1、Recent Progress in Pancreatic CancerChristopher L. WolfgangThe Johns Hopkins University School of MedicineCA CANCER J CLIN 2013;63:318348 概況The American Cancer Society estimates that 45,220 Americans will be diagnosed with pancreatic cancer in 2013, and that38,460 will die from the disease.Despite d

2、ecades of effort, the 5-year survival rate remains at only 5%.高發年齡70-90歲男女發病率相近80%以上確診時已經無法通過手術切除治愈R1切除術的生存獲益和根治性化放療相當目錄危險因素病理與分子生物學診斷、分期與治療I/II期和部分III期可能切除胰腺癌的治療局部晚期胰腺癌的治療轉移性胰腺癌的治療總結危險因素超過1%確診胰腺癌超過2年的胰腺炎危險因素-遺傳胰腺癌病人親屬發生胰腺外腫瘤幾率增加 breast cancer (1.66-fold,95%CI 1.15-2.34) ovarian cancer (2.05-fold,95

3、%CI 1.10-3.49) bile duct cancer(2.89-fold,95%CI 1.04-6.39)病理與分子生物學病理類型主要是：侵襲性導管腺癌invasive ductal adenocarcinoma與以下4種基因突變關系密切：KRAS, p16/CDKN2A,TP53 and SMAD4SMAD4 gene mutations in pancreatic cancer are associated with poor prognosis and with more widely metastatic disease.診斷、分期與治療胰腺癌主要表現為：體重下降、黃疸、脂肪

4、瀉、疼痛、消化不良、惡心、抑郁50歲以上突發2型糖尿病、慢性胰腺炎、抑郁為新發胰腺癌的信號胰腺癌確診首選在超聲內鏡引導下細針穿刺活檢，經皮穿刺活檢有較高的腹膜播種風險分期需要胰腺專用規程CT檢查，必須包括三期：動脈期、動脈晚期、靜脈期。MRI并不優于三期CT，超聲內鏡EUS可以為CT分期的補充，CT序貫PET-CT檢查能明顯增加對遠處轉移灶的特異性（87%）診斷、分期與治療按AJCC分期指導手術：Resectable stages include AJCC Stages I and II, and the subset of Stage III that is defined as borde

5、rline resectable. The unresectable categories include the subset of Stage III that is defined as locally advanced (unresectable),and Stage IV (metastatic).確診時，65-75%病人會發生有癥狀的膽道梗阻，約75%的病人有疼痛癥狀，保守治療前需要行內鏡下支架置入術和治療癌痛。 塑料支架與金屬支架中位有效期分別為1.8個月vs3.6個月（p=0.002），并發癥無差異。癌痛首選嗎啡與羥考酮。局限性可切除的判定標準：無遠處轉移無腸系膜上靜脈（SMV

6、）和門靜脈被腫瘤組織圍繞、變形、瘤栓形成腹腔干、肝動脈、腸系膜上動脈（SMA）周圍有清晰的脂肪層有可能切除的判定標準：SMV/門靜脈、受累但受累靜脈的近側和遠側有合適的血管可進行安全切除及重建腫瘤圍繞SMA未超過180度胃十二指腸動脈和肝動脈直接被包裹但未侵及腹腔干無法切除的判定標準：腫瘤圍繞SMA大于180度或侵犯腹腔干SMV/門靜脈閉塞且無法重建腫瘤侵犯或圍繞腹主動脈I/II期和部分III期可能切除的治療：I/II期和部分III期可能切除的治療：手術新輔助治療與輔助治療的選擇：I/II期在沒有手術禁忌癥時選擇手術+輔助化療放療，III期大多數腫瘤中心選擇新輔助治療，能使15-35%病人免于

7、不必要的手術。標準術式：胰十二指腸切除術，標準術式區域外的淋巴結清掃沒有生存獲益，有數據提示淋巴結轉移標志著腫瘤為全身性疾病術后并發癥高達30-45%，主要為胃排空延遲（15%）、切口感染（8%）、胰腺瘺（5%）、腹腔膿腫（5%）手術死亡風險：極低手術量（0-1臺/年）、低手術量（1-2臺/年）、高手術量（5臺/年）比為16%：12%：4%（紐約州）術后中位生存17-27月，5年OS約20%術后CA199水平高、或者SMAD4基因缺失提示預后不良I/II期和部分III期可能切除：新輔助治療新輔助化療：吉西他濱或5-Fu單藥、FOLFFIRINOX(5-Fu、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑)、GT

