1、最新：國內外絕經激素治療相關指南比擬（全文）女性絕經在整個生物界中是很特殊的情況，在身體的其他器官系統功 能正常時卵巢功能就已衰退，而其他動物以及男性的性腺衰退幾乎與其他 器官衰退同步。女性的平均絕經年齡在50歲左右，此時距離其他系統的 衰竭、生命的終止還有很長的時間。目前，婦女平均壽命80歲左右，意 味著婦女一生中超過1/3的時間將在絕經后度過。絕經對女性影響重大: 很多女性會經歷潮熱、出汗、骨關節肌肉疼、失眠、情緒障礙等病癥的困 擾，嚴重影響生活質量；很多老年退行性疾病如心血管疾病、骨質疏松和 腦血管疾病等是從圍絕經期開始萌芽、起病。因此，絕經相關問題正越來 越受到重視。絕經激素治療（MH

2、T）是以雌激素補充為核心的一種療法，是針對引 起絕經相關問題的根本原因雌激素缺乏的治療，因此可以稱之為針對 病因的治療。該療法可以降低60歲以下婦女全因病死率39%。這是改變 生活方式、飲食結構或任何一種單一治療方法都不可能到達的效果。MHT 從誕生之日起因其良好療效，迅速得到大家的認可；但又正因為對其療效 的過分推崇，導致某種程度上的不恰當應用，積累問題到一定程度后又會 陷入低谷。迄今為止MHT已經歷了數次大起大落。最近一次大的風波是 源于2002年7月婦女健康啟動（WHI）研究的第1批數據公布。當時研 究者的初步結論是該療法不能預防心血管疾病，同時出于對乳腺癌風險方 面的考慮，研究被提前終

3、止。此后MHTiS入一個嚴冬。菜及魚類食品的數量這樣的細節。關于運動，對于絕經女性與年輕人也 有很大的不同，在指南中不僅提出運動的益處，也強調了絕經女性運動的 推薦強度和頻率，并特別指出在鍛煉中應盡量防止肌肉-關節-骨骼系統 損傷”。綜上，中國的指南表達了具體務實的精神，便于廣大醫生學習應用。6結語目前，資訊興旺，我們有機會看到更多文獻，對作為讀者的我們要求 那么越來越高，對各個結論尤其是當結論不一致時，需要謹慎解讀和甄別。 每個指南都有其獨特的背景，在閱讀時需充分考慮。例如，NAMS立場聲 明總體上認為ET比EPT更平安，但切不可由此推論為HT需提前切除 子宮。總體上，NAMS支持HT的窗口

4、期理論，其摘要局部這樣指出：”從治療目的和啟動時間兩方面看，總體上支持為緩解病癥和具有骨折高 危因素者預防骨質疏松癥在絕經前后啟動HT”,但是NAMS也關注到一 個特殊現象，假設曾有雌激素暴露中斷（即絕經后過一段時間再開始HT ）, 那么對預防乳腺癌更有利。但不管是相關的研究原文，還是NAMS ,都未能 對此作出明確合理的解釋。筆者個人認為，我們既要客觀尊重這樣的結果, 不應回避，但也不宜將之夸大，還需要靜待更進一步的研究，并同時努力 得到我們中國自己的數據。但下面這句話也是我們在選擇HRT治療時機 時應充分考慮的：所有結局的絕對發生風險，年輕女性均低于年長女性。經過10余年的反思、總結和新的

5、證據積累，近幾年在整個國際范圍 內絕經相關研究開展非常迅速。自2012年以來，絕經相關的各重要學術 組織相繼公布了關于MHT的指南性文件，其中影響較大的有:2012年北 美絕經協會(the North American Menopause Society , NAMS )發表 的NAMS 2012激素治療的立場聲明、2013年國際絕經學會(Inter -national Menopause Society , IMS )制定的國際絕經學會對絕經激 素治療及中年女性健康預防策略的2013版最新建議、2013年由IMS 牽頭完成的絕經激素治療的全球共識聲明、2013年英國絕經學會制 訂的英國絕經學

6、會和婦女健康委員會對激素補充治療的2013年聲明， 當然還有我們中國自己的指南，是由中華醫學會婦產科學分會絕經學組制 訂的絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南(2012版)。這些指 南基本原那么一致，但又各有特色。考慮到全球共識是全世界主要學術 團體均認可的，故首先介紹，然后再將依次介紹其他指南。另需說明的是，各指南所用名詞并不完全一致，從激素治療(hormonetherapy , HT)、激素替代治療(hormone replacement therapy , HRT)到絕經激素治療(menopausal hormone therapy , MHT )均有應用,故在本文中，HT、HRT、MH

7、T具有同樣的含義，本文尊重各指南成文時 所采用的名詞。以筆者的個人觀點，MHT應是最恰當的說法，從趨勢上 看也是如此。1絕經激素治療的全球共識聲明目前，國際上對MHT總體評價基本一致，但在細節上尚有差異，因 此，IMS在2012年秋將國際上主要的相關學術團體召集在一起，達成了 一個關于MHT的共識，即只有大家都認可的內容方可寫入此共識。該共 識篇幅不長，對每個問題均只用短短的一兩句話進行陳述。為便于理解, 將該共識內容歸納如下。關于獲益總體上對于 60歲或絕經10年內（窗口期的女性， MHT益處大于風險。具體來講，對于任何年齡的女性，MHT都是治療絕 經相關的血管舒縮病癥最有效的方法；對于窗口

