 (10)0 (

16、0)Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008SPIRITS 研究: 總結(jié)S-1+CDDP 的總生存期優(yōu)于S-1單藥 S-1的中位生存期11.0 個月， S-1+CDDP的中位生存期 13.0個月 S-1+CDDP 耐受良好，未觀察到治療相關(guān)性死亡 S-1+CDDP 方案可以作為進展期胃癌的一線標準治療方案 紅色區(qū)域 : FP vs. S-1+CDDP (FLAGS: 進行中) 黃色區(qū)域 : S-1 vs. S-1+CDDP (SPIRITS)在不久的將來，S-1+CDDP 治療進展期胃癌的臨床特性將更為明晰 未來的方向: S-1+CDDPGC 0301/ T

17、OP 002 - S-1 vs. S-1+ CPT-11 - 腫瘤組織表達 TS 和 DPD 可以作為對一項5-FU敏感的因素通過抑制腫瘤性DPD來增強5-FU的抗腫瘤活性 ( DPD抑制性氟脲嘧啶類藥物的發(fā)展) DIF S-1聯(lián)合DIF 和細胞毒藥物（CPT11和紫杉類）化療來克服 腫瘤對5-FU的耐藥性 (與調(diào)節(jié) TS表達有關(guān))CPT-11 (紫杉類) + S-1 CDHP（吉美嘧啶）, S-1的成分之一,可以抑制 腫瘤性 DPD的活性、增強 5-FU的抗瘤效力 S-1 對不論低DPD活性還是高DPD活性的人類腫瘤均有效 不過, S-1對TS高表達的人類移植瘤的抗瘤活性仍很低如何通過與其它

18、藥物聯(lián)合來克服腫瘤細胞對5-FU的耐藥性.CPT-11 (紫杉烷) S-15-FU 與 CPT-11聯(lián)合使用(相互作用) : 協(xié)同毒性 體外研究: Guichard et al, Int. J. Cancer, 73,729-734, 1997. Biochem. Pharmacol. 55, 667-676, 1998. Pavillard et al, Biochem. Pharmacol. 56, 1315-1322, 1998. Mans et al, Eur. J. Cancer, 35, 1851-1861, 1999. 體內(nèi)研究: Cao et al, Cancer Res. 6

19、0, 3717-3721, 2000. Satoh et al, J. Exp. Therapeu. Oncol. 2, 42-46, 2002.不過，尚無5-FU聯(lián)合 CPT-11對TS高表達腫瘤有效的報道CPT-11 + S-1 S-1, 8.3 mg/kg (14 days); CPT-11, 40 mg/kg (Day 1 and 8)*: P 0.01 (IUT test)AZ-5214-1-ST0246810051015RTV (Mean+SD)Control S-1 S-1/CPT-11CPT-11*RTV (Mean+SD)14.5TGI(%)40.460.912*2041.2

20、TGI(%)38.359.9*S-1 和CPT-11 對TS高表達的4-1-ST和AZ-521裸鼠人胃癌移植瘤的抗瘤作用：Takiuchi, et al. Gastrointestinal Cancer Research, 2007腫瘤 4-1-ST AZ521酶 對照組 CPT-11 對照組 CPT-11 (75 mg/kg/wk x 2) (75 mg/kg/wk x 2) TS 2.1630.281 1.3750.184* 0.6220.095 0.0820.019*DPD 2.22 0.27 1.84 0.34 78.1012.59 53.8715.40*OPRT 8.1190.663

21、 7.5990.806 6.6490.772 4.7260.600*TP 1.0110.018 1.1680.157 0.1150.030 0.1030.025RNR 2.0300.975 3.0761.183 0.4830.282 0.6600.099TK 15.281.90 15.29 3.41 31.10 3.75 35.97 6.86N = 5*, *: P0.05 and P0.01 (Dunnetts test) CPT-11 對4-1-ST和 AZ521人胃癌移植瘤 5-FU代謝酶活性的抑制作用 Takiuchi, et al. Gastrointestinal Cancer R

22、esearch, 2007劑量 N TS 活性 * % of control(mg / kg) (pmol / mg SD) 對照組 3 0.994 0.188 100.0 20 3 0.526 0.118 52.7 40 3 0.292 0.088 29.3 60 3 0.214 0.054 21.4 對照組 5 0.622 0.095 100.0 75 5 0.082 0.019 13.2 第 1天和第8天給予CPT11. 第9天切除移植瘤. * FdUMP結(jié)合檢驗CPT-11 對AZ-521人胃癌移植瘤 TS活性的劑量依賴性作用Takiuchi, et al. Gastrointesti

