1、北京時間10月3日17:30分，諾貝爾基金會宣布將 2016年的諾貝爾生理學或醫學獎授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反應(autophagy)領域做出的卓越貢獻。他的工作不但揭示了一種基本的細胞機能，更為許多疾病機理的闡明鋪平了道路。歷史進程比利時科學家Duve在上世紀50年代通過電鏡觀察到自噬體(autophagosome ) 結構Duve1963年溶酶體國際會議 上首先提出了自噬”這種說法,Duve因發現溶酶體 1974年獲得了諾貝爾獎。？直到20世紀90年代，日本的大隅良典成功克隆了第一個酵母自噬基因 Atg1 以及自噬特征蛋白LC3,今年他帶領的研究團隊探明了 細胞自噬的啟動機制， 這

2、些成就讓他獲得了 2016年諾貝爾生理學或醫學獎。自噬作用(autophagy)是一個非常簡單的細胞活動，字面上也很好理解：自己 吃自己?？傮w上看，動物細胞是一個三層結構：最外面是細胞膜，中間是細胞質， 細胞核被包裹在最里面。大部分功能性細胞器和生物分子 都懸浮在細胞質中，因 此，很多細胞活動都在細胞質中進行。由于生理生化反應多而復雜，經常產生大量殘渣，致使細胞活動受到影響甚至停滯，在這種情況下，自噬作用就非常重要： 將淤積在細胞質中的蛋白質等代謝殘渣清除掉，恢復正常的細胞活動。清理細胞質能讓細胞重獲新生，對于神經細胞這類不可替換的細胞來說， 這個過 程尤為重要。神經細胞一旦分化成熟，就會保持

3、當前狀態，直到母體生物死去， 它們沒有其他方式來恢復和維護自身功能。細胞生物學家還發現，自噬作用還能抵御病毒和細菌的侵襲。任何躲過細胞外免疫系統，通過細胞膜進入細胞質的異 物或微生物，都可能成為自噬系統的攻擊目標。不論自噬過程啟動過慢還是過快， 或者出現功能障礙，都將導致可怕的后果。數 百萬克羅恩病(Crohn s?disease，一種炎癥性腸病)患者的患病原因，可能就是 因為他們的自噬系統出現缺陷，無法抑制腸道微生物的過度生長； 大腦神經細胞 自噬系統的崩潰，則與阿爾茨海默病 (AlzheimeLs?disease)和細胞衰老有關。 即使自噬系統運作良好，它仍可能對人體不利。當癌癥病人接受了

4、放療及化療后， 自噬系統可能救活奄奄一息的癌細胞， 使癌癥無法根治。有時，自噬系統會為了 生物體的整體利益，將病變細胞去除，但它偶爾又會熱心過度，去除一些重要細 胞，完全不理會這樣做是否符合生物體的整體利益。過去10年，研究人員對自噬作用的機制已有了深入了解?；谶@些認識，我們對細胞的運作機理更為了解，科學家也可能因此設計出控制自噬作用的藥物。如果能人為控制自噬作用，很多醫學難題也許就能迎刃而解，延緩衰老也不再是 一個夢。細胞中的清潔工生物學上，多種生理過程都與“自噬”相關，但我們這里所講的，是迄今研究得最清楚的一種自噬作用 巨自噬(macroautophagy)。當細胞質中的蛋白質、 脂肪分

5、子形成一片一片的雙層膜結構，巨自噬過程就開始了。膜結構會自動卷曲， 形成一個具有開口的小球，把周圍的細胞質“吞”進去。此后，小球的開口逐漸封閉，成為自噬體(autophagosome),并向溶酶體(lysosome ,細胞的廢料處理工廠)靠攏，與之融合，把包裹著的分子倒入溶酶體的“消化液”中。經過消化，尚可利用的分子碎片將被送回細胞質，循環利用。作為一種時刻都在進行的細胞活動，科學家在 20世紀60年代便注意到了自噬作用。當時，美國洛克菲勒大學的 克里斯汀 德迪夫(Christian?De?Duve) 等科學家開始用電子顯微鏡，觀察細胞自噬過程 ?？死核够推渌芯空?特別是 日本國立基礎生

