1、 抗生素的臨床應用進展1抗菌藥物合理應用的“界定”或“標準”明確指征下選用適宜藥物，適當劑量和療程，達到殺滅致病微生物和控制感染的目的同時采用相應措施增加患者的免疫力和防治不良反應的發生。戴自英實用抗菌藥物學19982抗菌藥物合理應用的判斷標準合理基本合理不合理適應癥絕對適應癥相對適應癥藥敏試驗中度，無適應癥，細菌耐藥預防用藥術前2h手術當天術前1d術后3d術后7d術后8d療程3d，10d 2d,14d1d，14d配伍2種，協同3種，無禁忌3種，有禁忌劑量合適相對合理不適當或過低途徑正確藥物反應輕中嚴重醫院感染管理學2000年，p3283不合理使用抗菌藥物 選用對病原體無效或療效不強的藥物；

2、劑量不足或過大； 用于無細菌并發癥的病毒感染； 病原體產生耐藥后仍繼續用藥； 過早停藥或感染已控制不及時停藥；4預防用抗生素的正確使用無菌手術術前應用： 1次，在麻醉誘導時使用腫瘤或化療后： WBC 2x109老年患者腦血管病后，排痰不暢或神志不清、昏迷器官移植前后自身免疫病用大劑量糖皮質激素沖擊治療5病毒感染不用抗生素；口服 肌注 靜脈常用一種抗生素，危重患者2-3種抗生素聯合；廣譜抗生素的療程一般7-10天；盡早換用窄譜抗生素；治療用抗生素的合理使用6抗生素更換的原則 一般為3天，無效再考慮更換；藥敏不敏感而臨床有效-繼續使用；藥敏敏感而臨床無效-更換。7國內臨床各類抗菌藥物應用比例抗菌藥

3、物 比例(%)-內酰胺類 50.9頭孢菌素類 31.9青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環內脂類 4.0其他 17.18青霉素類頭孢菌素類非典型-內酰胺類天然青霉素類(如青霉素G)耐酶青霉素(如苯唑青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素)第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢他定)第四代(如頭孢匹羅)-內酰胺酶抑制劑(舒巴坦)單環類(氨曲南)頭酶素類(先鋒美他醇)碳青霉烯類(亞胺培南)頭孢烯類(拉氧頭孢)9-內酰胺類抗生素特點優點：（1）血藥物濃度較高 （2）抗菌普廣，殺菌力強 （3）毒性低缺點：（1）耐藥菌株增多 （2）此類藥在肺組織的濃度只是血濃度的幾分 之

4、一，可在避免毒性的前提下增大劑量10非典型-內酰胺類1. -內酰胺酶抑制劑:舒巴坦、棒酸、他唑巴坦2. 單環類(氨曲南、君刻單）3. 頭霉素類（頭孢美唑 、先鋒美他醇）4. 碳青霉烯類（亞胺曲南、美洛培南） 優點：對內酰胺酶十分穩定，抗菌普 廣，幾乎覆蓋所有常見的需氧、厭氧菌，但對嗜麥芽桿菌無效。5. 頭孢烯類（拉氧頭孢）11頭孢菌素的分類和特點12第一代頭孢氨芐（先鋒）、頭孢唑啉（先鋒）、頭孢拉定 （先鋒 ） 頭孢琉咪；抗菌譜：對多數G+及G-菌均有殺滅作用，但主要對G+球菌作用強。先鋒、有口服劑型。13第二代有頭孢呋辛（力復樂、西力欣、新復欣）口服叫新菌靈，頭孢克羅（?？虅冢?。抗菌譜：G+

