1、第十六章 腫瘤細胞THE TUMOR CELLBreast Epithelial Tumor Cell概述世界衛生組織（WHO）的一份最新報告得出：癌癥成為世界頭號“殺手疾病”。我國成為世界第二大癌癥高發國。 目前發病率最高的幾種惡性腫瘤疾病依次為肺癌、乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌 死于肺癌的人數約占全球癌癥死亡人數的37；其次是肝癌，約占全球癌癥死亡人數的20；第三是乳腺癌，約占全球癌癥死亡人數的12。 平均每1分鐘就有6人被確診為癌癥，每7到8人中就有1人死于癌癥我國腫瘤死因分布圖男性死亡率高于女性癌癥呈地域分布明顯腫瘤的概念Neoplasm new機體的細胞異常增殖形成的新生物組織結構細胞

2、形態，功能，代謝細胞生長狀態，去分化自主性，失控制，不協調對機體有害腫瘤的概念是在各種致瘤因素作用下細胞基因調控失常的結果克隆性腫瘤的大體形態形狀:外生性生長第一節 腫瘤細胞的生物學問題腫瘤是細胞在基因水平上失去對生長的調控，導致異常增生。良性腫瘤：生長緩慢，邊界明顯。惡性腫瘤：即癌癥，生長快、具有遷移性。腫瘤由實質和間質構成，實質是腫瘤細胞，間質由結締組織和血管組成。 一、腫瘤細胞的概念及分類分類：（一）良性腫瘤細胞分化相對良好，可以合成相應的特異性基因產物，但比正常細胞量少很少侵襲和轉移腫瘤外有包膜或邊界清楚（二）惡性腫瘤細胞分化低，大量正常或不正常有絲分裂相，核糖體增多核質比增高無包膜，

3、邊界不清向周圍組織侵潤性生長和遷移概念：是指在致瘤因素作用下，胞內基因發生了改變，失去對自身生長的正常調控，導致異常增殖的細胞。三個顯著的特征：無限增殖、遷移性、失去接觸抑制良/惡性腫瘤良性腫瘤：細胞異型性較小可出現不同程度的結構異型性惡性腫瘤：細胞異型性明顯結構異型性也明顯良性腫瘤的命名起源組織/細胞 + “瘤”纖維瘤軟骨瘤鏡下結構描述 + “瘤”腺瘤囊腺瘤肉眼形狀描述 + “瘤”乳頭狀瘤惡性腫瘤命名上皮源性：組織起源 + “癌”未分化癌間葉源性：組織來源 + “肉瘤”未分化肉瘤癌肉瘤特殊命名結合腫瘤形態特點命名“母細胞瘤”良性：骨母細胞瘤惡性：腎母細胞瘤白血病、精原細胞瘤等，實為惡性人名命

4、名的腫瘤“瘤病”畸胎瘤良/惡性腫瘤區別上皮良性腫瘤乳頭狀瘤上皮良性腫瘤腺瘤上皮良性腫瘤腺瘤上皮組織惡性腫瘤大體表現：常有出血壞死向周圍組織浸潤質地硬鏡下表現：實質間質腫瘤對機體的影響良性：阻塞壓迫根據發生部位不同可有特殊的繼發表現激素出血感染惡性：阻塞、壓迫潰瘍、出血、穿孔頑固性疼痛感染、發熱惡病質內分泌性影響死亡惡病質惡病質：惡性腫瘤晚期，機體嚴重消瘦、無力、貧血和全身衰竭的狀態二、腫瘤細胞的異常特征（一）異常形態結構1. 細胞骨架變化微絲減少，微管縮短，骨架紊亂2. 細胞核形態變化出現巨核、雙核或多核，染色體呈非整倍體核質比顯著高于正常細胞，可達1:13. 超微結構變化內質網和高爾基復合體

