1、五種新型抗抑郁藥的有效性和安全性評價摘 要：研究目的通過比較安非他酮、馬普替林、 文拉法辛、氟西汀和米氮平五種藥物的臨床有效率和不良反 應發(fā)生率，系統(tǒng)評價目前國內常用的新型抗抑郁藥物的效果 以及安全性。研究方法利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994-2014.2)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1978-2014.2)、 中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989-2014.2)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信 息鏡像系統(tǒng)(1997-2014.2)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(1997-2014.2)，PubMed (1966-2014.2)、Cochrane Library (2014 年)、EMBASE(1974-2014.2)、I

2、SI(1974-2014.2)等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索有關藥物的臨床試驗，按照預先制定 的納入與排除標準進行文獻篩選，同時評價納入研究的質 量。采用網狀Meta分析方法對納入的RCT進行合并，利用 WinBUGS和R軟件進行統(tǒng)計分析，系統(tǒng)評價上述五種藥物之 間的OR值及其優(yōu)劣順序。研究結果共納入89項臨床試驗， 7007例抑郁癥患者，研究總臂數(shù)180。網狀Meta分析結果 顯示，相比文拉法辛、米氮平，氟西汀能顯著提高臨床有效 率。OR 文拉法辛-氟西汀=0.674195%CI: 0.5313, 0.8307， OR 氟西汀-米氮平=1.588795%CI： 1.2369，2.0220，差異 具有統(tǒng)

3、計學意義(P0.05)；在不良反應方面，服用馬普替 林導致不良反應的例數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林=8.694595%CI: 2.1496, 26.4462, OR 馬普替林-文拉法辛 =0.208695%CI: 0.0627, 0.4958, OR 馬普替林-氟西汀 =0.210995%CI: 0.0607, 0.5422, OR 馬普替林-米氮平 =0.252195%CI: 0.0773, 0.6173,差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）?；谪惾~斯理論的網狀Meta分析還對五種干預 措施進行了排序，結果顯示，氟西汀、安非他酮和馬普替林 的有效性較好，而馬普替林、氟西汀、米氮平的不良反

4、應較 少。結論氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床有效率 和不良反應發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。盡管本研究表明馬普 替林有較高的推薦等級，但由于納入的研究較少，仍有待專 門設計的大型前瞻性研究加以驗證。關鍵詞：新型抗抑郁藥；Network Meta分析；系統(tǒng)評價 中圖分類號：F27文獻標識碼：A文章編號：1672-3198（2014）09-0083-041研究背景目前，抑郁癥最常見的治療方法有三種：心理治療、藥 物治療和電休克療法，這三種治療方法中，藥物治療是臨床 最常用和最重要的治療方法。1980年以前，抗抑郁藥主要有兩類，即單胺氧化酶抑制 劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）。通常將這兩類

5、抗抑郁 藥稱為傳統(tǒng)抗抑郁藥。傳統(tǒng)抗抑郁藥雖然療效好，起效快， 在抑郁癥治療方面有了重大突破，但由于它們能與多種受體 結合，因此具有很多的不良反應，而且治療依從性差，治療 易中斷，極大地影響了臨床的應用。20世紀80年代以后，隨著對抗抑郁藥的藥理機制的深 入研究，逐步研制開發(fā)出了多種新型抗抑郁藥，并被廣泛應 用于臨床。研究報道，新型抗抑郁藥與傳統(tǒng)抗抑郁藥療效相 當，但更具有以下明顯優(yōu)勢：（1）不良反應作用少，無明顯 抗膽堿能作用；（2）安全性高、無心臟毒性，過量不致命；（3）耐受性好，患者能夠長期持續(xù)用藥；（4）服藥方便， 病人依從性高。2研究目的近年來，國外已經開展了有關多種抗抑郁藥物的效果和

6、 依從性比較的研究，但是國內還沒有同時比較各類抗抑郁藥 物的相似研究?，F(xiàn)有研究大多數(shù)是兩種藥物的直接比較，提 供的信息有限，還不足以支持患者和醫(yī)生的用藥選擇和臨床 實踐。因此，開展專門針對我國人群的藥品評價工作勢在必 行。本文選取了作用機制不同的5種新型抗抑郁藥物作為研 究對象，通過對氟西汀、文拉法辛、馬普替林、米氮平和安 非他酮5種抗抑郁藥物的臨床有效率和不良反應發(fā)生率進行 比較，旨在對目前國內常用的新型抗抑郁藥物的效果和安全 性進行系統(tǒng)評價。3研究方法3.1網狀Meta分析網狀Meta分析主要是借助調整間接比較技術進行直接 與間接比較，它還可以同時對多個不同試驗/干預措施進行 相互比較，進

7、而選擇最佳治療，因此又被稱為混合處理比較 Meta 分析（mixed-treatment comparison meta-analysis） 或多處理 Meta 分析（multiple-treatments meta-analysis）。2002 年 Lumley 教授首先提出 了 網絡 Meta 分析（network meta-analysis，可入）的模型和方法。與傳 統(tǒng)Meta分析不同，它可以將治療同類疾病的多種干預措施 匯總后進行定量化的統(tǒng)計分析。這種合并直接證據(jù)和間接證 據(jù)的方法可以增加證據(jù)的可信性。3.2資料與方法3.2.1納入與排除標準納入標準：（1）文獻語言限定為中文和英文；（