5、球菌作用不如第一代強，對G桿作用不如第三代強。優點：對細菌-內酰胺酶的穩定性不僅比第一代高，而且也比第三代高；同時其CSF滲透度高，價格比第三代低。故除綠膿桿菌感染外，一般可先選用第二代。第三代：14第三代有頭孢他定（凱復定、復達欣）、頭孢哌酮（先鋒必）、頭孢噻肟（凱得窿）、頭孢曲松或頭孢三嗪（羅氏芬、菌必治） 抗菌譜：廣譜，但對G桿菌殺滅作用更強，其中凱復定對綠膿桿菌作用最好，羅氏芬對大腸桿菌作用最好。15第四代有頭孢匹羅（馬斯平）是從第三代發展而來，提高了對超廣譜酶（ESBLS）的穩定性，但不如泰能?？咕V擴大，特別是對G+球菌。易透過血腦屏障，用于細菌性腦膜炎、機械通氣相關性肺炎、敗血癥

6、等。16 球菌 桿菌第一代 + + 第二代 + +第三代 + +第四代 + + 17-內酰胺抗生素對抗-內酰胺酶的水解作用的途徑提高-內酰胺抗生素對-內酰胺酶的穩定性，使其不被破壞。比如伊米培能等碳青霉烯類抗生素對-內酰胺酶高度穩定，一般不被-內酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗生素；將一種-內酰胺抗生素與其他藥物或-內酰胺酶抑制劑合劑，用另一種藥物（大多為- 內酰胺抗生素）或酶抑制劑來對抗、抑制-內酰胺酶，保護原來的藥物不被破壞，仍然發揮抗菌作用。其中， -內酰胺抗生素與酶抑制劑組成的復合制劑在臨床上應用更為普遍。18目前臨床應用的各種-內酰胺抗生素/酶抑制劑一

7、覽阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦19-內酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則應當強調指出的是，不是任意一種-內酰胺抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應符合以下原則: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的協同殺菌作用; -2. 兩藥的藥代動力學特征應非常相似，比如達峰時間、排泄途徑以及在臟器中的濃度與分布等應盡量接近。否則就失去了二藥伍用制成合劑的價值。20超廣譜-內酰胺酶 隨著第三代頭孢菌素在我國的廣泛應用，產超廣譜 -內酰胺酶（ESBLs）的細菌越來越常見 大多數第三代頭孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我國不同地

8、區、不同醫院細菌產生ESBLs的能力有所不同，以較常產ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為例，其產ESBLs的比例在1350%或更高21超廣譜-內酰胺酶 一般第三代頭孢菌素應用得越早、越普遍的地區 細菌產生ESBLs的比例越高。 我國廣州、深圳等城市細菌產生ESBLs的現象比較嚴重，第三代頭孢菌素耐藥情況也很顯著。有的學者建議，醫院內細菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過30%，就應當暫停其使用而策略性更換藥物。22治療產ESBLs細菌感染的抗生素選擇-內酰胺抗生素/ -內酰胺酶抑制劑頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）碳青霉烯類抗生素頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用非-內酰胺類抗生素（如

9、氨基甙類、喹諾酮類），但也可能通過其他機制產生耐藥23AmpC -內酰胺酶24AmpC -內酰胺酶的分類根據其編碼基因的存在位置可分為： 1. 質粒型AmpC - 內酰胺酶 2. 染色體型AmpC - 內酰胺酶根據其表達水平是否能被- 內酰胺抗生素等誘導可分為： 1. 誘導性AmpC - 內酰胺酶 2. 非誘導性AmpC - 內酰胺酶25染色體型AmpC - 內酰胺酶誘導性AmpC - 內酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質沙雷氏菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動桿菌及銅綠假單包菌等菌中非誘導性AmpC - 內酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及

10、志賀氏菌等菌中26產AmpC酶細菌感染的抗生素選擇第四代頭孢菌素碳青霉烯類抗生素對其敏感的非-內酰胺類抗生(如氨基甙類、喹諾酮類)，但也可能通過其他機制產生耐藥27喹喏酮類抗菌藥分類及特點（一）分類1.第一代：6269年合成，萘啶酸，主要用于尿道感染?？咕V窄，作用弱。2.第二代：7075年合成，吡哌酸（PPA），用于尿道、胃腸道 感染。抗菌譜窄作用中等3.第三代：76年至今，氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星，左氧氟沙星等。適用于各系統感染。為廣譜抗菌藥，作用較強。（二）優點 28喹諾酮的新分類方法 第一代 第二代 第三代 第四代左氧氟沙星藥物 萘定酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡派