23、nal Cancer Research, 2007S-1 80mg/m2/day 口服 連續(xù)21天，休息14天.CPT-11 每周期第1天和第15天靜脈輸注，起始劑量40mg/m2/day, 逐漸加量至 60,80,100 或 120mg/m2 直至出現(xiàn)劑量限制性毒性.大阪胃腸癌癥化療研究組- OGSG 0002 - CPT-11 80mg/m2 221581周期Day 1-2129 35 (day)S-1 80mg /m 2 CPT-11的劑量爬坡LevelCPT-1114026038041005120 CPT-11 + S-1 方案 的I/II研究大阪胃腸癌癥化療研究組- OGSG 000

24、2 -中位生存期 = 394天 1年生存率 = 54.2%100200300400500600700800900days1020304050607080901000生存率 (%)Step2nCRPRNCPDNERECIST(%)Overall2311082247.8 CPT-11 + S-1的 I/II期研究 S-1+CPT-11S-1 80mg/m2/day 口服3周，休息2周CPT-11 80mg/m2, day 1, 15S-1S-1 80mg/m2/day 口服4周，休息2周隨機day1day7day14day21 day28day35day42S-1day1day7day15day2

25、1 day28day35S-1CPT-11研究設(shè)計CPT-11# 持續(xù)治療直至疾病進展 進展期/復發(fā) (接受過輔助化療) / 復發(fā) (未接受過輔助化療)(2) PS0/PS1/PS2(3) 研究機構(gòu)有效率 (RECIST) 患者數(shù)目 療效有效率(%)(95%CI) 卡方檢驗 CRPRSDPDNES-1930253530326.9% (18.2-37.1)p=0.035IRIS940394012341.5%(31.4-52.1) 326 例病人中的187例 至治療失敗時間 (TTF) 總生存期 GC0301/TOP002: 結(jié)論 采用RECIST評價的患者中，S-1單藥組有效率為26.9%,IR

26、I-S組為41.5%,兩者具有統(tǒng)計學顯著差異（p0.035）.兩組的毒性均可耐受。盡管IRI-S組比S-1單藥組中位生存期（MST）延長了2.3個月，但總生存期（OS）并未顯示出具有統(tǒng)計學顯著差異的優(yōu)勢.鑒于兩組中有68例（22）患者因生存時間的延長出乎意料而接受了審查，其后的隨訪需要更為精準以確認總生存期。 OGSG-0402- S-1/CPT-11 vs. S-1/TXL-S-1 和TXL對KM12C及其5-FU 耐藥性亞系 (KM12C/5-FU) 裸鼠人結(jié)直腸癌移植瘤 的抗瘤作用TS-1, 8.3 mg/kg (14 days); TXL, 20 mg/kg (Day 1,8)*, *

27、: P 0.05, P 0.01 (IUT test)KM12CKM12C/5-FUControl S-1 S-1/TXLTXLRTV (MeanSD)RTV (MeanSD)70.TGI(%)48.183.6*0510152040.2TGI(%)40.475.0*05101520S-1 早飯和晚飯后口服，連用14天，休息7天為一周期.紫杉醇 靜脈輸注 第1天和第8天. 紫杉醇 50mg/m2 S-1 80mg/m2 21 (day)1581周期Day 1-14 紫杉醇劑量爬坡LevelPTX150260370480- OGSG 0105 -大阪胃腸癌癥化療研究組- OGSG 0105 -nC

28、RPRNCPDNERR(%)總數(shù)29113122147.80204060801000246810121416182022%月中位生存期 = 13.9 個月 1年生存率 = 57.6%大阪胃腸癌癥化療研究組OGSG 0402 研究計劃 S-1+CPT S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21 CPT 80mg/m2, day 1&15 q5wks隨機day1day7day14day21 S-1day1day7day14day21 day28day35S-1CPT day1&15首要終點目標 : 有效率次要終點目標 : PFS TTF OS 安全性 S-1+PTX

29、S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-14 PTX 50mg/m2, day 1&8 q3wks序言- JCOG & N-SAS-GC -JCOG 9501 ; 總生存期分層 log-rank檢驗: P=0.57, HR=1.03 (0.77-1.37)00.250.50.7510123456789101112D2D2 + PAND 隨機后年數(shù)3-year 5-year D2(263)76.4% 69.2% D2 + PAND(259) 76.4% 70.3%生存比例輔助化療- N-SAS-GC & ACTS-GC -INT-0116 研究 保守手術(shù) (D0/1)

