1、培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移進展ALI-3-20210611-403主要內容1. 非小細胞肺癌腦轉移治療現狀2. 培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床應用培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道及作用機制培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移(單藥，聯合鉑類)主要內容1. 非小細胞肺癌腦轉移治療現狀2. 培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床應用培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道及作用機制培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移(單藥，聯合鉑類)非小細胞肺癌腦轉移治療現狀所有NSCLC患者中約30-50%有腦轉移首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉移NSCLC腦轉移患者的生存狀況： 嚴重影響患者生活質量

2、 預后差，缺乏非常有效的治療方法中位OS (月)不治療3WBRT3-6Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480.Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-1361.NSCLC腦轉移治療現狀WBRT: 全腦放療 腦轉移治療標準The American Society of Radiation Oncology guidelineTsao MN. et al. Pract Radiat Oncol. 2021 Jul;2(3):210-225.Tsao MN. et al. Pract Radia

3、t Oncol. 2021 Jul;2(3):210-225.單個腦轉移灶 患者預期生存3個月腦轉移病灶3-4 cm可手術切除手術+ 全腦放療 (level 1)手術+放射外科治療(level 3)不可手術切除全腦放療 (level 3)3-4 cm可手術切除放射外科治療(level 1) 放射外科治療+全腦放療 (level 1) 手術+全腦放療 (level 1)手術+放射外科治療(level 3)不可手術切除放射外科治療+全腦放療 (level 1)放射外科治療(level 1)Level 1: 證據基于至少1個高質量的隨機、對照試驗Level 3: 證據基于專家意見、臨床經驗、 臨床報

4、道多個腦轉移灶患者預期生存3個月腦轉移病灶病灶造成顯著影響手術+術后全腦放療 (level 3)全腦放療 (level 3)所有均病灶小于3至4cm放射外科治療(level 1) 全腦放療 +放射外科治療(level 1) 全腦放療 (level 1)Tsao MN. et al. Pract Radiat Oncol. 2021 Jul;2(3):210-225.Level 1: 證據基于至少1個高質量的隨機、對照試驗Level 3: 證據基于專家意見、臨床經驗、 臨床報道無論單發還是多發腦轉移灶 患者預期生存3個月Tsao MN. et al. Pract Radiat Oncol. 20

5、21 Jul;2(3):210-225.姑息治療全腦放療 (level 3)Level 1: 證據基于至少1個高質量的隨機、對照試驗Level 3:證據基于專家意見、臨床經驗、 臨床報道主要內容1. 非小細胞肺癌腦轉移治療現狀2. 培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床應用培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道及作用機制培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移(單藥，聯合鉑類)主要內容1. 非小細胞肺癌腦轉移治療現狀2. 培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床應用培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道及作用機制培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移(單藥，聯合鉑類)國外力比泰治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道Om

6、lin A. et al. Lung Cancer. 2021 Sep;65(3):383-4.國外力比泰治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道Omlin A. et al. Lung Cancer. 2021 Sep;65(3):383-4.雙側半球多發轉移灶增大(6 cm)力比泰 500mg/m2 每3周2007年1月，53 歲女性 IV 期肺腺癌，多處中樞轉移灶(0.51.7cm)治療經過：1 厄洛替尼2月2 化療聯合方案 6周期3 卡鉑/紫杉醇 4周期6周期8個月后PR中國力比泰治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道Liang J. et al. Oncol Lett. 2021 Nov;4(5)

7、:1119-1121. 中國力比泰治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道46歲 男性 IV期肺低分化腺癌，伴頸部淋巴結轉移2周期力比泰 500mg/m2 D1順鉑25mg/m2 D1-3 每3周同步頸部放療( 4200 cGy)ABC4周期Liang J. et al. Oncol Lett. 2021 Nov;4(5):1119-1121. 培美曲塞治療腦轉移可能的作用機制如何通過血腦屏障(BBB)？地塞米松可通過調節血管-腫瘤-腦屏障(BTB)的通透性，甘露醇等高滲制劑可破壞BBB，二者的使用可能增加了培美曲塞二鈉的穿透性與緩激肽相關？緩激肽可增加血管通透性，破壞BBB和BTB，通過腦內腫瘤上緩