11、酸 環丙沙星等 帕珠沙星 莫西沙星等抗菌譜 G桿菌G桿菌為主 G桿菌 G+球菌 G+球菌 G桿菌厭氧菌應用范圍 尿路感染各 系統感染 系統感染 系統感染 或腸道感染 29喹諾酮類藥物的長處如口服吸收好，臨床應用方便，較少有過敏反應發生，抗菌譜較廣，組織穿透力強，在肺組織濃度高，對軍團菌等細胞內臨床應用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氧沙星、環丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氟沙星，其中絕大多數國內已能生產。30應用喹諾酮藥物應注意的問題喹諾酮類藥物雖有口服吸收好，臨床應用方便，較少有過敏反應，抗菌譜廣，組織細胞穿透力強等許多優點，但也有以下不足。 （1）神經系統不良反應如頭痛、頭暈、睡

12、眠障礙、情緒變化等發生率較高，嚴懲時可出現癲癇樣發作。 （2）因有潛在催畸作用及影響幼年動物的骨關節發育，孕婦及兒童不宜應用。 （3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。31應用喹諾酮藥物應注意的問題 （4）一些早期開發的藥物有較嚴懲的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。（5）在我國某些細菌對喹諾酮類藥物的耐藥發展很快。比如在我院大腸桿菌耐環丙沙星株1990年為3%，1993年迅速上升到34%，而近年多個大醫院ICU報告大腸桿菌耐環丙沙星株高達70%以上。因細菌在喹諾酮藥物間有交叉耐藥性，此種現象如持續發展，后果不

13、堪設想。耐藥菌株的迅速增多，也從側面說明我們一定程度的濫用現象。最近才開始在臨床應用的曲伐沙星，在亞洲地區就有21.6%大腸桿菌對其耐藥。32氨基糖甙類分類：1.第一代：鏈霉素，主要與青霉素聯合應用。目前因耳毒性很少用，主要用 于抗癆治療。2.第二代：新霉素、卡那霉素 副作用大，較少用。3.第三代：耐酶：丁胺卡那霉素；不耐酶：慶大霉素、妥布霉素，用于綠膿 桿菌和其他G桿菌感染，對金葡萄球菌有較強的作用。4.第四代: 奈特(乙基西梭霉素）悉能 抗菌譜廣，對G菌及G菌均有一定作 用，耳腎毒性減輕。特點： 1.抗菌譜較廣，在肺組織中濃度稍高于-內酰胺類。 2.單獨用此藥物，細菌可在短時間內產生耐藥性

14、。 3.要聯合應用，多與-內酰胺類聯合，有協同作用。 4.因其耳、腎毒性，合其應用受到很大限制，而第四代力求在減低毒性 的同時，增加對綠膿桿菌、金葡萄的抗菌活性。33大環內酯類抗生素抗菌活性及藥代動學特點一、包括 紅霉素、白霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等二、抗菌譜 其抗菌活性主要在于G球菌、G球菌、 G桿菌及支原體、衣原體、軍團菌等，對G桿菌無效三、優點 1、組織穿透力極強，組織中的濃度往往是血中的數倍甚至十幾倍，彌補了血漿不足的缺點 2、細胞內濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅在細胞內繁殖的病原菌，如軍團菌等。四、缺點 消化道副作用較大，病人順應性較差，臨床應用受限制。34新大環內酯類

15、在呼吸系院外感染的特殊地位及其他領域應用 新的大環內酯類藥物的藥代動學得到改善，半衰期延長，組織穿透力得到進一步加強，口服吸收好，同時減少了副作用及不良藥物相互作用的發生，提高了病人的順應性。 某些品種，如阿齊霉素，對呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性。新的大環內酯類對于細菌感染，大致可起到與口 服 內酰胺類抗生素同樣的療效。 考慮到近年來在年青患者中，支原體、衣原體感染有增多的趨勢，對院外感染，越來越多的學者主張首選大環內酯類。 35新大環內酯類在呼吸系院外感染的特殊地位及其他領域應用 近年來，大環內酯類還用來治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌的感染。

