1、聯合用藥和藥物性質及相互作用案例分析第一節 聯合用藥定義：同時或間隔一定時間、使用2種或2種以上的藥物。聯合用藥的目的：增強療效，減少ADR，延緩耐受或耐藥性的產生。聯合用藥結果：協同、拮抗、無關。結果：藥物作用（療效、不良反應）類型： 相加作用（addition）： 合用時的作用 單用時作用之和（1+1 2） 增強作用（pontentiation）： 合用時的作用 單用時作用之和（1+12） 增敏作用（sensitization）： 某藥可使組織或受體對另一種藥物敏感性一、協同作用（synergism）一、協同作用（synergism）機制： 兩種藥物作用于相同靶點受體, 且作用性質相似;-

2、相加 兩種藥物作用于不同靶點受體, 但作用性質相似;-增強 某藥使組織受體對另一種藥物敏感性增高； 通過干擾神經遞質的轉運； 通過改變體液和電解質平衡。 一、協同作用(synergism)機制：兩種藥物作用于相同靶點受體，且作用相似。如2種中樞抑制藥或激動藥合用兩種藥物作用于不同靶點受體，但作用相似。如SMZ+TMP某藥使組織受體對另一種藥物敏感性增高：如氟烷使心臟對CA敏感性通過干擾神經遞質的轉運：如三環類抑制CA再攝取Adr升壓作用通過改變體液和電解質平衡：排鉀利尿藥鈣劑+強心苷 結果：藥物作用（療效 、不良反應）按拮抗結果分類： (1)相減作用：1 + 11，如部分激動藥與完全激動藥 (

3、2)抵消作用：1 + 10，如受體激動藥與拮抗藥 (3)脫敏作用 (4)翻轉作用機制：作用于同一受體靶點，但作用性質相反；作用于不同受體靶點, 但效應相反, 如筒箭毒堿與新斯的明使組織受體對另一種藥物敏感性,如琥珀膽堿與乙酰膽堿二、拮抗作用（antagonism）二、拮抗作用（antagonism）按拮抗機制分類：生理性拮抗：2藥作用于同一生理系統，但作用性質相反。如地西泮與咖啡因藥理性拮抗：2藥作用于同一靶點/受體，但作用性質相反。如受體激動藥與阻斷藥生化性拮抗：2藥在藥動學方面相互影響。如酶誘導劑/酶抑制劑化學性拮抗：2藥通過化學反應而相互拮抗。如肝素與魚精蛋白。第二節 藥物相互作用 （D

4、rug Interaction）一 、基本概念1、藥物相互作用Drug Interaction：廣義上是指同時或相繼使用2種或2種以上的藥物時，由于藥物之間的相互影響，導致其中一個或幾個藥物作用（強度、時間、性質）發生不同程度改變的現象。對患者的影響：有益，無關緊要，有害。狹義上是指2種或2種以上的藥物同時或相繼使用時產生的不良影響，使藥效降低甚至消失，或毒性增加。2、藥物相互作用對的組成目標藥（object drug 或 index drug） 是指藥效發生變化的藥物。相互作用藥或促發藥（interaction drug 或precipitating drug）: 是指促使另一種藥的藥效發生

5、變化的藥物。有的藥物在某一藥物相互作用對中是目標藥，而在另一藥物相互作用對中可能是促發藥。如苯妥英鈉。二、藥物相互作用分類（一）按作用機制分類1、藥劑學相互作用：是指在藥物制劑進入可利用狀態之前相互間發生物理或化學反應，使藥物理化性質改變，從而影響藥物療效。2、藥動學相互作用：是藥物合用后在體內過程的任一環節發生相互影響，使血藥漿濃度或在靶位的濃度發生變化，最終使藥效發生改變。3、藥效學相互作用：藥物合用后使藥理效應發生改變，而血藥濃度無變化。二、藥物相互作用分類（二）按嚴重程度分類1、輕度相互作用：藥物聯用造成的影響不大，無需改變治療方案。2、中度相互作用：藥物聯用造成的不良后果確切，但仍可

6、在密切觀察下使用。如異煙肼+利福平3、重度相互作用：藥物聯用會造成嚴重的毒性反應，需要重新選藥，或改變劑量和給藥方案。 如：肌松藥+氨基糖苷類抗生素。（三）按發生概率分五級 肯定，很可能，可能，可疑，不可能三、藥物相互作用的機制藥劑學相互作用藥動學相互作用藥效學相互作用抗生素之間的相互作用藥物與食物間的相互作用（一）藥劑學相互作用藥物在體外配伍直接發生理化反應 ，使藥物療效降低或消失，稱藥劑學相互作用，又稱體外藥物相互作用（in vitro）或配伍禁忌（incompatibility）。靜脈滴注時尤應注意配伍禁忌 。機制：溶劑改變、pH值改變、生成新的化合物、混合順序的影響、離子作用的影響。1