6、物學研究所的大隅良典及其合作伙伴，可惜他本人沒給環球科學寫文章)則在10年前，利用酵母研究自噬過程的分子機理。與高等動物相比， 用酵母研究自噬作用要容易得多，因為在酵母中，很多參與或調控自噬作用的蛋 白質，在進化過程中變化很小，與人體中的同類蛋白相差無幾。 正是憑借這種研 究策略，科學家對自噬過程的機理有了更詳細的了解。進化之初，自噬作用可能是細胞在養分不足時作出的反應， 也可能是最原始的免 疫反應，或兩者皆是。但是，細胞為什么需要饑餓脅迫反應？試想一下，缺乏食 物時，生物體會有怎樣的反應：它的生理活動肯定不會立即停止， 而是開始分解 體內儲存的營養物質。最先被分解的是脂肪細胞，如果一直沒有食

7、物供應，肌肉 細胞最終也會被分解，為基本的生理活動提供能量。同樣，當細胞缺乏養分時，它們也會分解自己的一部分，維持基本的生理活動。 不論細胞的養分是否充足，自噬體始終處于活躍狀態，也就是說，它一直在一點 一點地吞噬細胞質，不斷更新細胞質中的各種組分。但是，如果遇到養分不足、 缺氧、生長因子缺乏等特殊情況，細胞就會組裝更多的自噬體。因此，當細胞缺 乏養分時，自噬體的活動就會增強，將細胞質中的蛋白質和細胞器(不管其功能正常與否)分解成可利用的養分和能量。如果自噬作用確實是從饑餓脅迫反應進化而來， 那么在很早以前，它可能就是細 胞不可缺少的一種功能。細胞有時會錯誤地裝配功能性蛋白質， 使這些蛋白完全

8、 喪失功能，造成更嚴重的功能障礙。因此， 在出現故障之前，細胞就會把異常蛋白質除去一一正是持續進行的自噬作用，讓異常蛋白的濃度始終處于較低水平。自噬體不僅能將受損蛋白從細胞中去除， 還能除去比蛋白質大得多的細胞器，如 線粒體。在細胞中，線粒體是能量工廠，它會向細胞的其他部分發出信號，引發細胞凋亡(即細胞自殺)。雖然細胞會因為多種原因發生凋亡，但通常是為了顧及整個生物體的利益。如果 機體內細胞過多，多余細胞就必須被清除；不能發揮功能的衰老細胞也必須自我 毀滅，給更年輕、更健康的細胞讓出位置；當一個細胞從正常狀態轉變為癌細胞 時，也可能被誘導自殺，因此細胞凋亡是人體內最重要的抗癌機制。由于細胞凋

9、亡受一系列復雜細胞活動的調控，而這些細胞活動又受到多種蛋白信號的嚴格調 控，因此細胞凋亡又叫做細胞程序化死亡。然而，如果線粒體出現異常，在錯誤時間誘發細胞凋亡，則會帶來一場災難。發 揮正常功能的過程中，線粒體會產生很多副產物：活性氧、氧離子及其他氧基分 子片斷。這些副產物極不穩定，受到它們的影響，線粒體可能泄漏一些信號蛋白，引發細胞調亡。換句話說，細胞中一個“零件”上的小瑕疵，也能在不經意間導致細胞死亡。偶然“犧牲”幾個皮膚細胞也許沒有太大影響，但如果記憶神經細 胞死亡，就會造成不小的麻煩。自噬體就是細胞中的保險裝置，專門阻止上述“失誤”的發生。一旦有細胞器受 損，自噬體就會將它們吞掉，送至溶

10、酶體，確保不會發生非正常細胞凋亡或壞死?；钚匝?reactive?oxygen?species) 能與很多分子發生反應。在健康細胞中，活性氧的水平由抗氧化分子控制。然而，美國新澤西醫學和牙科大學(University?of?Medicine?and?Dentistry?of?New?Jersey)的金勝侃(Shengkan?V.?Jin)認為，當線粒體遭到破壞時，它們釋放出的活性氧會比平時多10倍，遠遠超出解毒系統的處理水平。大量的活性氧可能導致癌癥，因為進入細胞核后，它們會引發基因突變。在這種情況下，自噬作用會清除異常線粒 體，恢復細胞內的正常秩序。美國羅格斯大學的艾琳懷特(Eileen?W