16、 已發現大環內酯類對細菌生物膜（Biofilm) 有抑制作用， 可與其他抗生素合用治療產生生物膜細菌所致的慢性感染。 大環內酯類具有免疫調節作用，此類藥物對彌漫性泛細支氣管炎（DPB）的特殊療效，被認為是緣于其免疫調節作用。36新大環內酯類藥代動力學與紅霉素的比較藥名 劑量（mg） 峰濃度（mg/l）達峰時 清除半衰期（h）紅霉素 500 0.3-2 1.2 1.6克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7羅紅霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9阿齊霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0氟紅霉素 500 1.2-2 1-2 8.0地紅霉素 500 0.29 4.0 20-5

17、037多肽類1.萬古霉素：1958年投放市場 臨床上主要用于嚴重的革蘭氏陽性菌感染，包括腸球菌，耐藥肺炎球菌的嚴重感染；以及對青霉素或頭孢菌素過敏病人的嚴重革蘭陽性菌感染。值得一提的是，美國禮來公司生產的穩可信（高效液相層純化萬古霉素）純度達到98以上，是唯一被美國FDA批準用于治療MRSA/MRSE感染的抗生素。2.去甲萬古霉素：是國內首創的多肽類抗 生素與萬古霉化學結構相似，但因純度低于萬古霉素，只有81.5%，紅人綜合癥、耳毒性、腎毒性等不良反應發生率高。3替考拉寧（他格適），適合腎功損害的金葡菌感染。38抗菌藥物投藥間隔的新觀點39抗菌藥物投藥間隔的新觀點抗菌藥物后效應（PAE）： P

18、AE是指抗菌物已全部清除后細菌恢復生長延遲時間。各種抗菌藥物對G球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基甙類與喹諾酮類對G桿菌的PAE較為理想。40抗菌藥物投藥間隔的新觀點 根據以上原因，有的學者將抗生素分為兩類： 一類稱為“時間依賴性”，另一類稱為“濃度依賴性”。 青霉素類、典型頭孢菌素類及大多非典型 內酰胺類屬時間依賴性，其殺菌效果主要取決于血與組織中藥物濃度超過MIC的時間。 其投藥原則： 是將間隔時間縮短，而不必將每次劑量加大。 41抗菌藥物投藥間隔的新觀點 與大多數 內酰胺類相反，氨基甙類與喹 諾酮類屬濃度依賴性， 殺菌效果主要取決于最高血藥濃度。 投藥原則是延長時間間隔，增大每次劑量。

19、 已有許多證據表明，氨基甙類無論其半衰期 多長，每日一次投藥與二、三次投藥效果相當，甚至更好，但不良反應卻明顯減少。42時間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC（最低抑菌濃度）的時間，而與血藥峰濃度關系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時間，而不必增大每次劑量，大多數-內酰胺酶類屬時間依賴。43濃度依賴的抗菌藥物 抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環內酯，糖肽類，林可霉素及-內酰胺類的碳青霉素類介于時間與濃度依賴之間44時間（頻率）性依賴用藥內酰胺類抗生素（主要包括青霉素類和頭孢菌素類）

20、，多數半衰期（T 1/2）短，如青霉素 G 的 T1/2只有0.5小時，加之抗生素的作用PAE(抗菌藥物后效應)短，且對G桿菌幾乎沒有 PAE。故此兩類抗生素屬頻率依賴性抗生素，最好是將 1天用藥總量分成 34 次給予，即采用 68 小時用藥 1次；如注射困難，可改為每日3 次用藥，開始靜脈應用 1/3量，中間再用 1/3量，拔針前用最后 1/3量；最起碼也要每日2次用藥。除羅氏芬因其T 1/2長達8 小時、可以每日用藥1次外，其余均不采用每日1次用藥的方式，以要求減少浪費，取得更好的療效。45劑量（濃度）性依賴用藥氨基糖甙類和氟喹諾酮類抗生素屬劑量依賴性抗生素， 將每天所需量一次給予，不僅療

