1、聯(lián)合專家共識看抗血小板藥物安全性 阿司匹林預(yù)防心腦血管事件獲益遠大于風(fēng)險 重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治 胃腸道高危風(fēng)險患者的抗血小板治療選擇 目 錄目前服用阿司匹林的人群巨大美國目前服用阿司匹林的患者約為5000萬PCI術(shù)后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬60歲以上人群服用阿司匹林者占60%中國PCI術(shù)后服用雙重抗血小板治療患者 2005年為10萬，2008年為16萬阿司匹林的獲益遠遠大于風(fēng)險He J, et al. JAMA 1998;280:19305 14心血管事件/每1000名患者1210864202總死亡率心血管性死亡心梗總卒中缺血性卒中出血獲益風(fēng)險16個試驗55,462名

2、患者以及108次出血性卒中發(fā)作進行了分析。阿司匹林平均劑量273mg/day，平均治療時間37個月 腦梗死急性期阿司匹林獲益遠遠大于風(fēng)險復(fù)發(fā)性缺血性卒中1.6% 2.3%二次卒中和死亡8.2% 9.1%1.0% 0.8%出血性卒中0861042阿司匹林組安慰劑組發(fā)生率（）P =0.07P風(fēng)險是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠大于風(fēng)險 是臨床用藥的基本原則。14項隨機對照研究薈萃分析顯示，阿司匹林導(dǎo)致嚴重胃腸道出血的絕對危險為每年0.12%，并與劑量相關(guān)。每5000例接受阿司匹林治療的患者中，出現(xiàn) 1例嘔血病例，但每治療5000例患者，阿司匹林每年就會減少95例嚴重血管事件。因

3、此對于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅持長期抗血小板治療。Health Affairs 26, no. 3 (2007): 636646;使用阿司匹林，風(fēng)險低于開車！抗血小板治療不可因噎廢食夫有以饐死者，欲禁天下之食，悖。 - 呂氏春秋蕩兵抗血小板治療是血栓性疾病的 必要 治療措施之一，因擔(dān)心不良反應(yīng)而停用抗血小板藥物無異于因噎廢食。 阿司匹林預(yù)防心腦血管事件獲益遠大于風(fēng)險 重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治 胃腸道高危風(fēng)險患者的抗血小板治療選擇 目 錄綜合評估獲益與風(fēng)險對于心血管高危患者，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危險，但可能增加出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見。胃保護策略包括高危出血風(fēng)險的患者使用質(zhì)子

4、泵抑制劑和有潰瘍史的患者根除幽門螺桿菌。心臟科醫(yī)師、消化科醫(yī)師和社區(qū)醫(yī)師應(yīng)緊密合作，認真評估每一位患者的獲益與風(fēng)險平衡。ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護作用胃粘膜損傷在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放阿司匹林的不良反應(yīng)機理氯吡格雷不良反應(yīng)的機理抑制ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，同時抑制了血小板釋放促血管生成生長因子。從而妨礙胃潰瘍的愈合，包括小潰瘍（胃糜爛、藥物、Hp所致）的愈合。對于心血管高危患者，長期口服抗血小板藥物可以有效降低缺血事件的危險性，但可能增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險。對于這些患者應(yīng)認真評估其獲益與風(fēng)險的平衡情況，

5、并在必要時采取相應(yīng)的預(yù)防或治療措施。ACCF/ACG/AHA專家共識建議采取有效方式預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比預(yù)防抗血小板藥物消化道不良反應(yīng)掌握適應(yīng)癥10年心血管病風(fēng)險6%-10%人群。盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用時間對于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。Hp檢測有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進行，對于陽性患者給予治療根除。目前推薦的篩查方法為UBT，檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用PPI 胃腸道出血病史的患者 潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌） 雙聯(lián)抗血小板治療的患者 同時應(yīng)用