11、hite)認為， 自噬作用還能減輕癌細胞中的基因損傷，有助于預防新月中瘤的形成。自噬的“正反面” 弄清了細胞凋亡的分子機制后，細胞生物學家不久又發現，細胞還能通過其他方 式自殺。自噬作用立即成為首要關注對象。一個稱呼的變化就反映了這段歷史：細胞凋亡也叫I型細胞程序化死亡，而自噬作用有時被稱為II型細胞程序化死亡(對于這種命名方式，科學界還存在著爭議)o自噬作用能通過兩種方式導致細胞死亡：一是自噬體不斷消化細胞質中的組分， 直至細胞死亡；另一種則是直接激發細胞凋亡。為什么防止細胞非正常死亡的生 理過程，有時又會導致細胞死亡？在這個令人困惑的問題背后，很可能藏著一個絕妙的答案。細胞凋亡與自噬作用聯

12、系緊密，兩者間保持著微妙的平衡。如果細 胞器的損壞程度過于嚴重，超出自噬作用的控制范圍，細胞就不得不死亡，以維 護整個生物體的利益。隨后，細胞可能以程序化死亡的方式結束生命：自噬過程一直進行，直到細胞死亡；或者發出信號，直接引發細胞凋亡，并把自噬作用作 為誘導細胞死亡的備用系統。目前，最受關注但又極具爭議的兩個研究領域是： 自噬作用與細胞凋亡如何關聯；自噬作用本身是否應該被看作細胞死亡的一種途 徑。那么，自噬作用到底是保證細胞健康的途徑， 還是誘導細胞死亡的方式？科學家對自噬作用分子機理的研究，或許能解答這個問題。細胞中，一種叫做Beclin?1的信號蛋白，能誘發細胞的自噬作用，還能與抗凋亡蛋

13、白Bcl-2結合。這兩種蛋白質的結合或分開，決定著細胞的生死。其他科學家還發現，一個名為Atg5的蛋白對于自噬體的形成至關重要，它一旦進入線粒體，就能將一個自噬反應轉變 成凋亡反應。任何事物都有兩面性，自噬作用也不例外。很早以前，我們就注意到，癌細胞偶爾能激發自噬作用，達到“自救”的目的。通常，抗癌療法會誘導惡性細胞自殺，但在治療過程中，放療和化療會誘發超常水平的自噬作用， 賦予癌細胞抵抗治療 作用的能力。癌細胞還能利用自噬作用，解決養分不足的問題。一般來說，只有很少的養分能 進入腫瘤內部，但養分缺乏會誘發自噬作用，讓癌細胞分解生物大分子，延長自 身壽命。科學家因此提出了一種抗癌策略： 在放療

14、或化療期間，抑制月中瘤內部的 自噬作用。目前，用于這種療法的藥物已處于臨床試驗階段。但值得注意的是， 抑制自噬作用的同時，也可能使癌細胞內的基因突變增多，提高癌癥復發的幾率。 要使這種療法奏效，可能還需要對治療策略做一些更精細的調整。激發自噬作用由于能清除細胞質中的殘渣和失常細胞器， 因此對于神經細胞這種長壽細胞，自 噬作用顯得尤為重要。如果自噬作用不能有效發揮，就可能引發阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等神經退行性疾病，這3種疾病造成的大腦損壞都是不可修復的。阿爾茨海默病是最常見的癡呆癥，僅僅在美國，就有450萬患者。人體衰老過程中，脂褐素(lipofuscin)會在大腦細胞中累積。這種褐色