7、、溶劑改變 注射液的溶劑多用注射用水，但有些非水溶性藥物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氫化可的松溶液 + KCl溶液 氫化可的松沉淀紅霉素粉針劑 + NaCl或GNS 沉淀。 (先用注射用水溶解，再與上述液體混合不沉淀)（一）藥劑學相互作用機制2、pH值改變 pH值相差較大的注射液混合時易發生變化，如:硫噴妥鈉（偏堿）+ GS（偏酸）沉淀VitC + 氨茶堿 沉淀，療效琥珀膽堿（）+ 硫噴妥鈉（堿性） 琥珀膽堿水解、失效3、生成新的化合物如： CaCl2 + NaHCO3 CaCO34、藥物混合的順序 有些藥物直接混合可發生變化，若改變加藥順序可避免，如：氨茶堿 + 四環素/菸酸 沉淀氨茶堿 +

8、輸液 + 四環素/菸酸 澄明5、離子作用一般情況下，陽離子型/陰離子型均可與非離子型混合，而陰、陽離子型混合時易發生變化。 如 -內酰胺類 + 氨基糖苷類 琥珀膽堿(pH 3.0-4.5) + 硫噴妥鈉(堿性)1、影響藥物的吸收 多見于口服（1）胃腸pH的影響影響藥物溶解度：需在酸性環境中溶解的藥物（如鐵劑、伊曲康唑等），與堿性藥、抗酸藥、制酸藥同服可影響吸收。影響藥物解離度：抗酸藥可使弱酸性藥物的解離度增大。（二）藥動學相互作用（2）胃腸運動的影響改變胃排空和腸蠕動的藥物可影響其他藥的吸收速度和程度：促進或抑制胃排空的藥物目標藥吸收速度或胃腸蠕動快藥物起效快, 但在小腸吸收不全; 相反,胃腸

9、蠕動慢藥物起效慢，但在小腸吸收完全。對于易被胃酸或消化道酶滅活的藥物而言，抑制胃腸蠕動則可降低生物利用度，如左旋多巴。（3）結合與吸附的影響多價金屬離子 + 四環素類、喹諾酮類絡合物陰離子交換樹脂 與 酸性藥物 親和力強；吸附劑 與 抗生素同服可明顯減少吸收。注意：上述情況服用時應間隔2-3h以上。案例一分析下列處方是否合理？ Rp 硫酸亞鐵片 100 sig. 0.3g tid po Tab VitC 100mg20 sig. 100mg tid po氧氟沙星膠囊 0.1g 24 sig. 0.3g bid po 分析與小結不合理。硫酸亞鐵減少喹諾酮類藥物的吸收。拒絕調配，建議選用其他抗菌藥

10、。（4）對腸吸收功能的影響細胞毒類抗腫瘤藥、對氨基水楊酸、新霉素可損害腸粘膜，影響腸吸收功能。（5）腸道菌群的改變地高辛可被腸道菌群代謝，若同服紅霉素則可使地高辛血濃度增加1倍。（6）注射給藥時對藥物吸收的影響腎上腺素 + 普魯卡因 （7）吸入給藥時對藥物吸收的影響第二氣體效應（second gas effect）：同時吸入高濃度氣體（如N2O）和低濃度氣體（如氟烷）時，低濃度氣體的肺泡濃度及血中濃度迅速提高，較單獨使用相等的低濃度氣體時快；高濃度氣體稱為第一氣體，低濃度氣體稱為第二氣體，故稱第二氣體效應。機制：高濃度氣體使低濃度氣體在肺泡產生濃縮效應。案例二 分析下面處方是否合理？ Rp P

11、PA 片 0.25g10 sig. 0.5g bid po 普魯本辛片 15mg10 sig. 15mg prn po 嗎丁啉片 10mg 30 sig. 10mg bid po案例二1、學生分組討論10min2、小組長匯報討論結果3、教師點評小結案例二分析與小結普魯本辛可解除胃腸平滑肌痙攣，作用較強、較持久，主要用于緩解胃腸痙攣性疼痛。應在疼痛時服用，必要時4h后可重復1次。多潘立酮為胃腸動力藥，在飯前15-30min服用。二者作用拮抗，不宜同時應用。抗酸藥和抑制分秘藥可降低多潘立酮的口服，不宜與本品同時服用。因此，建議兩藥服用時間間隔4h以上。（1）競爭血漿蛋白結合部位近年研究表明，大多數