8、期內有骨折高危因素的女 性，MHT可以恰當有效地預防骨質疏松相關性骨折；對于窗口內女性， 單獨應用雌激素可降低冠心病發病率和全因病死率，雌孕激素聯合可降低 全因病死率，但對冠心病發病率的影響證據尚缺乏。關于副反響口服MHT增加靜脈血栓栓塞和缺血性卒中的發 生風險，但對于 60歲的女性，絕對危險低，屬于罕見級別；經皮途徑風 險較低。50歲以上女性MHT相關的乳腺癌風險問題復雜且尚未明了。所 增加的乳腺癌風險主要與配伍的孕激素有關，并與應用的持續時間有關。 源于MHT的乳腺癌發生風險很低，并且在停止用藥后風險會下降。13關于藥物應用 MHT應個體化，需從女性生活質量、健康優先 和個體風險因素等方面

9、進行綜合考慮（如：年齡、絕經年限，以及靜脈血 栓、卒中、缺血性心臟病和乳腺癌的風險）；用藥劑量和持續時間應該與 治療目標和平安性相一致，并應個體化。對于卵巢早衰的女性，推薦全身 應用MHT至少持續至自然絕經的平均年齡。對于僅有陰道干澀或性交不 適病癥的女性，首選局部的低劑量雌激素治療。單用雌激素的全身用藥僅 適用于已行子宮切除的女性，有子宮的女性MHT時須加用孕激素。2國際絕經學會對絕經激素治療及中年女性健康預防策略的2013版最新建議該建議是在其2011年版的基礎上進一步修訂而成。從更新周期看,這是最快的一次，側面反映了絕經領域進展很快。從形式看，這版與2011版相似，仍然以指導原那么和利弊

10、分析為主, 再加上具體的關鍵信息。從內容看，這版建議與2011版總體原那么一致, 但更突出了以下幾個方面。獲益局部 除了強調對絕經相關病癥的總體改善 更強調了對骨 骼的保護。以往的建議中雖然也提及骨骼保護，但遠不如此次豐富。MHT 對骨骼的保護從20世紀80年代就已明確并被廣為接受，但是，后來的很 長時間大家對MHT的關注點常著重于心血管和乳腺，對骨骼的關注反而 不夠。但在臨床實踐中因為骨質疏松癥的嚴重后果對婦女的影響巨大，骨 質疏松癥實際上是廣大婦女最為關注的老年退行性改變。這一版就MHT 與絕經后骨質疏松癥做了非常全面的闡述，對其定位也非常明確：對于具 有骨折危險因素且60歲以下或絕經10

11、年以內的絕經后女性，MHT可以 考慮作為預防和治療骨質疏松癥相關骨折的一線方法。進一步突出了 “機會窗(window of opportunity )的概念機 會窗”主要是針對MHT與心血管方面而言，該概念是近10年來本領域 的重大進展之一。強調對不同年齡段女性，MHT對心血管系統的影響不 同，并且就是否合并應用孕激素(有無子宮)分別分析，結論為：對于60 歲以下、剛絕經且無心血管疾病跡象的女性，啟動單純的雌激素治療可以 降低冠心病的發病率和病死率。雖然雌孕激素聯合應用的證據不如前者有 力，但它很可能對這些較年輕的女性也具有心臟保護作用。60歲后是否繼 續MHT,應通過整體的風險-獲益分析來決

12、定，不過60歲以上女性應用 MHT的長期隨機對照研究資料較少。乳腺癌風險 首先強調MHT相關的乳腺癌風險很低，低于生活 方式引起的風險；該風險可能還與患者本身的胖瘦有關；應用時間長短是 其中非常重要的一個因素，至少在MHT的最初57年內平安。其次， MHT相關的乳腺癌風險可能與孕激素更相關，采用微粒化黃體酮或地屈 孕酮可能風險更低，關于這一點，也客觀說明了目前證據尚不夠充分。針對不同用藥方案分別說明獲益與風險單用雌激素與雌、孕激 素聯合在心血管疾病風險、乳腺癌風險方面均不同，單用雌激素更平安。 雌孕激素聯合時具體的用藥方案：連續聯合方案或序貫方案也有影響。既 往我們對這兩者的關注更多地著重于是

13、否會有預期的撤退性出血，在本版 建議中更說明了兩者在子宮內膜癌及血栓風險方面有不同的影響。從保護 子宮內膜的角度，連續聯合方案優于序貫方案；但對血栓的角度，連續聯 合方案不如序貫方案。當然這種差異并非選擇何種方案的主要考慮點，主 要還應從患者的年齡、所處的絕經階段以及是否有出血傾向等綜合考慮。涵蓋的內容更廣泛從促進身體健康的角度，對生活方式包括鍛 煉做了詳細說明。從藥物治療角度，無庸置疑MHT是重點，但該指南不 僅關注MHT,對選擇性雌激素受體調節劑（SERMs ）和其他的一些替代 方案也有涉及。3NAMS 2012激素治療的立場聲明WHI研究在美國進行，其造成的不良影響在美國及整個北美地區最