8、2）研究類型為RCT；（3）患者對象為中國大陸18歲以上的單相抑郁癥患者， 均符合符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3） 抑郁發(fā)作診斷標準；（4）干預措施包含以下任意兩種（或以上）措施：安 非他酮、馬普替林、文拉法辛、氟西汀、米氮平;療程N4周；用藥劑量不超過2006版中國抑郁障礙防治指南 推薦的劑量；療效評價采用漢密爾頓抑郁量表(HamiltonDepression Scale， HAMD)和治療副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)；(8)效果指標為有效例數(shù)(或有效率)，與基線相比HAMD減分率N50%為 有效；不良反應指標為

9、不良反應發(fā)生例數(shù)(或不良反應發(fā)生 率)。排除標準：不符合上述標準的研究報告；非最終臨床試驗報告；聯(lián)合用藥或合并心理干預的研究；本研究還排除了產后抑郁癥、難治性抑郁癥、雙 相抑郁癥、伴有精神病性癥狀的抑郁癥、伴有軀體疾病的抑 郁癥、伴有明顯激越的抑郁癥、伴有焦慮的抑郁癥。3.2.2文獻來源與檢索檢索策略分別以“安非他酮”、“馬普替林”、“文拉法辛”、“氟西 汀”、“米氮平”為關鍵詞或主題詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (1994-2014.2 )、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1978-2014.2 )、 中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989-2014.2)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信 息鏡像系統(tǒng)(1997-2014.2)

10、、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(1997-2014.2)；以 “bupropion”、“maprotiline”、 “velafaxine”、“fluoxetine”、“mirtazapine”檢索 PubMed (1966-2014.2)、Cochrane Library(2014 年)、EMBASE (1974-2014.2)、ISI(1974-2014.2)。文獻限定為“隨機 對照試驗(randomized clinical trial)”。另外，還對納 入文獻的參考文獻進行了擴大檢索。所有檢索策略均經過多 次預檢索后確定。文獻篩選文獻篩選的全過程由2位研究員獨立完成，如遇不一致 通過討論解決或

11、者請第三方判斷。文獻篩選的過程如下：用文獻管理軟件EndNote X5將檢索文獻歸類、整 理，排除重復收錄文獻；通過閱讀每篇文獻的題目和摘要排除明顯不符合 納入標準的研究；對于任何一篇潛在的相關研究都要求調閱 全文分析；根據(jù)納入、排除標準復核剩余研究，并詳細記錄 排除文獻原因；確定最終納入研究文獻，進入數(shù)據(jù)提取階段。篩選后，對每篇納入文獻按照改良JADAD量表進行質量 評分。3.2.3統(tǒng)計學分析合并效應量的估計本研究所用效果指標為計數(shù)資料，因此合并效應量時采 用比值比(odds ratio, OR)，并用 95%置信區(qū)間(confidential interval， CI)進行區(qū)間估計。假設檢

12、驗?用u檢驗，用z 值和P值表示，顯著性水平設定為0.05，即P0.05時表示 不同干預措施的效果差異有統(tǒng)計學意義，假設檢驗的結果用 森林圖呈現(xiàn)。模型擬合度(model fit)檢驗在網狀Meta分析時，需要進行模型擬合度的檢驗， WinBUGS軟件可以給出totresdev這個參數(shù)，此參數(shù)為表示 評價模型擬合度的參數(shù)，當此參數(shù)與原數(shù)據(jù)的總數(shù)相等時表 明模型擬合度較好。4研究結果4.1文獻檢索結果按照前述的檢索步驟和資料收集方法，共檢索到相關文 獻537篇；利用EndNote X5文獻管理軟件進行剔重后，共 獲得文獻300篇；通過閱讀題目和摘要后，排除重復發(fā)表文 獻22篇，與本研究受試對象和干

13、預措施不符的文獻105篇， 未能獲得原文的4篇，共計排除131篇；對可能符合納入排 除標準169篇文獻進一步閱讀全文，再經過納入標準和數(shù)據(jù) 完整性進行剔選，排除掉80篇，最終納入文獻89篇(圖1)。其中2個是三臂（three-arm）試驗，其余87個為雙臂（two-arm）試驗，研究總臂數(shù)為180,共涉及抑郁癥患者 7007 例。本研究將分別考察5種抗抑郁藥的有效率和不良反應發(fā) 生率這兩個指標，因此進行分類篩選后發(fā)現(xiàn)共有85篇文獻 報告了有效率數(shù)據(jù)，41篇文獻報告了不良反應發(fā)生率。4.2網狀Meta分析證據(jù)網絡本研究的網狀Meta分析干預措施之間關系如圖2和圖 3。圖中的連接線表示相連接的兩種