5、結構及數量畸變線粒體多型性、腫脹、增生細胞表面特征改變；核膜皺褶、凹陷或突起將腫瘤細胞這種在形態結構上與其發源的正常細胞存在不同程度差異的現象稱為異型性。腫瘤的異型性由于分化程度不同，腫瘤的細胞形態和組織結構與相應的正常組織相比，有不同程度的差異。病理學上將這種差異稱為異型性（atypia）細胞異型性組織結構異型性組織結構異型性是指組織結構與其起源的組織比較在空間排列方式上有不同的差異。良惡性腫瘤均具有組織異型性表現：腫瘤細胞排列，極性，層次以及實質與間質關系。結構異型性腫瘤組織在空間排列方式上與正常組織的差異稱為腫瘤的結構異型性表現：細胞排列紊亂無極性數目增多細胞異型性良性腫瘤細胞異型性小，

6、惡性腫瘤異型性明顯。表現：1 細胞形態：大小不一，形狀不 一 ，瘤巨細胞。2 細胞核：病理性核分裂，核漿比例失調。3 細胞漿：多呈現嗜堿性。核蛋白體增多。細胞異型性細胞大，多形性核體積核漿比細胞異型性細胞核多形性核仁明顯數目增多細胞異型性細胞異型性病理性核分裂像分化程度 異型性 惡性程度 高 小 低 中 較大 中 低 大 高 未分化 顯著 很高分化(differentiation) 原始幼稚細胞發育為成熟細胞的過程。 異型性反應了腫瘤組織的成熟程度（分化程度） 腫瘤的分化腫瘤組織在形態和功能上可以表現出與某種正常組織的相似之處，這種相似性稱為腫瘤的分化相似的程度稱為腫瘤的分化程度高分化/低分化

7、/未分化間變性腫瘤：惡性腫瘤細胞缺乏分化狀態明顯多形性腺上皮癌的形態與分化程度高分化 中分化 低分化 未分化 （二）異常生物學行為1. 增殖自主和不成熟2. 生存獨立3. 侵襲和轉移性惡性腫瘤不斷長大腫瘤細胞常沿著組織間隙、血管、淋巴管或神經束衣連續的浸潤生長破壞鄰近組織器官這種現象稱為侵襲腫瘤細胞與組織侵襲和轉移侵襲轉移(Metastasis)惡性腫瘤從原發部位侵入淋巴管、血管或體腔遷徙到其他部位繼續生長形成同樣類型的腫瘤淋巴道轉移癌多見累及淋巴結邊緣竇整個淋巴結突破被膜順淋巴轉移跳躍式轉移經胸導管入血，繼發血道轉移血道轉移多入靜脈運行類同血栓栓塞肺循環體循環脊椎靜脈叢是肉瘤最常見的轉移途徑

8、癌晚期也發生血道轉移最常見于肝和肺轉移血道轉移的親和性瘤細胞-血-組織器官，過程中大多被消滅，僅少數（約1/1000）形成轉移瘤腫瘤的親和性：不同的惡性腫瘤，常有好發轉移的臟器，稱“種子土壤”學說機理不明常見轉移肝、肺多見其次為腦、骨組織等進入血管的瘤細胞與纖維蛋白及血小板共同聚集成團，稱為瘤栓癌臍器官表面的轉移性腫瘤，瘤結節中央出血、壞死而下陷，形成所謂“癌臍” 。種植性轉移發生于胸腹腔等體腔內器官惡性腫瘤侵及器官表面，瘤細胞脫落像播種一樣種植在體腔其他器官的表面形成多個轉移性腫瘤（三）異常生化現象1. 細胞膜改變膜脂、膜蛋白改變；產生特異性抗原2. 細胞代謝變化合成代謝大于分解代謝，DNA