6、華法林等抗凝藥物的患者 有一項以上危險因素： 消化不良或有胃食管反流癥狀 年齡超過60歲 使用皮質(zhì)激素胃腸道保護性治療 潰瘍并發(fā)癥病史 潰瘍病（非出血性）病史 消化道出血 雙重抗血小板治療 同時接受抗凝治療降低胃腸道出血的流程圖需要抗血小板治療評估消化道危險因素檢測幽門螺桿菌，若有感染需治療PPI1種以上危險因素：年齡60歲使用皮質(zhì)類固醇消化不良或胃食管反流癥狀PPI是是是否規(guī)范消化道高風(fēng)險人群，抗血小板治療流程抗血小板藥聯(lián)合胃腸保護性治療更安全由于NSAID與抗血小板制劑（如阿司匹林）可以增加患者潰瘍性胃腸道合并癥的危險，故對于 高危患者 應(yīng)給與必要的胃腸道保護性治療。ACCF/ACG/AH

7、A2008專家共識推薦PPI作為阿司匹林或非類固醇類抗炎藥(NSAID)所致消化道損傷的治療和預(yù)防措施。消化道保護性治療藥物推薦ACCF/ACG/AHA2008專家共識上消化道出血相關(guān)重要危險因素分析風(fēng)險/保護因素ORP95%CI年齡1.080.0011.04-1.12性別0.680.3780.29-1.60PCI前使用噻吩吡啶2.400.0401.045.53PCI后使用PPI0.080.0020.020.40直接PCI27.800.0016.28123.05UA/NSTEMI進行PCI5.200.0211.2920.96心臟驟停6.170.0031.8220.84肌力支持5.850.001

8、1.9817.27PPI降低上消化道出血風(fēng)險Am J Gastroenterol 2007;102:24112416病例對照研究 n=5,673采用多因素logistic回歸對PCI術(shù)后30天內(nèi)上消化道出血進行分析 Am J Gastroenterol 2007;102:50751510. 5保護風(fēng)險PPIH2受體拮抗劑硝酸鹽硝酸鹽和胃粘膜保護劑與消化性潰瘍出血風(fēng)險分析 阿司匹林100300 mg/d組Cases:N=372Controls:N=38110. 5保護風(fēng)險PPIH2受體拮抗劑硝酸鹽所有NA-NSAIDs病例Cases:N=657Controls:N=511 阿司匹林聯(lián)合PPI治療

9、顯著 降低消化性潰瘍出血風(fēng)險阿司匹林聯(lián)合治療明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷復(fù)方性潰瘍累積發(fā)生率（%）阿司匹林+PPI組治療52周，復(fù)發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為 013.6%P=0.00190170例服用小劑量阿司匹林（）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。隨訪時間：52周抗血小板藥物消化道副作用的處理 胃黏膜損傷的治療：PPI：奧美拉唑，20 mg/次，12次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法

10、莫替丁，20 mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。各種胃腸黏膜保護劑： 米索前列醇，0.2 mg/次，24次/d； 替普瑞酮（施維舒），50mg/次，3次/d； 生長抑素素（善寧）。 麥滋林、三九胃泰、胃速樂、胃舒平、達喜等。抗血小板藥物消化道副作用的處理急性消化道出血的治療：停用抗血小板治療：聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，如果發(fā)生嚴重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量，嚴重出血威脅生命時可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物。應(yīng)用PPI靜脈持續(xù)點滴。消化道大量出血、穿孔、腸腔明顯狹窄等嚴重并發(fā)癥，應(yīng)采取內(nèi)鏡（注射、血管夾、電凝、電切等）或外科手術(shù)治療。輸血的適應(yīng)證：低血壓、紅

11、細胞壓積25%或血紅蛋白80 g/L 。連續(xù)475例AMI住院患者，11例在過去15天內(nèi)停用阿司匹林該11例原為無癥狀冠心病患者，病情穩(wěn)定，服藥已3.82.9年停用阿司匹林后9.43.2天發(fā)生急性心肌梗死停藥-心肌梗死的平均時間與停藥-血小板活性反跳性增高時間相同推測：停用阿司匹林伴隨的反跳效應(yīng)導(dǎo)致急性冠狀動脈血栓形成停用阿司匹林增加急性心肌梗死發(fā)生率Intern J Cardiol 2000, 76:257258成功止血后何時恢復(fù)抗血小板藥物治療？在潰瘍治愈后8周可恢復(fù)抗血小板治療。對于高危人群，建議在內(nèi)鏡下止血加持續(xù)靜脈輸注PPI治療，在37d內(nèi)沒有發(fā)生再出血，可恢復(fù)抗血小板治療，同時要密