8、X（吉西他濱、多西他賽、卡培他濱）；單藥與多藥聯合反應率沒有統計學差異誘導放化療：吉西他濱或5-Fu單藥同期，放療范圍為GTV外擴1-2cm，劑量45-54Gy（1.8-2.5Gy/次）或36Gy（2.4Gy*15次）約15-40%III期病人能獲得切除機會，在新輔助放療后6-8周內手術，超過8周，放療所致纖維化會使手術難度增加誘導治療及術后仍需要根據病理結果補充2-3程輔助化療I/II期和部分III期可能切除的治療：輔助治療輔助治療開始于術后1-2月，標準方案是6個月的吉西他濱-base或5-Fu-base的化療輔助放化療：同期6周的吉西他濱-base或5-Fu-base的化療+放療45Gy

9、（瘤床、吻合口、胰腺周圍淋巴結區），對R1切除的需要5-15Gyboost-瘤床I/II期和部分III期可能切除的治療：局部晚期胰腺癌的治療中位生存約8-12月，治療前約50-60%病人需要內鏡下置入支架解除梗阻性黃疸癥狀 50 to 54 Gy in 1.8 to 2.0 Gy fractions with concurrent chemotherapy (often 5-FU or gemcitabine)如果患者疼痛控制不佳或伴有局部梗阻癥狀，直接開始化放療可能是最佳選擇。但約20%病人在完成放化療后馬上出現轉移，所以沒有上述腫瘤特征的病人推薦1-4周期誘導化療后再分期，確定沒有轉移并一

10、般狀況好者行同期放化療2011年JCO上日本Sudo et al的一個研究：34例進展期胰腺癌，S-1同期50.4Gy放療，followed S-1維持治療，中位生存達到16.8個月，1年生存率70.6%局部晚期胰腺癌的治療erlotinib與同期放療能有35%PR率（1期研究）2011年發表在JCO上的一個2期研究：西妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑 *2周期西妥昔單抗+卡培他濱同期放化療50.4Gy西妥昔單抗+吉西他濱維持治療，中位OS為19.2個月，1,2,4年生存率為66%，25.02%，11.3%局部晚期胰腺癌的治療IMRT和SBRT能明顯降低小腸、腎、肝的劑量，SBRT在呼吸門控支持下

11、可以僅擴3mm的邊界，治療時間明顯縮短，但目前SBRT分割劑量還不明確。轉移性胰腺癌的治療轉移性胰腺癌的治療FOLFIRINOX ： 奧沙利鉑85 mg/m2+亞葉酸鈣 400 mg/m2+伊立替康180 mg/m2+5-FU推注400 mg/m2 d1+5-FU 2400 mg/m2 civ q2w. 343例：中位生存6.8個月:11.1個月對于ES評分0-1者，為一線方案，但劑量需要減少或調整Pain Assessment and Treatment診斷時有65-75%病人有疼痛需要嗎啡或羥考酮止痛頑固性疼痛需要行腹腔神經叢阻滯或毀損術，鎮痛泵也用于頑固性疼痛放療用于姑息止痛有效，一般為

12、原發腫瘤灶加部分正常組織邊緣30-36Gy（2.4-3Gy/次）Pain Assessment and Treatment總結嗜煙、3年內新發糖尿、超過2年的慢性胰腺炎、家族有胰腺癌親屬、抑郁為胰腺癌高危因素SMAD4基因突變者有更高的轉移和更差的預后SMV和門靜脈能否重建、SMA和腹腔干的腫瘤接觸面是否大于180度、腹主動脈有無受累是能否手術的關鍵內鏡下支架置入術能迅速解除黃疸或胃腸出口梗阻癥狀，減輕癌痛改善病人一般狀態，對后續治療很重要總結手術是唯一的治愈手段，R1切除與非手術治療對比沒有生存獲益能切除病人術后輔助化療或化放療有明顯生存獲益，建議化療時間超過于6個月可切除病人推薦先誘導化療或化放療，有15-35%病人因進展而避免了不必要的手術不可切除病人推薦吉西他濱-base或5-Fu-base的誘導化療后應該CT重新分期，除非患者疼痛控制不佳或伴有局部梗阻癥狀。S-1同期放化療后S-1維持化療中位生存達16.8個月，值得進一步研究總結轉移性胰腺癌一線化療推薦FOLFIRINOX