1、中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(2020版)一些數據15%25%結直腸癌患者在確診時即合并肝轉移，而另有15%25%的患者在結直腸癌原發灶根治術后發生肝轉移，其中絕大多數(80%90%)肝轉移灶初始無法獲得根治性切除未經治療肝轉移患者中位生存時間僅為6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%，而肝轉移灶能完全切除或可以達到無疾病證據(no evidence of disease，NED)狀態患者的中位生存時間為35.0個月，5年生存率可達30%57%有研究結果表明：部分初始肝轉移灶無法根治性切除的患者經治療后可以轉化為可切除或達到NED狀態結直腸癌肝轉移的定義按照國際共識：同時性肝轉移

2、是指結直腸癌確診前或確診時發現的肝轉移；而結直腸癌根治術后發生的肝轉移稱為異時性肝轉移結直腸肝轉移MDT根據患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進行評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當的綜合治療方案(1a類證據，A級推薦)。(1)患者全身狀況較差，不適合進行高強度治療時，建議單藥(或聯合靶向藥物)、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生命質量并盡量延長生存時間。如全身情況好轉，可以再進行高強度治療。(2)適合高強度治療的患者，依據肝轉移的具體情況和是否伴有其他轉移等，制訂不同的治療目標，給予個體化的治療方案。肝轉移灶初始即可以R0切除，且手術難度不大、腫瘤生物學行為良好的

3、患者，其治療目的是獲得治愈。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助和(或)輔助治療，以降低手術后復發的風險。肝轉移灶是否可以R0切除的判斷應由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯合進行。肝轉移灶可以R0切除，但手術切除難度較大時也應積極聯合其他腫瘤局部毀損手段，如RFA和(或)立體定向放療等，以達到NED狀態。肝轉移初始無法切除，但經過一定的治療有望轉為NED狀態，且全身情況能夠接受包括轉移灶切除手術在內的局部治療手段和高強度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加剩余肝臟體積，應采用最積極的綜合治療，即轉化治療。還有一部分患者，其肝轉移灶可能始終無法切除或達到NED狀態，但全身情況允

4、許接受較高強度治療。對于這類患者以控制疾病進展為目的進行治療，應該采用較為積極的聯合治療。結直腸癌肝轉移灶的手術及其他毀損治療手術治療手術完全切除肝轉移灶仍是目前能治愈結直腸癌肝轉移的最佳方法。故符合條件的患者均應適時接受手術治療。部分最初肝轉移灶無法切除的患者經治療后轉化為可切除病灶時也應適時接受手術治療。手術適應證和禁忌證。(1)適應證：是否適合手術切除的標準一直在演變，但主要應從以下3方面判斷(2a類證據，B級推薦)。結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除。根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉移灶可完全(R0)切除，且要求保留足夠的功能性肝組織(剩余肝臟體積30%40%，采用三維CT、3D數字

5、成像技術等有助于評估剩余肝臟體積)。患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉移病灶，或僅為肺部結節性病灶，但不影響肝轉移灶切除決策的患者。隨著技術的進步，肝轉移灶的體積、數目、位置等已不再是影響判斷結直腸癌肝轉移患者是否適宜手術的單一決定因素。此外，當前的文獻資料已將切緣1 cm、可切除的肝門部淋巴結轉移、可切除的肝外轉移病灶(包括肺、腹腔)等也納入適宜手術切除的范疇(4類證據，C級推薦)。(2)禁忌證(3a類證據，B級推薦)：結直腸癌原發灶不能取得根治性切除。出現不能切除的肝外轉移。預計術后剩余肝臟體積不足。患者全身狀況不能耐受手術。結直腸癌確診時合并肝轉移的手術治療(1)結直腸癌原發灶

6、和肝轉移灶一期同步切除：對于肝轉移灶體積較小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除體積50%，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除的患者建議一期同步切除。有研究認為：一期同步切除肝轉移灶和結直腸癌原發灶手術的并發癥發生率和死亡率可能高于二期分階段手術。故慎重選擇患者，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術。急診手術由于缺少完備的術前檢查資料和具有較高的感染發生機會，不推薦結直腸癌原發灶和肝轉移病灶一期同步切除(2c類證據，B級推薦)。(2)結直腸癌原發灶和肝轉移灶二期分階段切除：術前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可先行手術切除結直腸癌原發灶，二期分階段切除肝轉移灶，時機選擇在結直腸癌根治