12、切監(jiān)測患者潰瘍出血復(fù)發(fā)的可能。根除幽門螺桿菌 抗血小板治療更安全有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應(yīng)首先進行殺滅幽門螺桿菌治療ACCF/ACG/AHA2008專家共識 阿司匹林預(yù)防心腦血管事件獲益遠大于風(fēng)險 重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治 胃腸道高危風(fēng)險患者的抗血小板治療選擇 目 錄 對于需要接受長期抗血小板藥物治療，而存在復(fù)發(fā)消化道并發(fā)癥風(fēng)險的高危患者如何進行抗血小板藥物治療？既往指南建議2004年ACC/AHA指南：對復(fù)發(fā)性潰瘍出血風(fēng)險高的患者無特殊建議對于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道出血風(fēng)險大的患者，推薦使用10

13、0mg/d的阿司匹林進行抗血小板治療。 -2004 ACCP7對于阿司匹林胃腸道不能耐受的ACS患者，建議選用氯吡格雷替代治療。 -2007ACC/AHA部分指南建議氯吡格雷替代治療的循證依據(jù)-CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林唯一的直接隨機對照研究事件發(fā)生率（%）主要胃腸道出血因胃腸道出血住院治療的病例氯吡格雷組阿司匹林組0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012Lancet 1996; 348: 132939N=19185, ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d, 1-3yrsCAPRIE研究中阿司匹林的劑量不是最佳劑量BMJ.2002；324：

14、71-86.75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林劑量（每天）嚴重血管事件危險降低（%）5101520253035P0.001ATC薈萃分析：阿司匹林的最佳劑量是75-150mg/d由于阿司匹林劑量（325mg）并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的療效可能被高估（over-estimated） 2006年ESC穩(wěn)定性冠心病指南 對CAPRIE研究的結(jié)論提出質(zhì)疑 氯吡格雷加用PPI效果怎樣？大多數(shù)心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3

15、):256-60. 124例患者隨機分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分別于第1和7天檢測CLO抑制血小板功能的特異性指標磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P0.000183.283.939.851.4PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷聯(lián)用PPI后心血管事件發(fā)生率升高Circulation. 2008;118:S_815.CREDO Trial ：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加氯吡格雷+PPI

16、組單用氯吡格雷組心血管不良事件發(fā)生率（%）10.3%5.4% P=0.051氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.既往無心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation. 2008;118:S_815.氯吡格雷+PPI顯著增加主要心血管事件發(fā)生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12國家數(shù)據(jù)庫回顧性隊列研究（n=14383），隨訪1年氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組

17、4521例主要心血管病事件：腦卒中、心肌梗死、心絞痛住院、CABGThe Clopidogrel Medco Outcomes Study 2008年AHA/ACC/ACG聯(lián)合評論ACC/ACG/AHA就2008AHA年會上有關(guān)氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑相互作用的兩項研究發(fā)表聯(lián)合評論冠狀動脈支架術(shù)后患者質(zhì)子泵抑制劑影響氯吡格雷預(yù)防心血管病事件效益的可能性引起關(guān)注PPI影響氯吡格雷療效的機制PPI與氯吡格雷競爭肝臟P450代謝，氯吡格雷是前體藥，需要通過細胞色素P450轉(zhuǎn)化為有活性的分子，PPI 因抑制細胞色素P450 酶CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，從而增加心血管不良事件的發(fā)生。氯吡格雷

18、與小劑量阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險相似基于醫(yī)院的病例對照研究：共收集2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut. 2006;55:1731 8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血ASA325mg1409雙嘧達莫3304氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529出血事件發(fā)生率（%）Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.患者數(shù)0123456薈萃分析：1988-20

19、02年發(fā)表的51個臨床試驗，共338191例患者氯吡格雷出血事件發(fā)生率與小劑量阿司匹林相似香港的Francis K. L. Chan 等設(shè)計了一項前瞻性隨機對照試驗，其研究結(jié)果刊登在2005年1月的 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。 對有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二級預(yù)防方法， 隨機分成二組，隨訪12個月： 氯吡格雷組，161人，氯吡格雷75mg/d； 阿司匹林+PPI組，159人， 阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（）隨訪（月）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）024681012246810氯吡格雷0.78.6隨機分為：CLO組，1