1、中國藥典2005年版二部主要增修訂情況1中國藥典2005年版（二部）的編纂工作通過各相關專業委員會、全國38個藥品檢驗所以及藥典會常設機構人員的共同努力，業已完成。按第八屆藥典委員會全體會議通過的2005年版設計方案，在兩年時間里，經過科研項目的設置與任務落實、標準起草與實驗復核、征求意見與審核定稿等環節，現正式出版。 2本版藥典（二部）堅持“科學、實用、規范”的標準制訂原則，基本實現了中國藥典2005年版設計方案所確定的目標，附錄檢測方法及品種正文內容均有了較大的改進。3附錄與品種增修訂情況4二部內容的變化附錄新增項目13個，修訂項目65個，附錄“生物制品通則”轉至藥典（三部）。制劑通則新增

2、植入劑，修訂項目19個。本版藥典（二部）共收載品種1967個，新增品種327個，修訂品種522個，刪除品種4個（乳酸環丙沙星、單硫酸卡那霉素、空心膠囊與腸溶膠囊），轉至中國藥典2005年版（三部）的生物制品55個。本版藥典（二部）正文分兩個部分藥品標準和輔料標準 5品種增修訂項目數HPLC含量測定223個HPLC有關物質142個HPLC鑒別201個溶出度93個含量均勻度37個TLC鑒別59個TLC檢查19個殘留溶劑24個新增紅外鑒別70個增訂靜脈注射液中不溶性微粒檢查112個熱原修訂為細菌內毒素73個刪去異常毒性42個刪去降壓物質30個6附錄增修訂內容7一、及時采用先進分析方法，規范附錄并體現

3、我國特色本版藥典（二部）附錄增訂了制藥用水中總有機碳測定法（TOC），該法及要求與美國藥典（USP）與歐洲藥典（EP）相同。TOC方法載入藥典，將引導我國制藥用水質控理念的更新，使得我國對水中有機物的限量控制更加科學、準確，同時也將推動TOC方法在制藥用水在線檢驗中的應用，確保制藥用水尤其是注射用水的質量。8目前，由于TOC測定儀器尚不普及，本版藥典（二部）在品種正文中仍沿用中國藥典2000年版的標準，但為與我國藥品生產管理要求相適應，純化水與注射用水增訂微生物限度檢查，限度要求與USP一致，純化水限度為每1ml中含細菌、霉菌和酵母菌總數不得過100個，注射用水限度為每1ml中含細菌、霉菌和酵

4、母菌總數不得過10個。純化水重金屬限度由0.00005%修訂為0.00003%。9粒度檢查方法從粒度大小分為三個層次一、可見異物檢查法（即原澄明度檢查法） 二、不溶性微粒檢查法 三、粒度與粒度分布測定法 101、可見異物檢查法（即原澄明度檢查法），該法對粒徑或長度通常大于50m的物質進行檢查，其判斷標準作了較大改動，更加嚴格，即靜脈注射液不得檢出可見異物，如有1支不符合規定，另取20支復試，均應符合規定。11此外本版藥典新增了光散射法，該法采用儀器檢測，通過對可見異物的光散射能量進行測量，使結果判斷更為客觀。為減少市場抽驗的實際困難，本版藥典（二部）減少了可見異物檢查的取樣量，原部頒標準取樣2

5、00支，現方法取樣20支。以上規定兼顧了我國注射液監督抽驗的實際。 1205版藥典僅對靜脈給藥注射液的檢查方法與限度進行規定。非靜脈給藥注射液、注射用無菌粉末、直接分裝的無菌原料待進一步收集數據，在05版藥典執行之前，以局頒形式頒布。現正組織各省級藥檢所對上述產品進行考核，草案將網上公示，企業如有意見可登錄藥典會網站。132、不溶性微粒檢查法 該法檢查的粒度較小，通常為250m，檢測微粒濃度為05000個/ml，本版藥典（二部）增加對100ml以下靜脈注射液、靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液中的不溶性微粒檢查，限度要求同USP與EP。值得注意的是限度要求大、小針的單位不同。 143、粒度與粒度

6、分布測定法 本版藥典（二部）增訂光散射法，測量范圍為0.023500m，所用儀器為激光散射粒度分布儀，測定法分干法與濕法，濕法測定的檢測下限通常為20nm，干法測定檢測下限通常為200nm。15滲透壓摩爾濃度測定法強調“注射劑、滴眼劑等制劑處方中的氯化鈉等，其作用若主要為調節制劑的滲透壓，則可通過滲透壓摩爾濃度測定取代含量測定。”此規定意在引導生產企業以滲透壓摩爾濃度作為判斷制劑等滲或高低滲的客觀指標。本版藥典（二部）芐達賴氨酸滴眼液、硫酸卡那霉素滴眼液等增訂滲透壓比檢查項。目前由于沒有滲透壓作為控制臨床安全性指標而導致某些靜脈輸液規格的混亂。參照WHO頒布的國際藥典要求，口服補液可分為等滲、

