1、腦深部電刺激治療帕金森病相關問題腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第1頁概況DBS被認為是上個世紀六十年代發覺左旋多巴之后治療進展性PD最主要進展.1987年法國Benabid首先報道應用DBS刺激丘腦腹外側核治療PD,開啟DBS治療PD新紀元.DBS在美國PD外科治療手術方式選擇統計中百分比從1996年沒有增加到年88%。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第2頁據初步統計大多數神經科醫生表示假如選擇手術治療PD則首選STN-DBS。DBS費用昂貴,但初步衛生經濟學研究顯示能夠提升生活質量降低抗PD 藥品.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第3頁DBS優勢DBS最初應用在已經接收了單側丘腦損毀術以防

2、止雙側腦損毀灶造成不良反應。因為雙側損毀術可造成構音障礙、流涎、吞咽困難、平衡障礙、認知障礙等危險顯著增加。DBS療效顯著而對腦內核團、神經傳導通路不造成損傷（不排除微損傷），因而防止了因損傷臨近靶點主要結構而引發功效缺損及永久性并發癥，這對于需要行雙側手術患者尤其主要。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第4頁患者基底節及其皮層環路完整性得以保留，因而保留了未來接收深入或更先進治療可能。DBS可逆性、可調整性、副作用可逆等，可依據患者情況調整電刺激各種參數，在療效和副作用之間到達平衡。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第5頁Gpi-DBS可緩解對側震顫、僵直、運動遲緩及左旋多巴引發運動障礙等，開期

3、時間顯著延長，步態和平衡等“中軸”癥狀也有改進。STN-DBS對有嚴重僵直及運動遲緩病人能降低“關”期時間、改進異動，改進包含步態障礙全部癥狀。Vim-DBS對頑固藥品不能緩解震顫有效，對靜止性震顫要因為運動性震顫，對強直改進有限，對運動不能幾乎不起作用。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第6頁最近一項多中心研究發覺隨訪3M后STN和GpiDBS分別能改進UPDRS評分49%、37%；分別能提升沒有異動“開”期274%和229%等。STN和Gpi-DBS都能夠降低“關”期。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第7頁停藥/開機與服藥狀態比較UPDRS相同。DBS抗PD作用并不優于左旋多巴所能取得最好療

4、效，其改進功效障礙主要與降低包含異動和“關”期等運動并發癥相關。其優點在于能夠限制左旋多巴劑量同時維持沒有運動波動療效。沒有證據顯示DBS對MSA、PSP等有治療價值。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第8頁機制機制總體而言尚步清楚,可能機制包含以下幾方面:1.神經元去極化阻滯2.神經網絡聯絡被刺激電極外加電活動所中止3.電刺激在神經網絡中產生抑制性效應4.改進相關皮層區域腦血流量腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第9頁機制利用SPECT測定比較STN-DBS術前和術后6M局部腦血流量.在術前PD患者皮層(額葉運動前區、頂葉和枕葉)血流灌注顯著下降。術后療效好患者腦血流恢復到正常水平而手術療效差患

5、者腦血流也沒有改進。DBS沒有發覺基底節和丘腦腦血流降低，在這首先不支持DBS也產生“損毀灶樣”效應。推測DBS良好療效與皮層腦血流正常相關。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第10頁機制研究表明STNs和GPi過分興奮與PD運動遲緩、僵直和震顫親密相關.因為DBS產生效果與在同一靶點造成損毀灶效果類似,所以推測DBS對電刺激區產生抑制作用高頻率DBS（100Hz以上）抑制或者破壞病理性輸出機制。HFDBS能激發受刺激區域神經元輸出，但高度興奮狀態破壞了病理狀態下神經元和神經通路“正常”功效。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第11頁增加刺激頻率能提升受刺激神經元靶結構反應。試驗研究顯示增加對兔腦