8、激肽B2受體介導。尚不明確培美曲塞是否影響緩激肽分泌及其受體上調P-糖蛋白泵的作用？P-糖蛋白可將化療藥物及毒素從BBB泵出，有研究說明其在腦轉移瘤內的表達較原發腫瘤低，使培美曲塞對轉移瘤的治療更有效Dogan M. et al. Lung Cancer. 2021Dec;66(3):399.主要內容1. 非小細胞肺癌腦轉移治療現狀2. 培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床應用培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移的個案報道及作用機制培美曲塞治療非小細胞肺癌腦轉移(單藥，聯合鉑類)培美曲塞單藥治療非小細胞肺癌腦轉移入組患者(N=39)：IV 期NSCLC伴腦轉移既往化療失敗(二三線)ECOG PS：

9、0-2分研究終點：ORR, OS力比泰500mg/m2 每21天平均5個周期(范圍 210)回憶性分析Bearz A. et al. Lung Cancer. 2021 May;68(2):264-8.入組患者特征 (N=39)Bearz A. et al. Lung Cancer. 2021 May;68(2):264-8.n%年齡 (歲) 中位值(范圍)63(34-77)性別 女923.0 男3077.0ECOG 體力評分 01128.2 12769.2 212.6一線治療療效 SD923.0 PR2666.7 PD410.3n%病理分型 腺癌2461.6 鱗癌410.2 大細胞癌12.6

10、 未分化1025.6之前接受化療線數 13487.2 2512.8力比泰治療前是否接受放療 是2871.8 否1128.2ORR (N=39)整體療效： ORR= 38.4% DCR=69%中樞系統療效：ORR= 28.2 % DCR=82%Bearz A. et al. Lung Cancer. 2021 May;68(2):264-8.整體療效 n(%)中樞系統療效 PRSDPDPR10(66.6)1(8.3)-SD5(33.4)11(91.7)5(41.6)PD-7(58.4)合計15(100)12(100) 12(100)ORR (N=22)整體療效： ORR= 36.4% DCR=6

11、3.6%中樞系統療效：ORR= 22.7 % %11例從未接受放療+11例放療后進展排除放療對療效的影響Bearz A. et al. Lung Cancer. 2021 May;68(2):264-8.整體療效 n(%)中樞系統療效PRSDPDPR4(50.0)1(16.7)-SD4(50.0)5(83.3)1(12.5)PD-7(87.5)合計8(100)6(100) 8(100)培美曲塞的療效不受放療的影響OS (N=39)中位OS：10月Bearz A. et al. Lung Cancer. 2021 May;68(2):264-8.結論: 培美曲塞單藥對肺癌腦轉移病灶具有良好的療效

12、兩項力比泰III期臨床試驗腦轉移情況分析的研究研究方法對含力比泰的兩項隨機III期臨床研究進行回憶分析一項研究為力比泰/順鉑與健擇/順鉑一線治療晚期NSCLC比較的臨床研究(Scagliotti JCO 2021; N=1725)一項研究為力比泰與多西他賽二線治療晚期NSCLC比較的臨床研究(Hanna JCO 2004; N=571)對兩項研究，分別根據治療組及組織學類型的不同，分析腦轉移為唯一轉移部位的發生率Ortuzar W, et al. Clin Lung Cancer. 2021 Jan;13(1):24-30.回憶性分析顯示，力比泰可顯著降低晚期NSCLC非鱗癌患者腦轉移的發生腦

13、轉移發生率力比泰治療組非力比泰治療組P值總體(兩項研究)3.2%(26 of 819)6.6%(52 of 785)0.002JMDB一線研究3.6%(22 of 621)6.5%(39 of 604)0.025JMEI二線研究2.0%(4 of 198)7.2%(13 of 181)0.023所有非鱗癌患者(兩項研究)3.0%(18 of 602)7.3%(42 of 577)0.001所有鱗癌患者(兩項研究)3.7%(8 of 217)4.8%(10 of 208)0.635力比泰治療的OR (95% CI)0.49(0.32, 0.75)Ortuzar W., et al. Clin L