7、術后46周；若在肝轉移灶手術前進行系統性治療，肝轉移灶的切除可延至原發灶切除后3個月內進行。可根治的復發性結直腸癌伴有可切除肝轉移灶的治療按結直腸癌確診時合并肝轉移處理，但傾向于進行二期分階段切除肝轉移灶。先切除肝轉移灶、再切除結直腸原發灶的肝優先模式也已開展應用，其手術的并發癥發生率、死亡率和5年生存率均與傳統模式的二期分階段切除相同(3b類證據，B級推薦)。結直腸癌根治術后發生肝轉移的手術治療既往結直腸癌原發灶為根治性切除且不伴有原發灶復發，肝轉移灶能完全切除且肝切除量1 mm(2)如是局限于左半肝或右半肝的較大肝轉移灶且無肝硬化者，可行規則性半肝切除術。(3)建議肝轉移手術時采用術中超聲

8、或超聲造影檢查，有助于發現術前影像學檢查未能診斷的肝轉移灶。、(4)應用門靜脈選擇性栓塞或結扎可使肝轉移灶切除術后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術切除的可能。此方法被用于預計手術切除后剩余肝臟體積30%的肝轉移患者。剩余肝臟體積為30%40%且接受強烈化療而有肝實質損傷的患者，同樣也可從中獲益(4類證據，C級推薦)。(5)聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)可使剩余肝臟體積在較短時間內明顯增大而獲得更多二期肝切除的機會。但此手術

9、復雜，并發癥發生率及死亡率均高于傳統肝切除術，故建議在嚴格選擇的患者中由經驗豐富的肝臟外科醫師實施手術肝轉移灶切除術后復發和肝外轉移灶的切除在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除肝轉移灶術后的復發病灶，可進行二次、三次甚至多次的肝轉移灶切除。有文獻報道顯示其手術并發癥發生率和死亡率并不高于第一次肝轉移灶切除，而且可獲得相同的術后生存率(3b類證據，B級推薦)。同樣，在患者全身狀況允許時，如果肺和腹腔等肝外轉移病灶可完全切除，也應進行同步或分階段切除(3b類證據，B級推薦)。可達到NED狀態的腫瘤局部毀損治療除了手術切除肝轉移灶外，部分治療手段(如RFA、微波消融和放射治療)也能使病灶發生

10、徹底毀損。因此，對于手術切除難度較大的個別肝轉移灶應積極聯合此類手段，使更多患者有機會達到NED狀態，提高其5年生存率。可達到NED狀態結直腸癌肝轉移的新輔助及輔助治療結直腸癌確診時合并肝轉移的新輔助治療：在原發灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除肝轉移灶在技術上切除容易且不存在不良預后因素的患者(如臨床危險評分12個月發生肝轉移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯用肝動脈灌注化療(3a類證據，B級推薦)。治療后每68周行肝臟超聲、CT增強掃描檢查予以評估，臨床重大決策時建議行MRI平掃及增強掃描檢查。肝轉移灶轉化為可切除或可以達到NED狀態的患者，即應接受

11、肝轉移灶切除手術或手術聯合其他腫瘤局部毀損手段，術后再予以輔助化療；如果肝轉移灶仍不能達到NED狀態，則應繼續進行綜合治療治療方法系統性化療和肝動脈灌注化療：化療開始前應充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規劃好患者的后續治療和預計有嚴重化療毒性反應時劑量和方案的調整。開始治療時必須考慮患者的分類(詳見MDT在結直腸癌肝轉移診斷與治療中的作用)、化療安全性以及將來手術或(和)局部病灶毀損治療的可能性(1)初始化療對于肝轉移灶有潛在NED狀態可能的患者進行轉化治療至關重要。轉移灶出現早期退縮更是預后重要指標之一5-FU/LV(或卡培他濱)聯合奧沙利鉑或(和)伊立替康的化療方案具有較高的轉化切除

12、率(1b類證據，A級推薦)，應該作為首選的化療方案。化療聯合分子靶向藥物治療可以進一步提高轉化率(1b類證據，A級推薦)。已有的研究結果顯示：化療聯合貝伐珠單克隆抗體有良好的疾病控制率和轉化切除率，而RAS野生型患者還可以采用化療聯合西妥昔單克隆抗體治療(1b類證據，A級推薦)BRAF的狀態是重要的預后指標，BRAF V600E突變的結直腸癌肝轉移患者大多預后較差，有研究結果顯示：對該類患者化療聯合抗EGFR治療的獲益比較有限。因此，對BRAF V600E突變的結直腸癌肝轉移患者，初始治療采用化療聯合抗VEGF單克隆抗體也是值得考慮的選擇。有研究結果顯示：對于RAS野生型的結直腸癌肝轉移患者，