15、物質是脂類與蛋白質的混合物，就像老年人皮膚上出現的黃褐斑美國內森 S克萊恩精神病學研究所的拉爾夫 A尼克森（Ralph?A.?Nixon） 認為，脂褐素的累積其實 是一種信號：衰老的大腦細胞已無法有效清除細胞內的異?；蚴軗p蛋白。在阿爾茨海默病患者的神經軸突上，一種黃色或褐色色素 （蠟樣質，ceroid）也會不斷累 積。在蠟樣質集中的部位，軸突會變得月中大，而阿爾茨海默病特有的淀粉樣斑塊 則會在月中大的軸突周圍形成。到目前為止，研究人員還沒有完全弄清楚，蠟樣質或它的前體物質是如何損 害神經細胞的。但最新研究明確顯示，在阿爾茨海默病發病早期發揮作用， 促使 淀粉樣斑塊形成的酶就存在于自噬體的外膜上

16、。尼克森認為，在一定程度上，淀粉樣斑塊是由不完全的自噬作用造成的，正因為自噬作用不完全，神經細胞無法消化那些本應該被分解的物質（見下圖）。利用電子顯微鏡，科學家拍攝到的阿爾 茨海默病患者大腦中的斑塊照片，證實了尼克森的觀點：在最靠近斑塊的那些 神經細胞中，積累了大量“發育不良”的自噬體。這些斑塊究竟是如何聚集在神 經細胞周圍的，科學家還沒有定論。從這些結果來看，只要是促進自噬作用的措施，似乎都可能緩解阿爾茨海默病。遺憾的是，目前還沒有人知道，假如一種療法不能保證自噬體與溶酶體融合，而僅僅是激發阿爾茨海默病患者體內的自噬作用，是否會對病人有好處。不過，這樣的療法可能對亨廷頓病患者有效?？茖W家發現

17、，一種用于抑制移植器官發生免 疫排斥的藥物雷帕霉素（rapamycin，也叫西羅莫司）也能誘發自噬作用。目前，研究人員正在測試，雷帕霉素能否有效激發自噬作用， 去除亨廷頓病患者體 內的一種有害蛋白質。吞掉病原體既然自噬體能捕捉、銷毀受損線粒體，它們是否也能以同樣的方式，對付侵入細 胞內部的寄生生物呢？科學家給出了肯定答案。最近，本文作者德雷蒂奇和兩個日本研究團隊（大阪大學的吉森保研究組與東京大學的位川千尋研究組 ），幾乎同時發現自噬作用能消除多種病原體：每年導致200萬人死亡的結核分枝桿菌（Mycobacterium?tuberculosis ,導致肺結核的病原體卜腸道病原體（如志賀氏菌及沙門

18、氏菌卜A型鏈球菌（在人體內釋放毒素，侵蝕身體組織卜鮮奶和乳酪中的李斯特菌（可引起腦膜炎和敗血癥卜被美國疾病控制與預防中心列為生物恐怖制劑的土拉弗朗西斯菌（Francisella?tularensis）、主要以艾滋病患者為宿主的弓 形蟲（Toxoplasma?gondii） 等。然而，和癌細胞一樣，一些微生物也有對付自噬作用的辦法。嗜肺性軍團桿菌（Legionella?pneumophila）是導致軍團病的病原體，它很容易侵入人體細胞。如果嗜肺性軍團桿菌被自噬體吞噬，它就會延遲甚至阻止自噬體與溶酶體融合。這樣一來，被感染的自噬體不但不能幫助細胞去除病原體， 反倒成為了細菌繁殖 的場所，而且它包裹

19、著的細胞質也成為了細菌的養料。細菌表現出的這種巧妙的 進化策略，恰好證明自噬作用是人體阻擋病原體入侵的主要屏障， 而且已在人體中存在了相當長的時間（因為病原體必須闖過這道屏障，才能存活下來）。HIV病毒則能利用自噬體，消滅人體免疫細胞。法國病原體及衛生生物技術研究中心的馬丁 比雅德-皮埃查克孜克（Martine?Biard-Piechaczyk） 和法國國家健康與醫學研究院的帕特利斯科多諾（Patrice?Codogno）的研究顯示，健康免疫細胞（主要是CD4+?T細胞）也可能被HIV病毒間接殺死。HIV病毒進入細胞時， 它會褪去外殼，而構成外殼的蛋白質會誘使附近細胞進行過度自噬，直至發生凋亡