14、ung Cancer. 2021 Jan;13(1):24-30.研究結論培美曲塞可降低非鱗癌晚期NSCLC患者病癥性腦轉移的發生率雖然研究為回憶性的，只能對病癥性腦轉移進行分析，但仍反映了培美曲塞可有效抑制非鱗癌晚期NSCLC患者腦轉移的發生Ortuzar W., et al. Clin Lung Cancer. 2021 Jan;13(1):24-30.GFPC 07-01試驗：培美曲塞/順鉑一線治療非小細胞肺癌無病癥腦轉移入組患者：NSCLC伴無癥狀腦轉移既往未接受化療(一線)ECOG PS： 0-2分不能進行手術或根治性放療主要終點：顱內ORR次要終點：PFS OS 安全性力比泰 50

15、0mg/m2+ 順鉑 75 mg/m2q3w*4-6前瞻性單臂多中心II期試驗27位患者在接受力比泰治療結束或進展后接受全腦放療Barlesi F, et al. Ann Oncol.2021 Nov;22(11):2466-70.一線培美曲塞/順鉑治療后，予以WBRT及二線治療Barlesi F, et al. Ann Oncol.2021 Nov;22(11):2466-70.入組患者特征 (N=43)n%年齡 (歲) 均值標準差60.49性別 女2967.4 男1432.6ECOG 體力評分 01637.2 12665.5 212.3 神經功能狀態 I/II3785.9 III12.3

16、IV511.6n%病理分型 腺癌3683.7 鱗癌37 大細胞癌49.3腦轉移情況 單發/多發7/3616.3/83.7 單側/雙發18/2541.9/58.1 原發肺部情況 控制37 未控制4093Barlesi F, et al. Ann Oncol.2021 Nov;22(11):2466-70.ORR 顱內(%)顱外(%)整體(%)完全緩解1(2.3)00部分緩解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病穩定18(41.9)19(44.2)16(37.2)疾病進展6(13.9)8(18.6)11(25.6 )顱內ORR: 41.8%顱外ORR: 34.9%整體ORR: %42

17、例可評估Barlesi F, et al. Ann Oncol.2021 Nov;22(11):2466-70.不良事件血液系統3級4級n%n%白細胞減少12.3-中性粒細胞減少716.337.0發熱性中性粒細胞減少-12.3貧血511.612.3血小板減少癥-12.3細胞再生障礙-12.3非血液系統2級3級4級n%n%n%惡心/嘔吐716.3-腎功能不全511.512.3-乏力49.3-肺炎-24.7-神經性疾病24.7-皮疹24.7-腹痛24.7-聽力減退-12.3-水鈉潴留12.3-口腔真菌12.3-高血壓12.3-尿路感染12.3-Barlesi F, et al. Ann Oncol

18、.2021 Nov;22(11):2466-70.PFS & OSBarlesi F, et al. Ann Oncol.2021 Nov;22(11):2466-70.結論: 培美曲塞聯合順鉑對NSCLC伴腦轉移患者安全有效一項法國力比泰聯合鉑類治療肺腺癌伴腦轉移觀察性研究入組患者：肺腺癌伴腦轉移(無或癥狀輕微)既往未接受手術，放，化療(一線)ECOG PS： 0-2分不能進行根治性放療患者預期生存8周研究終點顱內ORR EFS OS力比泰 500mg/m2+ 鉑類 AUC 5每3周(最多6個周期)+WBRT(2周)單中心觀察性研究Bailon O. et al. Neuro Oncol. 2021 Apr;14(4):491-5.EFS ：無事件生存期入組患者特征 (N=30)n%年齡 (歲)均值標準差5810性別 女2967.4 男1432.6ECOG 體力評分 0723 12067 2310 300 RPA 1827 22067 326n%病理分型腺癌2790大細胞癌310腦轉移情況19301-3930大于31240 糖皮質激素使用情況小于30mg113730mg-60mg1343大于60mg620Bailon O. et al. Neuro Oncol. 2021 Apr;14(4):491-5.ORRBailon O. et al. Neuro Oncol. 20