12、蛋白結合置換性相互作用 并不產生嚴重的臨床后果。因為：置換目標藥游離型藥物分布及消除比例也，故僅引起血藥濃度短暫波動。保泰松 + 華法林抗凝作用、出血。2、影響藥物的分布?現在研究認為：華法林是R和S兩種異構體的混合物，S異構體的活性 較 R異構體強5倍；保泰松對華法林的作用： 競爭置換 抑制S異構體代謝 血中S異構體比例 促進R異構體代謝改變組織血流量： 縮血管藥或擴血管藥組織結合點上的競爭置換： 奎尼丁與地高辛競爭骨骼肌結合點，使地高辛血濃度增加1倍。（2）改變組織分布量3、影響藥物的代謝影響藥物代謝的藥物相互作用發生率占藥動學相互作用的40%，最具有臨床意義。藥物代謝主要依賴肝微粒體混合

13、功能氧化酶系統，最主要為細胞色素P450單氧化酶系(CYP)。CYP是一個超家族，依次分為家族、亞家族、酶個體。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP2D6現已查明CYP3和CYP2C與藥物代謝有關；約有1/3藥物可被CYP3A4代謝；CYP2D6和CYP2C酶活性和水平個體差異大。酶誘導促使藥物代謝加快，但不一定均導致藥效降低。一般而言，酶誘導目標藥代謝藥效少數情況，酶誘導目標藥代謝藥效或毒性.如:苯巴比妥苯妥英鈉酶誘導華法林代謝藥效利福平酶誘導環孢素、糖皮質激素代謝藥效利

14、福平誘導CYP2C9環磷酰胺活化藥效利福平酶誘導異煙肼乙酰化肝毒性長期飲酒誘導CYP2E1對乙酰氨基酚羥化肝毒性（1）酶的誘導（2）酶的抑制酶抑制可使藥物消除減慢，血藥濃度升高，但能否引起有臨床意義的相互作用取決于多種因素。（1）目標藥的毒性及治療窗的大小：紅霉素酶抑制阿斯咪唑代謝、心臟毒性（2）是否存在其他代謝途徑：如唑吡坦約由5種酶代謝（3）與能抑制多種CYP的藥物合用：如西咪替丁，已報道有70多種藥物與之合用后有不同程度的代謝酶抑制常導致藥物作用或毒性，但也有例外： 奎尼丁酶抑制可待因生成嗎啡藥效（3）腸道CYP和P-糖蛋白的影響腸道CYP（主要為CYP3A4）的主要功能是參與腸道的首過

15、消除。P-糖蛋白（P-gp）是一種跨膜轉運蛋白，廣泛存在于胃腸上皮、肝腎和血腦屏障的內皮細胞。其主要功能是通過ATP供能外排進入細胞的異源物質。已知現有的90%以上的藥物都可能是P-gp的底物。（3）腸道CYP和P-糖蛋白的影響目前認為, 口服藥物在小腸上段進入吸收細胞后，有三種去向： 被P-gp泵回腸腔； 被腸道細胞中CYP代謝； 進一步吸收入門靜脈。腸道CYP和P-gp共同限制藥物吸收，二者的底物、抑制劑、誘導劑也有很大重疊性。（3）腸道CYP和P-糖蛋白的影響共同底物：如 維拉帕米、硝苯地平等鈣拮抗劑共同抑制劑：酮康唑、伊曲康唑、 HIV蛋白抑制劑、西柚汁共同誘導劑：利福平、苯巴比妥CY

16、P3A4特異性抑制劑：咪達唑侖案例三分析下面處方是否合理？Rp 格列吡嗪膠囊 5mg10 sig. 5mg 早餐前30min po 氟康唑膠囊 50mg30 sig. 150mg qd po案例三學生分組討論10min小組長匯報討論結果教師點評小結案例三分析與小結此兩藥同時合用，氟康唑抑制肝臟微粒體酶，從而使格列吡嗪代謝降低，總清除率下降，血藥濃度升高，降血糖作用增強，易發生低血糖反應。因此，建議適當減少格列吡嗪的用藥劑量，并嚴密監測血糖濃度，以避免發生低血糖反應。 案例四 分析下面處方是否合理？Rp： 克拉霉素片 0.25g10 sig：0.25g bid po 卡馬西平膠囊 0.1g30