20、。就這樣，通過激發周圍細胞的自噬作用，HIV病毒快速殺死人體內的健康CD4+?T細胞。最終，免疫細胞大量死亡，艾滋病全面爆發。聯手免疫系統科學家還發現，自噬作用不僅能直接消除病原體，還會參與免疫反應（見下圖）。為了幫助細胞消滅病原體，自噬體會把病原體或與病原體相關的物質， 送至細胞 膜上的Toll樣受體（toll-like?receptor ,調控先天性免疫應答的蛋白質分子）。正常情況下，Toll樣受體與病原體的結合位點要么在細胞外，要么在某些細胞器內，因此在細胞質中，病原體不會接觸到Toll樣受體。但自噬體卻能把病原體及其組成部分，運載到結合位點，讓 Toll樣受體與這些有害物質結合在一起，

21、刺激細胞釋放一種叫作干擾素（interferon）的化學物質，抑制病原體增殖。人體內的 這種先天性免疫應答反應，能在第一時間抵抗感染，細胞根本不需要再做其他準 備。自噬體也能參與特異性免疫反應，即獲得性免疫 （adaptive?immunity）。當病毒 侵入細胞質，“哄騙”細胞制造病毒蛋白時，自噬體就會吞噬某些病毒蛋白，將 它們送到另一種細胞器（膜上具有一種叫做 MHC?II型分子的抗原呈遞分子）中, 進行部分銷毀。MHC?II型分子與病原體碎片結合后，就會被運送到細胞表面， 刺激免疫系統作出獲得性免疫應答。 與先天性免疫應答相比，雖然獲得性免疫應 答所需的時間較長，但針對性和有效性卻高得多

22、。延緩衰老自噬作用可能還決定著人類的壽命。很多人都認為，許多疾?。òò┌Y和神經性疾?。┑陌l病幾率，都會隨著年齡的增長而升高。這可能是因為，年齡增大后，自噬作用的效率降低了。按照美國阿爾伯特愛因斯坦醫學院（Albert?Einstein?College?of?Medicine） 的安瑪麗亞庫爾沃（Ann?Maria?Cuervo）的說法，包括自噬作用在內的細胞系統，都會隨著年齡的增長而逐步喪失功能，尤其是負責清除異常蛋白及細胞器的系統。它們的工作效 率降低，會導致有害物質大量累積，最終引發疾病。庫爾沃認為，如果自噬作用效率降低，確實是造成年老體弱的首要因素，我們就可以解釋為什么限制熱量攝取，能

23、延長多種實驗動物的平均壽命了。動物攝取的食物越少（在保證基本營養供給的前提下），壽命就越長，人類可能也是如此。限制養料的供給（起始饑餓），細胞加速自噬，因此，當個體衰老時，限制熱量的攝取，也許能提高自噬作用的效率。最新研究顯示，如果能阻止自噬作用的效率 降低，實驗動物體內就不會有受損蛋白或細胞器的累積。我們曾以為，自噬作用只是細胞在養分不足時產生的應急反應，但現在已經意識到，它是影響人類健康的重要因素。 對于自噬作用，很多科學家開始從多個角度 進行研究，對認識也在不斷深入。了解如何控制自噬作用，對于治療疾病甚至延 緩衰老進程，都具有重大意義。不過，能否利用好自噬作用，還取決于科學家對 它的了解程度。降解：所有活細胞的核心功能之一20世紀50年代中期，科學家觀察到細胞里的一個新的專門“小隔間”（這種隔間的學名是細胞器）,包含消化 蛋白質,碳水化合物和脂質的酶。這個專門隔 間被稱作“溶酶體”,相當于降解細胞成分的工作站。比利時科學家克里斯 汀德迪夫（ChristiandeDuve ）在1974年因為溶酶體和過氧化物酶體的發 現，被授予諾貝爾生理學或醫學獎。克里斯汀德迪夫，1974年獲得諾貝爾生理學或醫學獎，“自噬”這個詞的 命名人。60年代的新觀察表明，在溶酶體內部有時可以找到大量的細胞內部物質， 乃至整個的細胞器。因此，細胞似乎有將