6、干靶點刺激頻率能強化翻轉行為。研究提醒對丘腦和基底節刺激到達100Hz以上反應曲線變得平滑到達“平臺期”。臨床研究也提醒DBS對Vim、Gpi和STN等核團良好作用顯著受頻率影響，減輕異動癥效應主要發生在100Hz以上，低于80Hz對異動癥無效。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第12頁STN電刺激可造成SNr和Gpi神經元連續100s抑制而GPe則興奮。深入研究提醒對鼠STNHF刺激抑制了STN對SNr和Gpi興奮性輸出。鼠腦薄片STN研究提醒鈣依賴鉀內流可能造成活化輸出性軸突末端GABA釋放。電刺激作用可能活化了抑制性輸出，造成釋放GABA作用于神經元從而抑制神經元。已發覺Gpi-DBS促進

7、了GpiGABA能輸出。DBS刺激器對STN整體作用很可能是抑制了固有和突觸傳導活動.HFDBS經過激活鈣依賴鉀內流從而限制了自發性電活動;或者經過延長電壓門控鉀通道和鈣通道抑制。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第13頁去極化阻滯解釋電刺激造成功效抑制。HF電刺激能造成神經元活動抑制，其機制可能因為細胞膜超極化，因為受刺激區域不一樣可能機制也不一樣。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第14頁 近期動物研究提醒在有效STN-DBS時多巴胺能神經元激動增加。對PD患者PET研究并沒有證據顯示在有效STN-DBS時紋狀體多巴胺濃度增加.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第15頁研究發覺STN-DBS抑制

8、小腦高代謝,而且個別恢復了邊緣葉以及相關基底節投射區生理性葡萄糖代謝 .這些資料顯示DBS對靶點刺激作用,而且證實STN對運動以及相關邊緣葉小腦基底節環路中樞作用.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第16頁 STN-DBS關閉后能夠觀察到帕金森癥狀以一定次序復發,數分鐘內震顫快速加重,在半小時到一小時內運動遲緩解強直逐步遲緩加重,最終在3-4小時內軀干癥狀加重.關機2小時后UPDRS評分降低了90%.當開機后,全部癥狀以相同方式改進,但速度要快,尤其時軀干癥狀.所以認為STN-DBS可能以不一樣機制對帕金森四種癥狀產生作用.最少要關機3小時來評定DBS臨床效果.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第

9、17頁鼠腦薄片研究提醒HF電刺激造成STN突觸傳遞效率長久改變，HFS造成突觸可塑性是DBS治療PD潛在機制之一。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第18頁并發癥手術并發癥儀器本身并發癥刺激造成并發癥腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第19頁術后并發癥植入裝置相關并發癥： 在術后任何時期都可能發生感染、皮膚糜爛、電極折斷、電極移位或植入裝置故障，需要個別裝置甚至整個系統取出和重新植入新系統環境相關并發癥： 環境原因對植入裝置不良反應可造成并發癥發生。牙科設備、脈沖射頻治療、其它磁性設備意外關閉植入神經刺激器。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第20頁刺激以及靶點相關并發癥與刺激靶點及其鄰近結構相關并

10、發癥可能是DBS最常碰到問題。但不是全部這種副作用都是能夠調整或者可逆。蒼白球DBS刺激誘發副作用：意識含糊、抑郁、運動不能加重、誘發步態和語言障礙。STN-DBS刺激誘發副作用包含異動癥、眼瞼痙攣/眼瞼張開困難、意識/記憶紊亂、人格改變、情緒改變、認知改變、構音障礙、體重增加。在STN-DBS刺激突然停頓有時能夠引發PD主要癥狀反彈 。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第21頁丘腦DBS刺激誘發副作用包含感覺異常、肌肉痙攣、肌張力障礙、頭暈、構音障礙、步態和平衡障礙、肢體共濟失調失調、本體感覺受損以及精細運動降低。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第22頁外科手術本身引發并發癥（血腫、偏癱）是最

11、嚴重。植入裝置引發并發癥（移位、折斷和感腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第23頁適應癥：德國協作組提議擬治療癥狀必須是左旋多巴能夠有效治療。患者必須有嚴重和客觀功效障礙。藥品治療無效PD震顫。神經外科手術危險和禁忌癥。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第24頁擬治療癥狀必須是左旋多巴能夠有效治療最主要適應癥是患者對左旋多巴敏感性。只有在理想劑量左旋多巴能改進癥狀才能對DBS有反應。在術前需進行左旋多巴試驗：停抗PD藥品最少12h，長期有效多巴胺受體激動劑停用最少3d，在次日早晨服用最少1.5劑量短效、可溶性左旋多巴，當患者匯報癥狀最好開期時進行評分；在開期最好狀態除異動癥之外其它連續存在運動障礙