13、抗EGFR治療的療效與腫瘤位置存在相關性。原發灶位于左半結腸(脾曲至直腸)肝轉移患者使用抗EGFR單克隆抗體在客觀緩解率和總體生存上優于抗VEGF單克隆抗體，而原發灶位于右半結腸(回盲部至脾曲)肝轉移患者，抗EGFR單克隆抗體在客觀反應率上優于抗VEGF單克隆抗體，但總體生存不如抗VEGF單克隆抗體。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉化率，在分子靶向藥物無法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態等因素均適宜的情況下應該作為首選(1b類證據，A級推薦)，但該方案的不良反應較多，應予以關注。目前三藥化療方案聯合貝伐珠單克隆抗體研究得出較好的臨床數據，可在選擇性患者中謹慎應用

14、(2b類證據，B級推薦)。還有研究結果顯示：三藥化療聯合抗EGFR單克隆抗體比單純三藥化療或兩藥化療聯合抗EGFR單克隆抗體，提高客觀緩解率，潛在提高R0切除率，改善總體生存(3b類證據，B級推薦)。對于肝轉移灶始終無法達到NED狀態的患者，5-FU/LV(或卡培他濱)聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，亦可聯合分子靶向藥物治療(2b類證據，B級推薦)。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應率，但毒性也較大，是否應在此類患者中應用尚不明確。(2)誘導化療后病情緩解或穩定，但肝轉移灶仍無法R0切除時可考慮進入維持治療(如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥，均可聯合貝伐珠單克隆

15、抗體)或單獨使用貝伐珠單克隆抗體或暫停化療，以降低持續高強度聯合化療的毒性反應(3)初始化療病情進展后的化療選擇FOLFOX(或CapeOX)方案分子靶向藥物治療，如果病情進展可考慮改用FOLFIRI(或mXELIRI)方案。FOLFIRI方案分子靶向藥物治療，如果病情進展可考慮改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考慮聯合分子靶向藥物治療。如果病情第二次進展，可使用瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或西妥昔單克隆抗體(僅限于未用過此類藥的RAS野生型患者，可聯合伊立替康)或最佳支持治療(2a類證據，B級推薦)。5-FU/LV聯合分子靶向藥物治療后如果病情進展，應改用

16、FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可聯合分子靶向藥物治療)，病情再次進展時推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或進行最佳支持治療(3b類證據，B級推薦)。現有研究結果顯示：對于MSI-H或dMMR的結直腸癌肝轉移患者，程序性死亡-受體1(programmed death 1，PD-1)單克隆抗體免疫治療用于二線及以上治療，顯示出令人鼓舞的效果。此外，也有研究結果提示：在轉移性結直腸癌的一線治療中，PD-1單克隆抗體治療后無進展生存明顯優于標準化療靶向藥物治療。但目前PD-1單克隆抗體尚無轉移性結直腸癌的明確適應證，建議有條件的單位試用。對于三線治療失敗后的治療

17、目前尚無標準方案。據文獻報道聯合抗BRAF V600E(伊立替康抗EGFRBRAF抑制劑，或抗EGFRBRAF抑制劑MEK抑制劑)的治療方案、抗HER2治療(HER2陽性患者)都能起到一定作用。但考慮到上述藥物的適應證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹慎使用，不做常規推薦。(4)對于肝轉移為主的腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯、難治性或不能耐受系統治療的患者，可在適當時機聯合應用肝動脈灌注化療或TACE，有助于延長疾病無進展時間和總體生存時間。尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞，可進一步提高療效。但單獨應用這些治療并不比全身化療更具優勢局部毀損治療：對于無法手術切除的肝轉移灶，應根據其位置、治療目標、治療相關并發癥及患者自身情況，在系統性化療基礎上選擇適當的局部毀損工具(如RFA、微波消融、冷凍治療、放射治療等)以加強局部病灶的控制，具體應由MDT進行決策并結合患者意愿。(1)消融治療RFARFA使用方便，安全性好，且能高效破壞肝轉移灶的腫