7、高滲與低滲溶液，為避免臨床誤用，本版藥典收載的口服補液II均注明臨用前的加水量以保證溶液等滲。16毛細管電泳法隨著儀器的分離模式、進樣、檢測與數據處理系統的進步，各種分析方法不斷完善，本版藥典更詳盡地描述了方法，增加了方法的可操作性。17本版藥典新增質譜法，概括介紹目前質譜儀的類型和應用情況，這也顯示出我國藥物分析手段不斷增加，與發達國家水平接近。18抗生素微生物檢定法增訂濁度法，該法的重現性優于管碟法。現硫酸慶大霉素已采用此法。19原子吸收分光光度法強調含量測定，無在品種正文中無機離子含量測定采用原子吸收分光光度法如乳酸鈉林格注射液、復方氯化鈉注射液中Na、K、Ca。刪去雜質檢查，品種正文中

8、沒有品種收載。20術語的變化將可見與紫外分光光度法中的比色法合并在紫外分光光度法中，吸收度改為吸光度。溴滴定液濃度表達方式改變21藥典的配套叢書紅外光譜集已完成，新增品種218個。22制劑通則制劑通則增訂植入劑，目前國內該劑型尚屬新藥研發階段，本版藥典（二部）無品種收載至正文。另將原眼膏劑與滴眼劑擴大修訂為眼用制劑，按其分散狀態細分為液體、半固體、固體等各類眼用制劑，為我國新藥研發及已上市藥品的規范打下基礎，鼻用制劑與耳用制劑亦做了類似的調整。乳膏劑根據使用基質不同而從軟膏劑中分離出來并對其貯藏條件等給予不同要求，本版藥典（二部）將兩者區分，藥品名稱也進行相應的修訂。糖漿劑含糖量則根據實際并參

9、照EP由65修改為45，同時對微生物進行控制。外用液體制劑根據其劑型特點與用途增訂了沖洗劑、灌腸劑、涂劑及涂膜劑并要求進行微生物限度檢查，必要時，進行細菌內毒素及無菌檢查如沖洗劑。23二、加強安全性指標控制，重視有關物質的控制，科學提高標準要求本版藥典（二部）對色譜方法的系統適用性試驗要求的修訂更趨合理。薄層色譜法增加對系統檢測靈敏度與分離效能的要求，通常規定雜質的斑點數和單一雜質量，當采用系列自身稀釋對照溶液時，也可規定估計的雜質總量。鑒別時，分離效能可用對照品與結構相似的藥物對照品制成的混合溶液進行測試；雜質檢查時，一般采用雜質對照品與供試品的混合溶液，兩者應顯示清晰分離的斑點，例如左旋多

10、巴采用左旋多巴與酪氨酸混合溶液考核系統的分離效果。本版藥典（二部）11個品種增訂TLC檢查有關物質。24例如：鹽酸苯海拉明 有關物質 05版藥典收載的方法為TLC法，沒有明確的系統適用性實驗要求，而鹽酸苯海拉明的降解產物是二苯酮，兩者有效分離能保證方法的可靠性。TLC方法斑點數聯苯雙酯（前規定不得檢出其他斑點），阿奇霉素注射液未改（未上藥典）。25高效液相色譜法強調色譜中難分離物質或與其相關的物質之間的分離度和待測物響應值的重復性是系統適用性試驗更具實際意義的重要參數，而根據目前方法學驗證的情況，理論板數僅作為參考參數。本版藥典（二部）226個品種增訂HPLC檢查有關物質。部分品種要求見表1。

11、26有關物質分離度考察方法選擇結構相近物質；選擇降解物質如甲砜霉素采用堿降解產物；選擇雜質對照品如頭孢羥氨芐選用雜質7ADCA與苯甘氨酸。27品種系統適用性試驗選用的對照品分離度地塞米松甲潑尼龍與地塞米大于5.7地塞米松磷酸鈉地塞米松磷酸鈉與地塞米松大于4.4曲安奈德曲安奈德與曲安西龍大于15氫化可的松氫化可的松與潑尼松龍大于2.4氫化可的松琥珀酸鈉氫化可的松琥珀酸鈉與氫化可的松大于1.5倍他米松倍他米松與甲潑尼龍大于2.2鹽酸二甲雙胍鹽酸二甲雙胍與雙氰胺大于1.5格列吡嗪格列吡嗪與42（5甲基吡嗪2甲酰氨基）乙基苯磺酰胺大于1.5格列喹酮格列喹酮與異喹啉物大于1.5倍他米松磷酸鈉倍他米松磷酸