12、不太可能對DBS有反應。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第25頁藥品治療無效異動是DBS主要指征之一。大多數相關研究表明在DBS后關期異動和峰劑量異動可能消失。藥品治療無效PD震顫是DBS另一個明確指征。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第26頁 DBS療效必定、不必定、無效征候群1DBS有療效癥狀劑末少動和療效減退理想峰劑量后療效早期減退理想峰劑量但關期不可預料Yo-Yo少動多巴反應性凍結關期異動雙相異動舞蹈樣峰劑量異動經典PD樣震顫（甚至是藥品治療無效）大劑量多巴受體激動劑加重開期凍結腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第27頁DBS療效必定、不必定、無效征候群2 DBS療效不必定癥狀肌張力障礙

13、性峰劑量異動多巴無反應性吞咽障礙多巴無反應性構音障礙性問題尿失禁、便秘認知障礙抑郁和精神失常睡眠障礙腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第28頁DBS療效必定、不必定、無效征候群3 DBS無效癥狀多巴無反應性跌倒體位性低血壓體溫調整障礙脂溢性皮炎REM-相關行為障礙開期軀干癥狀(瑞典)腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第29頁患者必須有嚴重和客觀功效障礙DBS是改進生活質量一個可選擇方法。而立體定向手術仍有1-3%并發癥和死亡發生率。所以擬行該手術患者應該有嚴重功效障礙值得冒手術風險。抑郁患者可能夸大癥狀。總之盡管經過調整藥品等努力患者依然有長久服用左旋多巴造成嚴重運動并發癥。腦深部電刺激治療帕金森

14、病相關問題第30頁客觀標準：1在關期運動癥狀UPDRS評分降低30分。2最少單肢嚴重異動癥和最少單肢顯著震顫。上述標準可能是DBS適應癥。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第31頁藥品治療無效PD震顫有些患者震顫癥狀難以治療，甚至這些患者無動能夠用左旋多巴治療，而對于震顫無效。這些患者適合作DBS。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第32頁神經外科手術危險因為PD患者合并其它神經系統疾病（如腦萎縮、血管性白質病變等）和其它疾病（如嚴重冠心病、呼吸系統疾病和凝血障礙）外科手術風險增高，需要高度重視。患者必須耐受手術,但PD患者合并疾病造成身體虛弱無法耐受.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第33頁患者

15、必須情緒穩定.活動性情緒或者精神障礙是DBS禁忌癥.PD腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第34頁與適應癥相關有爭議問題左旋多巴誘發精神障礙性欲亢進癡呆和認知障礙抑郁癥年紀藥品治療無效腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第35頁左旋多巴誘發精神障礙對于出現左旋多巴誘發精神癥狀患者常被提議做DBS。因為DBS，尤其是STN-DBS能夠降低患者術后左旋多巴劑量從而減輕該并發癥。但有少數報道提醒DBS可能造成神志含糊、抑郁或精神癥狀加重。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第36頁性欲亢進左旋多巴或者多巴受體激動劑可造成個別患者性欲亢進。DBS可降低上述藥品劑量從而被認為是能夠改進癥狀。但有報道性欲亢進也可能

16、是DBS并發癥之一。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第37頁癡呆癡呆通常被認為是DBS禁忌癥。DBS后癡呆過程尚無研究報道，因為排除癡呆方法非常粗糙所以沒有術前認知狀態詳細評定。因為多個針道要經過大腦皮層加重認知障礙惡化。對照研究顯示雙側STN-DBS也不會產生全方面認知水平下降，但可能對詞語流暢性有選擇性影響腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第38頁抑郁術前詳細評定患者精神疾病史。DBS后可出現各種行為癥狀，包含抑郁、幻覺、精神疾病、躁狂、自殺傾向等，可能出現認知改變，尤其是已經有癡呆患者DBS后有深入認知水平下降有許多報道STN-DBS對情緒行為核其它不良反應高發生率.STN-DBS后生活質

