1、醫學遺傳學單基因遺傳病定義和要求 Single Gene Disorder （2）先天性代謝缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突變所引起的酶的結構改變或合成障礙，都有可能引起某種代謝過程的中斷或紊亂。如果這種基因突變恰好發生在生殖細胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代，從而使后代產生相應的先天性代謝缺陷（或遺傳性酶病（hereditary enzymopathy）。 首先提出“先天性代謝缺陷”概念的Garrod先天性代謝缺陷的共同規律 酶缺陷與酶活性底物堆積和產物缺乏 底物分子的大小與性質臨床表型與酶缺陷先天性代謝缺陷疾病的類型 糖代謝遺傳病 氨基酸代謝遺傳病 核

2、酸代謝遺傳病 脂類代謝遺傳病 維生素代謝遺傳病 金屬代謝遺傳病 藥物代謝遺傳病 一、糖代謝障礙半乳糖血癥（galactosemia）遺傳學 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶(GPUT)缺陷，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發病率約為1/50000 。發病機制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別導致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。 臨床表現 主要表現為患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現白內障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發育不全等。半乳糖血癥診斷實驗室檢查測定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細胞中半乳糖-1-磷酸的含量預防

3、及治療 確診后應立即停乳，代之豆漿。嚴重者應逐日監測尿內半乳糖水平。 新生兒篩查可早期診斷。可用羊水細胞或絨毛細胞培養物的酶學分析行產前診斷。 蠶豆病（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥）遺傳學 X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我國主要分布在長江以南，尤其是廣東。發病機制 G6PD6-p-glucose GSH G6PD缺陷，導致GSH生成減少，細胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細胞膜損傷；血紅蛋白鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細胞變形能力下降，破壞出現溶血。蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。臨床表現常見于10歲以下小兒，1

4、5歲為發病高峰。進食蠶豆后，蠶豆中的物質可使患兒體內的葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，導致大量紅細胞破裂溶血，使患兒出現溶血性貧血。 發病輕重則與吃蠶豆多少無關，一般在進食蠶豆后12天內發病，早期病人常出現全身不適、胃口不佳、發熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會由于大量紅細胞被破壞而釋放出膽紅素，導致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時搶救治療，發病后1 2天內就會死亡。 糖原貯積癥（glycogen storage disease，GSD）遺傳學 糖原貯積癥是一類較罕見的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據所缺的酶不同，可將糖原

5、貯積癥分為型，多數為常染色體隱性遺傳，以型為最常見。糖原貯積癥的幾種類型病 名OMIM缺陷的酶基因定位癥 狀GSD 0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSD a232200葡萄糖-6-磷酸酶AR, 17q21低血糖血癥GSD b232220微體葡萄糖-6-磷酸轉運AR, 11q23巨舌，肌張力減退GSD c232240微體磷酸吡咯轉運AR, 11q23GSD 232300-1，4-葡糖苷酶AR, 17q25.2GSD b300257-1，4-葡糖苷酶XR, Xq24GSD 232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR, 1p21與I型相似GSD 232500淀粉-(1,4;1,6)轉葡糖苷

6、酶AR, 3p12肝脾腫大，肝硬化GSD 232600肌磷酸化酶AR, 11q13肌無力，肌痙攣GSD 232700肝磷酸化酶AR, 14q21低血糖癥生長遲緩GSD 232800肌磷酸果糖激酶AR, 12q13.3肌痙攣肌無力肌痛GSD 306000磷酸化酶激酶XR, Xp22.2輕型低血糖癥白內障GSD c604549AR型糖原貯積癥：發病機制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現 患者易出現低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴重時會發生酸中毒。型糖原貯積癥：發病機制 基因定位于，溶酶體內-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原處理障礙，造成溶酶體內糖原堆積, 病變累及