14、干預措施之間有直接比 較的證據(jù)，無連接線的兩種干預措施可采用網狀Meta分析 進行間接比較；線的粗細表示納入研究數(shù)目多少，圓點大小 表示該干預措施的合計樣本量。本研究共涉及5種干預措施: bupropion（安非他酮）、maprotiline （馬普替林）、 venlafaxine （文拉法辛）、mirtazapine （米氮平）、 fluoxetine （氟西汀）。可以看出，在納入有效率分析的85 個研究中，將文拉法辛和氟西汀進行比較的文獻數(shù)量最多， 試驗對象數(shù)目最多的干預措施為氟西汀。在納入不良反應發(fā) 生率分析的41個研究中，對文拉法辛和米氮平進行比較的 文獻數(shù)目最多，試驗對象數(shù)目最多的干

15、預措施為氟西汀。4.3五種抗抑郁藥的有效率評價本研究使用1條馬爾科夫鏈，迭代40000次，設置10000 次退火進行統(tǒng)計分析。通過對85項臨床試驗進行網絡Meta 分析，得到了 5種干預措施臨床有效率的OR值和95%置信區(qū) 間（表1）。結合了直接比較和間接比較的網狀Meta分析結果顯示， 氟西汀較之文拉法辛有更高的有效率，OR文拉法辛-氟西汀 =0.674195%CI: 0.5313-0.8307，氟西汀較之米氮平也有 較高的有效率，OR氟西汀-米氮平=1.588795%CI： 1.2369-2.0220，差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）。森林圖 見圖4。模型的擬合度指數(shù)totresdev=1

16、41.695%CI: 115.8-170.7，與研究臂數(shù)172基本相符，但仍有一定的差 異。4.4五種抗抑郁藥的不良反應發(fā)生率評價通過對41項臨床試驗進行網絡Meta分析，得到了 5種 干預措施治療抑郁癥的不良反應發(fā)生率兩兩比較的OR值和 95%置信區(qū)間（表2）。結合了直接比較和間接比較的網狀Meta分析結果顯示，服用馬普替林導致不良反應的例 數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林二8694595%CI：2.1496, 26.4462，OR 馬普替林-文拉法辛=0.208695%CI： 0.0627, 0.4958，OR 馬普替林-氟西汀=0.210995%CI： 0.0607， 0.5422，O

17、R 馬普替林-米氮平=0.252195%CI： 0.0773， 0.6173，差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）。森林圖見圖5。 模型的擬合度指數(shù) totresdev=82.9895%CI ： 60.06-109.9， 與研究臂數(shù)83高度一致，表明模型擬合度非常好。4.5五種干預措施的排序結果干預措施的排序是貝葉斯方法的優(yōu)勢，表3為基于MCMC 算法得到的5種藥物有效性的后驗概率。按照有效例數(shù)從少 到多對藥物進行排序，數(shù)值越小，說明使用該藥物治療有效 的概率越小。由此可以直接得出不同藥物治療有效率的優(yōu)劣 順序，依次為：氟西汀 安非他酮馬普替林文拉法辛米氮 平。從其95%的置信區(qū)間中，氟西汀也至少

18、位于第三，表明 氟西汀治療抑郁癥的有效性最好。5討論基于貝葉斯理論的網狀Meta分析可以對五種干預措施 進行排序，本研究顯示有效率排第一的為氟西汀，其次是安 非他酮和馬普替林；而不良反應較少的三種藥物分別為馬普 替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等對全球（主要是歐洲和 北美）抑郁癥的網狀Meta研究結果發(fā)現(xiàn)，米氮平、文拉法 辛比氟西汀、安非他酮更有效。盡管如此，此次僅針對中國 人群的研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床 有效率和不良反應發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。此外，雖然本 次研究結果表明馬普替林有較高的推薦等級，但由于納入的 研究較少，要得到穩(wěn)健的結論，仍有待納入更多的頭對頭的

19、研究加以驗證。由于很多客觀的原因，本研究仍然存在一些明顯的局限 性，這些局限性可能會給研究的最終結果帶來影響。進行JADAD評分發(fā)現(xiàn)，納入本研究的RCT設計存在缺陷，僅有2 篇文獻的JADAD得分在4分及以上。綜上所述，本研究引入 網狀Meta分析這一新的循證評價方法，對干預措施進行綜 合比較并排序，可對其他研究提供新的思路和借鑒。今后的 研究若能納入更多高質量的RCT，將為指導臨床用藥提供可 靠的依據(jù)。參考文獻龔亞林，田小芹.抗抑郁藥的臨床應用綜述J.中國 藥師，2004，7（2）： 149151.童建明.抗抑郁藥物的發(fā)展方向J.臨床精神醫(yī)學 雜志，2002，12（2）： 116.CiprianiA， Furukawa T A， Salanti G， et al.Comparative efficacy and acceptability of 12 newgeneration antidepressants: a multipletreatments metaanalysisJ.The Lancet，2009，373 （9665）： 746758.KristonL，Wolff A，Westphal A，et al. EFFICACY AND ACCEPTABILITY OF ACUTE TREATMENTS FO