30、術(shù)后化放療 (CRT) (5FU+ LV)可以延長 OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1術(shù)。 (NEJM 2001)MAGIC 研究圍手術(shù)期化療 (CTX) (ECF) 可以延長OS 和 DFS. (NEJM 2006)日本的試驗 : D2術(shù)后的化療 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能證實術(shù)后化療的療效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005)NSAS-GC: 一項小型的P3試驗顯示術(shù)后CTX (高劑量 UFT)可以延長 OS. (ASCO 2005)日本的試驗: 背景日本臨床腫瘤學組的策略漿膜陰

31、性 JCOG 8801 * * 、JCOG 9206-1 * 漿膜陽性 JCOG 9206-2* J Clin Oncol 2003、 * *Lancet 1999 胃癌的輔助化療JCOG 8801治療計劃MMC (1.4mg/m2)5-FU (166.7mg/m2) (前3周每周2次)口服 UFT(300mg/m2)(連續(xù)口服18個月:總劑量 165g/m2)觀察手術(shù) (n=252)JCOG 8801 (漿膜陰性)T Nakajima, et al: LANCET, 1999 *Lancet 1999 JCOG 8801: 結(jié)果100050 生存率(%)對照組 治療組Number at ri

32、sk對照組 285 279 267 252 243 198 146 93治療組 288 282 272 265 247 204 150 970 12 24 36 48 60 72 84 手術(shù)后時間(月) 5年生存率 (p=0.17)治療組85.8%對照組82.9%*Lancet 1999 JCOG 8801: 結(jié)果5年生存率對照組-T194.9%治療組-T192.0%5年生存率對照組-T2*76.9%治療組-T2*83.0%* 包括少數(shù)顯微鏡下T3期病人 N-SAS-GC: 目的JCOG8801試驗的亞組分析顯示,含有UFT的輔助化療 可以輕度改善根治性手術(shù)后t2期患者的生存，特別是t2 +

33、n1-2者. N-SAS-GC試驗是為了評價根治性手術(shù)后、 t2 + n1-2的進展期胃癌患者從含有UFT的輔助化療中得到的生存獲益.IVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIAT4IVH1、P1、CY1、M1IIIBIIIAIIT3IIIAIIIBT2IVIIIBIAT1N3N2N1N0淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T 分期N-SAS-GC 全國術(shù)后輔助研究 - 胃癌隨機單純手術(shù)UFT (360mg/m216m)T2, N1-2, M0所需樣本量 = 500首要終點目標： 總生存期 T.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005 N-SAS-GC 全國術(shù)后輔助研究 - 胃癌T

34、.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005 手術(shù)后年數(shù)UFT單純手術(shù)H.R. = 0.41 0.220.77, p = 0.0040 (log-rank 檢驗)4年RFS: UFT, 84.5%; 單純手術(shù), 68.1%0123456100806040200 無復發(fā)生存期（ RFS ）生存比例N-SAS-GC 全國術(shù)后輔助研究 - 胃癌UFT單純手術(shù)手術(shù)后年數(shù)H.R. = 0.46 0.230.89, p = 0.0176 (log-rank 檢驗)4年 OS: UFT, 86.3%; 單純, 73.6%0123456100806040200T.Kinos

35、hita et al：proc ASCO (#4021), 2005 總生存期生存比例 N-SAS-GC: 結(jié)論我們認為與其他使用UFT 的試驗相比較，本試驗的良好結(jié)果歸結(jié)于以下原因. UFT的每日給藥劑量高于其它既往試驗. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2)將研究對象鎖定在既往試驗(JCOG8801 試驗)顯示的生存獲益人群上.ACTS-GC - S-1 vs. 單純手術(shù) -II期和III期病人S-1: 熱烈祝賀!N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007. 隨機單純手術(shù)S-1II, IIIA, IIIB期需要樣本量 =

36、1000首要終點目標; 總生存期次要終點目標; 無復發(fā)生存期 S-1 安全性ACTS-GC S-1 用于胃癌的輔助化療研究深達度：T分類節(jié)転移N0N1N2N3T1IAIBIIIVT2IBIIIIIAIVT3IIIIIAIIIBIVT4IIIAIIIBIVIVH1、P1、CY1、M1IVIVIVIV012345050100總生存 期(%)(年)HR = 0.68 0.52-0.87p = 0.0024 (分層 log-rank 檢驗)中位隨訪時間 : 3 年3年 OS- S-180.5% - 單純手術(shù)組70.1%ACTS-GC S-1用于胃癌的輔助化療研究總生存期-全部隨機-ACTS-GCS-1 用于胃癌的輔