14、大。 即使在WHI研究結束10年后的今天，北美絕經協會針對HT的態度相對 世界上其他國家和地區仍然最保守。從另一方面看，畢竟WHI是在美國 進行的研究，雖然NAMS看到了其局限性，但仍然將之作為最高級別的 證據，甚至是其聲明的主要證據來源。另外，美國的全子宮切除的比例非 常高。了解這些對我們理解2012立場聲明大有裨益。NAMS立場聲明的重要特點：（1）特別區分了 ET和EPT的不同收 益-風險比。（2 ）將不同年齡和絕經后不啟動HT的時機進行區別對待。 在血管舒縮病癥、陰道病癥、泌尿系健康、骨質疏松癥、心血管疾病等方 面，與其他指南沒有太大分歧，但在乳腺癌方面，那么有所不同。在該聲明 中，從

15、乳腺癌風險角度，EPT風險大于ET ;使用EPT3 5年后，診斷的 乳腺癌增加；不清楚與孕激素的具體種類是否有關；EPT后的乳腺癌風險 與啟用時距絕經的間隔有關，在絕經后很快使用EPT并達5年以上的受試 者，乳腺癌HR為2.75 ,絕經5年以后開始HT者那么不增加風險。WHI 的ET分支說明，平均使用ET 7.1年不增加乳腺癌風險，浸潤性乳腺癌減 少6例/萬人年。但是在百萬婦女研究中ET研究結果不同，在絕經后5年 內使用ET ,乳腺癌的RR值增加，增加的絕對值為13例/萬人年。兩者差 異的原因不詳。關于治療期限的問題，該聲明與前兩個指南有很大的不同。前兩者均 強調不限制具體的治療期限，只要評估

16、結果利大于弊就可以繼續使用，而 該聲明那么根據WHI研究對乳腺癌影響的結果建議將ET和EPT區別對待。 該聲明認為，綜合考慮，ET的風險小于EPTO由于EPT使用35年后增 加乳腺癌發生率及病死率，故使用時長受到限制；但ET的時限那么更靈活， 綜合考慮女性的病癥、個人意愿以及目前的收益風險概況后，允許延長ET 使用時間。4英國絕經學會和婦女健康委員會對激素補充治療的2013年聲明英國這一個指南的總體精神與IMS的共識及建議都非常吻合，比方劑 量強調個體化而不是一味強調最低有效劑量，關于治療期限不應該設置主 觀限制，但仍有兩點較為突出。關于機會窗 該聲明指出：對于小于60歲的女性，HRT的使用帶

17、來更高的獲益和更低的風險；對于年齡超過60歲的女性，HRT應從低 劑量開始，更適合經皮雌激素治療。細細體會，這里的機會窗與IMS指南 有一些區別，而且對于大于60歲的女性仍然給出了使用建議。這是目前 為止幾個指南中惟一的一個。關于原發性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency ,P0I）在其他指南里雖然也指出這些患者應該采用HRT ,但語氣從未 如此強烈，在這里直接說P0I患者必須被鼓勵使用HRT。5絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版）中國的絕經學組隸屬于中華醫學會婦產科學分會，成立于2000年。中國絕經事業也受到國際大環境的影響，在艱難中起步，近

18、年來已有長足 的開展。從2002年WHI研究的首批結果發表以來,中國絕經學組先后推 出了 4版指南，最新為2012年成文的絕經期管理與激素補充治療臨床 應用指南（2012版）。與國際指南相比，我們中國的指南有很明顯的 特點。一貫堅持個體化、小劑量、早期治療原那么強調應用HRT時,應個體化用藥；且應在綜合考慮絕經期具體病癥、治療目的和危險的前 提下，選擇能到達治療目的的最低有效劑量；可考慮應用較現有標準用法 更低的劑量；對于卵巢早衰婦女，應較正常年齡絕經婦女所用藥物的劑量 大。強調早期治療，提出在卵巢功能開始減退并出現相關絕經病癥后 即開始給予HRT,可到達治療的最大益處。這樣的原那么在國際上那么是近 年來才予以明確。明確列出適應證、禁忌證和慎用情況這在國際上不多見。尤其是關于慎用情況，包括：子宮肌瘤，子宮內膜異位癥，子宮內膜增 生史，尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓，有血栓形成傾向，膽囊疾病，癲 癇，偏頭痛，哮喘，高催乳素血癥，系統性紅斑狼瘡，乳腺良性疾病，乳 腺癌家族史。這些都是臨床處理時最困難、最棘手的問題。我們的指南 對此給出明確的答案：這些問題不是HRT的禁忌，可以應用HRT ,但 是在應用之前和應用過程中，應該咨