17、量改進與開期運動癥狀改進和抑郁癥狀改進親密相關.運動癥狀對生活質量影象很大程度上經過間接改進抑郁.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第39頁年紀幾乎全部DBS臨床研究都設定了入組患者年紀上限.對于年紀75歲以上、對左旋多巴敏感、有嚴重運動并發癥、精神狀態正常患者能否行DBS尚需要深入研究。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第40頁抗PD藥品治療無效是DBS禁忌癥上述標準被廣泛認可，但抗PD藥品治療失敗可能有各種原因需要詳細分析。對于少動，左旋多巴劑量必須足量，其治療反應可能連續時間很短（數分鐘到幾個小時）。確定對左旋多巴無反應少動不支持PD診療腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第41頁在認定癥狀對藥

18、品治療抵抗治療步驟異動癥: 1多巴胺受體激動劑. 2分散型左旋多巴. 3金剛烷胺. 4ENTACAPONE開/關波動 1 足夠劑量分散型左旋多巴. 2多巴受體激動劑. 3ENTACAPONE.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第42頁震顫 1多巴受體激動劑 2抗膽堿藥品 3氯氮平腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第43頁DBS理想手術時機當前大多數DBS在患者PD進展階段進行手術.當前尚無相關理想手術時機研究.試驗研究提醒DBS可能有神經保護作用,但沒有臨床資料證實,所以不能將神經保護作為早期手術理由.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第44頁試驗研究提醒STN-DBS有潛在減慢疾病進展速度能力,理

19、論上STN-DBS降低黑質致密帶谷氨酸釋放,從而降低過分興奮STN對黑質致密帶興奮性神經毒作用.初步試驗結果提醒在動物試驗中STN手術對黑質損傷保護作用;但也有研究結果相反.DBS神經保護作用尚無人類研究資料,所以不能作為考慮手術時機原因之一.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第45頁DBS神經保護或者預防并發癥作用不是必須DBS理由.尚不能必定STN-DBS降低多巴劑量有益處,尤其是對晚期左旋多巴抵抗癥狀.STN-DBS長久隨訪患者出現姿勢不穩和凍結現象,尚不明確手術對上述現象發生時間有影響.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第46頁假如患者有嚴重左旋多巴反應性運動障礙,同時有輕中度認知障礙假如

20、藥品能改進認知狀態則能夠考慮手術.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第47頁患者在開期最好情況下仍不停摔倒患者可能損害硬件而成為DBS相對禁忌癥.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第48頁不能以希望DBS延遲或者預防運動并發癥發展就將DBS應用于單獨用藥品就能夠控制良好PD.患者出現大劑量抗PD藥品造成精神癥狀是否早期應用STN-DBS還是神經鎮靜藥品.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第49頁研究人員對以下問題達成共識首先要確定目標癥狀藥品抵抗.在確定之前要完成上述治療.藥品劑量推薦范圍內.連續皮下注射阿撲嗎啡或者口服大劑量多巴胺受體激動劑并不是必須.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第50頁神經科

21、醫生或者神經外科醫生在選擇DBS治療PD之前面臨以下問題確定DBS能改進癥狀是否是造成患者功效障礙主要原因.確定其它潛在功效障礙性原因評定DBS改進目標癥狀可能性.評定手術并發癥個人風險確定功效康復現實目標需通知患者這種手術益處和風險,以及可能其它治療選擇.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第51頁與退休患者比較,一個有輕度運動波動但工作受影響年輕患者可能要在疾病相對早期進行手術.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第52頁DBS理想靶點STN是大多數DBS治療PD靶點,尚無臨床對照試驗證實.Gpi-DBS也能改進運動癥狀波動和異動,與STN-DBS相比不良反應少;但對關期改進可靠性低、術后藥品無改