12、鈉與地塞米松磷酸鈉大于2.0醋酸可的松醋酸可的松與醋酸氫化可的松大于4.0醋酸地塞米松醋酸地塞米松與醋酸地塞米松大于11.0醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松與醋酸可的松大于5.5表1 部分品種系統適用性試驗要求表 28有關物質控制中間體在原料與注射液的標準中控制，而口服、外用制劑不檢查如甲硝唑，2，2甲基5硝基咪唑 原料與靜脈輸液檢查，片、陰道泡騰片、栓、膠囊不檢。29有關物質寫法從正面描述，“供試品溶液色譜圖中如有雜質峰.”30重視光學異構體的檢查，如鹽酸曲馬多中順式曲馬多、米諾霉素中差向米諾霉素、頭孢地尼中的E異構體的檢查等均收載至本版藥典（二部）。 重視多組分抗生素的有效組分測定，如吉他霉素

13、中測定吉他霉素A5、A4、A1和A13，其色譜條件能分離A9、A8、A7、A6、A5、A4、A3、A1、A13組分；麥白霉素A1組分、小諾霉素C2b組分、硫酸慶大霉素中C組分、硫酸卡那霉素中B組分等均得到控制。31重視大分子物質的特點，明確了分子排阻色譜法的適用范圍，該法應用于分子量、分子量分布及高分子雜質的檢查。高分子雜質的檢查則引入EP分離度的概念，用二聚體的峰高與單體與二聚體之間的谷高之比表示。內酰胺類抗生素中頭孢菌素類、青霉素類藥品均增訂高分子雜質檢查。32重視殘留溶劑的控制，本版藥典（二部）對殘留溶劑的檢查推薦采用頂空毛細管氣相色譜法，限度與ICH一致。藥品生產企業可采用簡便的填充柱

14、氣相色譜法進行工藝控制，其他色譜法如HPLC測定吡啶，離子色譜法測定N甲基吡咯烷酮等，可作為氣相色譜法的主要補充。頂空毛細管氣相色譜法應考慮共出峰干擾、熱降解干擾、基質效應的影響與藥品溶解性及溶劑介質的影響。 33本版藥典(二部)收載化學合成原料藥約100種，本版藥典（二部）24個品種增訂殘留溶劑檢查，部分品種殘留溶劑種類見表2。制訂殘留溶劑檢查方法的難點在于各論中方法應滿足所有企業不同工藝；藥典方法應具有較好的耐用性；生產工藝的改變將需要對標準進行相應的修訂。上述困難是下版藥典需要研究探索的問題。34品種殘留溶劑鹽酸多柔比星二氯甲烷 甲醇丙酮美羅培南二氯甲烷與丙酮頭孢硫脒乙醇與丙酮馬來酸氯苯

15、那敏四氫呋喃 二氧六環 吡啶 甲苯鹽酸曲馬多異丙醇 二氧六環硫酸依替米星二氯甲烷胞膦膽堿鈉甲醇與丙酮泛昔洛韋二氯甲烷 甲醇 乙酸乙酯司帕沙星甲苯 吡啶 氯仿鹽酸昂丹司瓊甲苯 丙酮鹽酸塞氯匹定甲苯非洛地平異丙醚馬來酸依那普利乙腈磷酸川芎嗪乙醇與丙酮奧美拉唑二氯甲烷 乙腈 甲醇與丙酮鹽酸氨溴索甲醇與丙酮穿琥寧 吡啶表2 部分品種殘留溶劑列表 35本版藥典（二部）在確保安全性的前提下，將熱原修改為細菌內毒素的品種有73個品種，增訂細菌內毒素檢查的品種有112個，細菌內毒素判定標準由“不得過”修訂為“應小于”，避免肉眼觀察的不確定性。此外，42個品種刪除異常毒性；30個品種刪除降壓物質。直接分裝的無菌

16、原料增訂無菌與細菌內毒素或熱原檢查如氨力農。36三、擴大HPLC在多組分原料及制劑中的應用，重點加強品種要求本版藥典（二部）有223個品種采用HPLC方法取代傳統的容量法或紫外法或生物檢定法。例如鹽酸小檗堿片與膠囊含量測定原采用滴定法，多種生物堿均可參與滴定反應，本版藥典修訂為HPLC法，可準確測定小檗堿的含量；醋酸潑尼松片含量測定原采用紫外法，難以區分結構類似的物質，修訂為HPLC方法大大提高了方法的專屬性。氯霉素、羅紅霉素、克拉霉素與慶大霉素等多種抗生素原含量測定方法采用微生物檢定法，本版藥典（二部）改用HPLC法，3種氨基糖苷類采用蒸發光散射檢測器。37本版藥典（二部）品種正文中近30種