7、全身肌肉。臨床表現 一般在兒童期即發病，患者因心肌無力、心臟擴大而最終死于心力衰竭。型糖原貯積癥引起心臟擴大粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）發病機制 粘多糖由結締組織合成，是二糖重復單位串聯而成的多糖鏈，粘多糖分解時需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導致粘多糖降解受阻，蓄積于溶酶體中形成粘多糖貯積癥。粘多糖貯積癥的幾種類型綜合癥名缺 陷 的 酶基因遺傳主要癥狀MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾腫大，骨骼異常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神經紊亂肝脾腫大MSPBN-乙酰-氨基葡糖苷酸17q

8、21ARMSPCN-乙酰-氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸軟骨素硫酸酯酶16q24.3AR發育遲緩, 骨骼異常MPSB硫酸軟骨素硫酸酯酶ARMPS-半乳糖苷酶3p21.33AR與Hurler相似MPS軟骨素-4-硫酸酯酶5q11AR與Huarler相似但癥狀MPS-葡糖苷酸酶7q21-11AR與Sanfilippl類似遺傳學臨床表現患兒出現肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除。 患兒骨骼異常粘多糖貯積癥患兒二、氨基酸代謝障礙苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學 常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基

9、因已定位于。 國外發病率約1/45001/100000，我國發病率約為1/16500。 發病機制 PKU患者PAH基因突變使患者肝臟內PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉變為酪氨酸，后者轉化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內累積，并導致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。臨床表現臨床上表現為精神發育遲緩，皮膚、毛發和虹膜色素減退，頭發呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現不可逆的大腦損害和嚴重的智力發育障礙。 PKU患者精神發育遲緩，皮膚、毛發和虹膜色素減退，頭發呈赤褐色診斷臨床表現新生兒篩查尿三氯化鐵試驗血氨基酸分析酶學分析DNA分析PKU的分子診斷治療

10、 目前臨床上常在嬰兒出生后立即進行PKU的篩查，一經肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達到臨床痊愈。 右1為PKU患者；左1為其妹，經產前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達到臨床痊愈。 白化病（albinism）遺傳學 酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發病機制 患者體內酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉變為黑色素前體，最終導致代謝終產物黑色素缺乏。 酪氨酸酶臨床表現全身白化；視網膜無色素，畏光。白化病患者視網膜無色素尿黑酸尿癥(alkaptonuria)遺傳學 本病呈常染色體隱性遺傳， 疾病基因定位于

11、 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。發病機制尿黑酸氧化酶臨床表現 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變為黑色的物質，這種病癥在嬰兒期就可表現出來，到成年時由于尿黑酸大量沉積于關節與軟骨外，使關節變性。一般無明顯的臨床表現，嚴重時可出現關節炎，并發心臟病。三、核酸代謝障礙次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺陷癥（Lesch-Nyhan sydrome）遺傳學 本病是一種由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于。發病機制 HGPRT是體內核酸補救合成途徑的關鍵酶，它的缺陷使黃嘌呤、鳥嘌呤向相應核苷酸的轉化受阻，底物在體內堆積，特別是在神經系統中

12、的堆積，進而引起發病。臨床表現 患者一般為男性，出生34個月開始出現神經系統癥狀，激惹不安，煩躁，運動發育遲緩；約1歲后出現舞蹈樣手足徐動，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2 3歲起，表現強迫性自我摧殘行為，多數智商低于65；患兒精神發育遲滯，強直性大腦性癱瘓。診斷 紅細胞、皮膚成纖維細胞測定HGPRT酶活性測晨尿的尿酸/肌酐比值可作篩選手段利用羊水細胞檢查可行產前診斷治療 現尚無特殊治療方法，一般采用口服黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸結石和腎臟病損，但不改善神經系統癥狀。 飲食盡量無嘌呤攝入。著色性干皮病（xeroderma pigmentosum， XP）遺傳學 著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。由于患者體內缺乏核酸內切酶引起的疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于， XPB定位于2q21。發病機制 核酸內切酶缺乏不能切除由紫外線誘發的嘧啶二聚體（特別是胸腺嘧啶二聚體，T-T）。臨床表現 患者皮膚對陽光過敏，日照后可出現紅斑、水腫、色素沉著、