22、變和腦深部刺激器耗電高.丘腦DBS只適合用于震顫為主PD,不改進少動和肌強直(在PD晚期很可能出現),所以在年輕患者STN-DBS替換了丘腦DBS.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第53頁DBS治療PD益處DBS與左旋多巴相比除了能顯著改進震顫癥狀外,極少有證據能證實這些治療能夠改進左旋多巴無效癥狀.在STN-DBS療效最好患者中癥狀改進程度類似于超大劑量左旋多巴,一些患者可能停藥.左旋多巴反應良好能夠預測DBS良好療效,左旋多巴無效癥狀如開期軀干癥狀DBS療效也差.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第54頁FDG-PET顯示高葡萄糖代謝率與左旋多巴敏感性有高相關性,也可能提醒STN-DBS有良

23、好療效.年紀也是一個主要預測原因,老年患者比年輕患者療效差,這可能與老年患者多巴抵抗相關.已證實DBS改進左旋多巴運動并發癥,包含降低關期時間,改進各種形式異動癥等.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第55頁最近一項基于UPDRS評分研究顯示DBS術前左旋多巴相關并發癥嚴重程度不影響術后結果.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第56頁DBS療效連續時間盡管對左旋多巴敏感性能夠預測DBS短期益處,必須注意潛在疾病自然病程和左旋多巴抵抗癥狀發展.一些MSA患者可能對左旋多巴反應良好,理論上講短期內這些患者能夠從DBS中獲益,但比經典PD癥狀發展更加快,對左旋多巴反應也快速減退.PD在DBS后仍連續加重

24、.研究顯示高頻率丘腦電刺激可有效抑制PD和ET震顫6年以上.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第57頁隨訪12-52個月，平均24個月，在未服藥狀態下UPDRSADL和運動評分分別降低42%和48%。而中軸癥狀僅表現改進趨勢，震顫、僵直和運動遲緩顯著改進。所需藥品劑量在第一年降低38%，在第二年降低36%。接收雙側STN-DBS進展型PD在平均2年時間里維持了癥狀改進。術前對左旋多巴良好反應提醒手術療效好。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第58頁臨床療效評定歐洲CNS移植和修復網絡(NECTAR)1996年提出一個用于PD手術治療共同關鍵評價方法,經與美國/加拿大學者討論,決定采取PD外科治療和

25、移植關鍵評價方案 (CAPSIT-PD).該項目包含:1選擇標準.2概念和名詞定義.3提議評價頻率和時間.4對于癥狀量化和評價方法仔細討論.腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第59頁入選標準患者病程超出5年,假如不是原發PD則臨床表現顯著;而且應用了各種抗PD藥品.MSA、PSP和路易氏體癡呆等判別診療被認為是排除標準。患者應用左旋多巴或者多巴受體激動劑治療，UPDRS運動評分應降低1/3。癡呆和抑郁是排除標準：MATTIS癡呆量表-MDRS下降120-130，MADRS抑郁量表7-19分T2加權象正常腦結構。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第60頁推薦評定次數和時間癥狀穩定術前3個月內重復評定

26、，術后6、12、24小時。術前最少3次評定作為基線。提議在術前3 M藥品治療要穩定，假如藥品改變需要延長。假如治療有效則術后無須要繼續術前治療，不然有可能造成開期dystonia腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第61頁DBS與左旋多巴相互作用運動癥狀波動改進可能是因為DBS延長了對左旋多巴反應。沒有證據顯示DBS能延長對左旋多巴反應。DBS提升基線運動功效造成藥品對開關期影響減小，從而降低了癥狀波動。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第62頁DBS改進了關期情緒而降低了左旋多巴對情緒興奮作用。以往經過多巴受體激動劑、左旋多巴控釋和COMT-I等改進運動波動。但這些治療伎倆造成異動和神經精神副作用。DBS可經過改變關期而降低波動。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第63頁DBS治療PD術前、術后藥品調整DBS是一個非多巴胺能代償機制治療，并不能取代藥品治療。腦深部電刺激治療帕金森病相關問題第64頁術前藥品調整:1左旋多巴類藥品調整術前減藥或者停藥目標在于有利于術前、術中正確評定