17、sig：0.1g bid po案例四 分析下面處方是否合理？Rp 克拉霉素片 0.25g10 sig. 0.25g bid po 卡馬西平膠囊 0.1g30 sig. 0.1g bid po案例四1、學生分組討論10min2、小組長匯報討論結果3、教師點評小結分析與小結此兩藥同時合用，卡馬西平誘導肝臟微粒體酶，從而使克拉霉素代謝加快，總清除率增高，血藥濃度下降，抗菌作用減弱。若增加克拉霉素的用藥劑量，不一定達到良好的抗菌效果。因此，建議選擇其他抗菌藥物。（1）改變尿液pH值堿化尿液弱酸性藥物腎排泄，如碳酸氫鈉解救巴比妥類中毒酸化尿液弱堿性尿液腎排泄在藥物相互作用中，尿液pH改變的臨床意義甚小，

18、因為小部分藥物直接原形腎排，大多數藥物經代謝滅活后腎排。4、影響藥物的排泄4、影響藥物排泄（2）干擾腎小管分泌酸性藥之間、堿性藥之間相互競爭酸性(或堿性)載體排泄藥效不良反應丙磺舒競爭性抑制吲哚美辛和青霉素的腎小管分泌。（3）改變腎血流量減少腎血流量的藥物可妨礙藥物經腎排泄，但這種情況不多見。如全麻藥改變腎血量（三）藥效學相互作用機制1、對神經遞質的影響 如： 三環類抑制CA再攝取Adr升壓作用2、對受體的直接作用 激動藥+激動藥；激動藥+阻斷藥；部分激動藥+激動藥3、改變體液和電解質平衡 如： 排鉀利尿藥鈣劑+強心苷 4、作用于同一生理系統或生化代謝系統 如 呋塞米+氨基糖苷類；SN+TMP

19、案例五Rp沙丁胺醇片 2mg12 sig. 2mg t.i.d po 博利康尼片 2.5mg12 sig. 2.5mg t.i.d po普萘洛爾片 20mg10 sig. 20mg t.i.d po案例五【討論】該處方是否合理？1、學生分組討論10min2、小組長匯報討論結果3、教師點評小結案例五1、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼屬于重復用藥，二者均激動2受體，擴張支氣管、平喘；3、沙丁胺醇/博利康尼不能與普萘洛爾聯合使用，因普萘洛爾阻斷受體，收縮支氣管，可誘發哮喘。4、拒絕調配。分析與小結（四）抗生素之間的相互作用抗菌藥物按作用方式分類：類 繁殖期殺菌劑: -內酰胺類類 靜止期殺菌劑：氨基糖

20、苷類,多粘菌素類類 速效抑菌劑：四環素、大環內酯、氯霉素類 慢效抑菌劑：磺胺類（四）抗生素之間的相互作用聯合應用的可能效果： +、+ 協同 + 拮抗 同類藥物合用協同，毒性 作用靶點相似的藥物合用拮抗（氯霉素、大環內酯類、林可霉素類）案例六分析下面處方是否合理?Rp 琥乙紅霉素片 0.25g 20 sig. 0.25g t.i.d po 青霉素G鈉注射液 800萬U 5 0.9%氯化鈉注射液 500 ml Sig. iv.gtt. qd分析與小結不合理。青霉素為-內酰胺類抗生素，可阻礙細菌細胞壁合成，屬繁殖期殺菌劑；琥乙紅霉素是大環內酯類抗生素，抑制細菌蛋白質合成，屬于速效抑菌劑。因此，二者合

21、用可產生拮抗作用，抗菌效果減弱。（五）藥物與食物間相互作用、食物對藥物吸收的影響食物影響藥物崩解、溶解、防礙藥物向胃腸壁的擴散，減少延緩藥物吸收。食物中氨基酸可與左旋多巴競爭同一種轉運載體，從而減少藥物吸收。乳類食品可使異煙肼吸收減少。西柚汁抑制腸道P-gp環孢素A吸收明顯。2、食物對藥物代謝的影響茶中的鞣質與鐵劑、生物堿類結合成難溶性化合物葡萄汁抑制肝臟CYP 環孢素A、咪達唑侖、茶堿、華法林、丙咪嗪等血濃西柚汁抑制腸道CYP 鈣拮抗劑、阻斷劑、BZ在腸壁代謝，生物利用度明顯煙草中尼古丁誘導肝臟CYP 茶堿、普萘洛爾、氯丙嗪、三環類代謝 4、煙酒對藥效學的影響乙醇可增強中樞抑制藥的作用；尼古