17、復方制劑，其中18種已采用HPLC方法。HPLC方法不僅提高了方法的專屬性，并且簡化了實驗過程。例如復方磺胺甲噁唑制劑由磺胺甲噁唑與甲氧芐啶組成，原采用計算分光光度法，現修訂為HPLC法；雙唑泰栓由甲硝唑、克霉唑與醋酸氯己定組成的復方制劑，原含量測定方法為滴定法、UV法與滴定法和UV組合三個方法分別測定，方法繁瑣且干擾因素多，現修訂為HPLC 方法，在一個色譜條件下能有效分離三個組分；異福酰胺片（膠囊），采用等度HPLC方法能有效分離三種組分及降解產物醌式利福平，保證方法的準確性。 38色譜柱的選擇準備對色譜柱填料進行歸類，縮小選擇范圍；準備出一本有關藥典收載的采用HPLC方法的品種的色譜柱與

18、色譜圖的參考書，為實驗時色譜柱的選擇提供參考。39例如：倍他米松磷酸鈉選擇倍他米松磷酸鈉與地塞米松磷酸鈉混合物進行系統適用性試驗，選用不同的色譜柱對其分離度有影響。色譜柱型號 Inertsil ODS-3 2.95 Hypersil ODS-2 2.1840此外，本版藥典有針對性地對61個難溶藥物增訂溶出度檢查；對于上浮的膠囊，采用溶出度一法（轉籃法）和二法（漿法）時可用沉降藍的方法；原采用2片加入至同一溶出杯的方法修訂為1片，如三唑侖片、溴吡斯的明片和鹽酸哌替啶片等，并通過修訂檢測方法使檢測靈敏度滿足溶出物的檢測要求。41溶出度與釋放度方法需注意的問題溶出度三法轉速問題溶出度二法轉速問題，阿

19、苯達唑片100rpm-75rpm（膠囊、顆粒劑未檢）。腸溶制劑釋放度現有些品種僅進行崩解時限檢查。腸溶制劑除特殊品種外，原則應進行釋放度檢查，注意控制在胃液中的釋放量，特別是對于直接在胃液中加入物質調節成腸液的方法。例如阿司匹林腸溶片，在胃液中2小時以吸光度不得大于0.25控制在胃液中的釋放量。42溶出介質問題一些膠囊在溶出介質中溶脹而不崩解，可以考核加入酶的方法，本版藥典羅紅霉素膠囊，加胃蛋白酶；阿奇霉素膠囊加胰酶的方法。43溶出度檢測方法溶出度檢測方法不要求一定與含量測定方法一致。例如：溶出度UV法 含量測定HPLC法4418個小劑量藥品增訂含量均勻度檢查。復方制劑中小劑量藥物應進行含量均

20、勻度檢查70個原料藥增訂專屬性紅外鑒別。45四、進一步實現標準的科學與規范性狀的規范包括著色片不再描述具體顏色，如復方甲苯咪唑片原為粉紅色片，現描述為著色片；將過度色包含在顏色的描述中，如“本品為白色或淺黃色顆粒”，規范為白色至淺黃色顆粒，避免用“或”引起過渡顏色缺失而導致結果誤判；膠囊性狀統一描述內容物；栓劑不描述形狀；可溶與混懸型顆粒劑等描述在本品的性狀中，以此判斷是否進行熔化性檢查。46實事求是地刪除了實驗室難以操作的檢測項目，如熔點過高并同時熔融分解的藥物不再進行熔點測定（如乙酰唑胺、鹽酸丙卡巴肼、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸左旋咪唑、氫化可的松等），有些復鹽，在過加熱過程中出現多峰現象如環吡酮

21、胺，即出現三個吸收峰，不適宜進行熔點測定，故刪去此項目；刪去某些需檢驗人員嗅有害氣體的鑒別試驗，如甘油，刪去丙稀醛刺激性臭氣，用專屬性強的紅外鑒別代替；對規格進行了規范，如亞葉酸鈣以亞葉酸計，磷酸苯丙哌啉以苯丙哌啉計；更加明確了某些制劑名稱，如靜脈輸液中，氯化鈉注射液或葡萄糖注射液以避免臨床不適宜人群的誤用。 47本版藥典藥品名稱的變化丁酸氫化可的松乳膏 丁酸氫化可的松軟膏比沙可啶腸溶片 比沙可啶片水楊酸二乙胺乳膏 水楊酸二乙胺軟膏丙硫異煙胺腸溶片 丙硫異煙胺片丙酸倍氯米松乳膏 丙酸倍氯米松軟膏甲砜霉素腸溶片 甲砜霉素片克霉唑乳膏 克霉唑軟膏呋喃妥因腸溶片 呋喃妥因片乳酸環丙沙星氯化鈉注射液 乳酸環丙沙星注射液環吡酮胺乳膏 環吡酮胺軟膏依諾沙星乳膏 依諾沙星軟膏柳氮磺吡啶腸溶片