21、效高（殺菌率高、殺菌數多），而且副作用比分次用藥明顯低。美國近來報道一大組病例對比觀察，將氨基糖甙類抗生素每日劑量一次給予，有效率（治愈率顯效率）為91，毒副作用為5；而分次用藥的有效率僅為76，毒副作用上升到21一次給藥的毒副作用之所以明顯低于分次用藥，機理是氨基糖甙類抗生素在腎皮質的濃度集是取飽和的特征，一次用藥飽和一次，影響腎功能一次；多次用藥飽和多次，對腎功能影響多次。氟喹諾酮類抗生素有興奮中樞和刺激消化道的副作用，故分次用藥可相對減輕副作用。但此類藥物的副作用多較輕，且為暫時性的，亦可采用其他預防措施。因此為保證療效，多數情況下也應采用一次給藥方式。46序貫療法 序貫療法（seque

22、ntial therapy）是指必須靜脈應用抗生素的感染病人，經靜脈途徑給藥使病情明顯改善后，即換為口服給藥的一種給藥程序。 序貫療法中所使用的抗生素主要是內酰胺類及氟喹諾酮類。 內酰胺類為時間依賴性殺菌藥，在情嚴重的初期，靜脈給藥的主要目的是使感染部位迅速達到有效藥物濃度，盡快控制病情，然后給予口服同種或至少是抗菌譜相同的同類口服制劑完成治療。 47序貫療法 氟喹諾酮口服制劑種類多，生物利用度高，體內分布容積大，半衰期較長，抗菌譜廣，這些優點決定了其作為序貫療法的常用藥物。其中左氟沙星和司帕沙星對G菌的抗活性增強，后者對支原體、衣原體的活性尤高，更加適宜序貫療法。 48序貫療法序貫療法靜脈用

23、藥多為23天，一般不超過5天大部分序貫療法與全程靜脈用藥的對比研究顯示，在臨床有效率及細菌清除率方面，兩 種方法無顯著差異，而序貫療法可明顯降低治療費用，減少住院天數，并且減少了病人靜脈注射的痛苦及靜脈注射并發癥。49臨床上科學、合理地使用抗生素 濫用抗生素是誘發細菌產生內酰胺酶并引起細菌耐藥的主要原因之一。有人觀察，在某大城市內集中應用頭孢噻肟鈉5年后，細菌耐藥率高達60，而停止或明顯減少該藥的應用，5年后耐藥率降到8。提示抗生素要輪換應用；應用抗生素首先要有細菌感染的指征，最好有病原學的證據和藥敏實驗結果。臨床醫師應掌握各種抗生素的抗菌譜、藥代動力學、聯合應用效果及不良反應知識，盡最大努力

24、科學用藥、合理用藥。50常見的聯合用藥方案根據作用機理，抗菌藥可分為四類：（1）敏殖期殺菌劑如內酰胺類、萬古霉素與去甲萬古霉素、磷霉素等。（2）靜止期殺菌劑如氨基糖甙類、多粘菌素等。（3）快效抑菌劑如四環素類、大環內酯類、喹喏酮類、氯霉素類與林可霉素類。（4）慢效抑菌劑如磺胺藥、環絲氨酸等。 第一、二類聯合?？色@協同作用，原因為第一類藥物破壞了細菌的細胞壁，利于第二類聯合藥物進入胞內作用于靶位。 第一類與第三類聯合有發生拮抗的可能，因后者迅速抑制細菌生長而處于靜止狀態，可減弱前者的殺菌作用。臨床上必須合用時，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現以減少拮抗 的可能。 第三、四類合用常獲相加，第二、三類合用常呈相加或協同作用。51聯合用藥1.目的抗菌藥物聯合用藥在體外或動物實驗中可獲“無關”、“相加”、“協同”和“拮抗”四種結果。臨床上聯合用藥的目的在于獲生“協同”，至少獲得“相加”，而避免出現“拮抗”。2.適應癥（1）病原菌未明的嚴重感染。（2）單藥難以控制的嚴