22、丁促進CA釋放受體阻斷劑作用；尼古丁興奮中樞中樞抑制藥作用三、有害藥物相互作用的預測與臨床對策1、體外篩查方法用于對CYP介導的藥物相互作用進行篩查和評估。微粒體、肝細胞、肝組織薄片、純化的CYP、重組人CYP均已用于評估候選藥物能否影響與之合用的藥物的代謝。局限性：只能評價酶抑制，不能評價酶誘導； 對多種代謝途徑的藥物，體外試驗結果與臨床研究的相關性較差。（一）藥物相互作用的預測2、患者個體的藥物相互作用預測（1）根據藥物的特性：藥效強、量效曲線陡、TI小，如地高辛、華法林、降血糖藥、細胞毒藥物（2）根據患者的個體差異：遺傳、年齡、營養、煙酒、伴隨疾病、重要器官功能等。（3）熟悉影響CYP的

23、主要藥物類別，包括各亞族的主要底物、抑制劑、誘導劑（P46表5-2）。藥物相互作用能否導致有臨床意義的效應，主要取決于藥物的特性和患者的個體差異。2、患者個體的藥物相互作用預測（4）應用各種CYP探針藥（probe drug）測定患者相應代謝酶的活性（研究中，P53表5-5）。（5）展望：測定患者的基因型（genotype），根據每一位患者對特定藥物的消除和反應的遺傳能力，選擇藥物和決定用藥劑量。2、患者個體的藥物相互作用預測展望：未來隨著人類基因組計劃的實施、以及控制藥物代謝和處置的功能基因組的闡明，將方便地測定患者的基因型（genotype），使得根據每一位患者對特定藥物的代謝、消除、反應

24、的遺傳能力來選擇藥物和決定用藥劑量成為可能。（二）藥物相互作用的臨床對策合并用藥的目的：提高療效，減少不良反應。應盡量避免不合理的合并用藥導致有害藥物相互作用。1、將已明確的有害藥物相互作用納入國家藥品不良反應信息庫，查閱藥品相互作用的詳細信息（權威藥品信息庫如Micromedex數據庫），對患者的藥物相互作用作出的預測和評價。2、掌握重要的藥物相互作用發生機制，對確定和處理臨床藥物相互作用十分重要。（二）藥物相互作用的臨床對策3、警惕發生藥物相互作用的高風險人群：大劑量用藥的患者、需長期用藥維持治療的患者、患各種慢性病的老年人、多臟器功能障礙者、接受多個醫療單位或多名醫師治療的患者。4、應用

25、易發生相互作用的藥物時，注意密切觀察。5、詳細了解和記錄患者用藥史，包括中藥、非處方藥、診斷用藥。（二）藥物相互作用的臨床對策6、盡量減少用藥數量，盡量選擇藥物相互作用可能性小的藥物。如阿奇霉素不被CYP代謝，也不具有其他大環內酯類的酶抑制作用；氟康唑也較酮康唑或伊曲康唑的藥物相互作用少。7、多數藥物相互作用通常只需對給藥時間、劑量稍作調整，有時需進行血藥濃度監測，根據藥動學原理調整給藥方案。相互作用發生頻率最高的藥物抗癲癇藥：苯妥英鈉心血管系統藥：地高辛、奎尼丁、普萘洛爾口服抗凝藥：雙香豆素、華法林口服降血糖藥：格列本脲抗微生物藥：紅霉素、利福平、酮康唑消化道用藥：西咪替丁、西沙必利抗艾滋病

26、毒蛋白酶抑制劑：利托那韋結語醫藥科學的發展使藥物不斷翻新，故醫師在用藥時不僅要考慮藥物的藥理作用，還應考慮藥物相互間的作用以及可能發生的情況。要熟知藥物的藥效學和藥動學，掌握對人體潛在的、不易察覺且有較大危害的作用，避免對病人造成不可逆的損害。思考題藥物相互作用的定義、分類。藥劑學、藥動學、藥效學藥物相互作用的機制影響藥物代謝的藥物相互作用機制。藥物相互作用的預測方法和臨床對策。書面作業：案例分析。案例七 分析下面處方是否合理?Rp 5%葡萄糖注射液 250 ml 阿米卡星注射液 0.4 g Sig. iv.gtt. qd 呋塞米注射液 40mg5 Sig. iv qd案例分析不合理的。阿米卡星屬氨基糖苷類抗生素，可致前庭功能失調，損害近端腎小管，引起蛋白尿、管型尿、血尿及腎功能減退，具有腎毒性及耳毒性。呋塞米為強利尿劑，可引起聽力減退或暫時性耳聾，合用時耳毒性增加。案例八