9、和RNA含量明顯增高3. 端粒酶活性改變相比同型正常細胞的端粒酶失活，腫瘤細胞端粒酶活性明顯增高三、腫瘤細胞的來源致癌物分為：化學、生物和物理三類。根據在致癌過程中的作用，又可分為；啟動劑：能DNA變異。促進劑：本身不誘發腫瘤，但有促進作用。如糖精、苯巴比妥。完全致癌物：兼具啟動和促進兩種作用。（一）腫瘤細胞發生的環境誘因外因亞硝胺類，引起消化系統腫瘤；多環芳香烴類，如苯并芘。芳香胺類，乙萘胺、誘發泌尿系統的癌癥；烷化劑類，芥子氣、環磷酰胺；氨基偶氮類，奶油黃，可引起肝癌；堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關。元素，如鉻、鎳、砷。1. 化學致癌因素化學致

10、癌物的作用機理：可與 DNA、RNA、蛋白質等生物大分子中的親核基團發生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯、斷裂，染色體畸變等。引起細胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。2. 生物致癌因素（一）腫瘤病毒逆轉錄病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV；乙型肝炎病毒（HBV）：原發性肝癌。 人乳頭瘤狀病毒（HPV）：生殖道腫瘤。EpsteinBars病毒（EBV）；與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發生有關。HIVHerpes VirusAdenovirusMouse Leukemia Virus已知數十種霉菌毒素有致癌性。黃曲霉毒素B1是已知最強的化學致癌物之一，可引起肝癌。黃曲霉菌廣泛

11、存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。（二）霉菌電離輻射是最主要的物理性致癌因素。 短波而高頻的電磁波；電子、質子、中子、粒子等放射性同位素可引起惡性腫瘤紫外線與皮膚癌3. 物理致癌因素（二） 腫瘤細胞發生的宿主遺傳因素內因惡性腫瘤的形成涉及多個基因的改變。1. 癌基因(oncogene) 是存在于病毒或者細胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細胞發生惡性轉化的核苷酸序列。根據來源分為病毒癌基因v-onc和細胞癌基因（ c-onc，原癌基因）。c-onc：正常細胞中的癌基因；有內含子。v-onc：病毒中的癌基因，是連續的。原癌基因多數情況下非活化、不具惡性轉化作用。原癌基因在

12、細胞分化、個體發育、組織修復中有重要功能，是促進細胞增殖的基因，進化上高度保守。原癌基因的結構或調控區發生變異，產物活性增強或增多時，使細胞過度增殖，形成腫瘤。 原癌基因產物：1. 生長因子2. 生長因子受體3. 非受體酪氨酸蛋白激酶類4. 絲/蘇氨酸蛋白激酶等細胞周期蛋白5. G蛋白等細胞凋亡調節蛋白6. 核轉錄因子蛋白原癌基因的類型2. 抑癌基因腫瘤抑制基因（antioncogene）存在于細胞基因組中一類能抑制細胞惡性轉化的核苷酸序列。抑制增殖和遷移；促進分化。基因的產物主要包括：轉錄調節因子：如Rb、p53；負調控轉錄因子：如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p21； ra

13、s GTP酶活化蛋白：如NF-1；DNA修復因子：如BRCA1、BRCA2；磷脂酶：如PTEN；細胞粘附分子：如DCC。抑癌基因的類型RB genep53 gene化學致癌因素的靶標 3. 代謝酶基因不同種族不同個體間存在明顯的遺傳差異，故對化學致癌物的代謝結果也存在個體差異。4. DNA修復基因個體間、群體間的DNA損傷修復酶存在遺傳差異，也決定了個體對腫瘤易感性的差異，如著色性干皮病是皮膚癌易感性綜合征。不同種族不同個體間存在明顯的遺傳差異，故對化學致癌物的易感性也存在個體差異。3. 代謝酶基因（三）腫瘤細胞的發生機制1. 細胞增殖途徑細胞外一系列信號分子的刺激細胞內已經存在的遺傳性腫瘤易

14、感差異癌基因的過度表達和抑癌基因的失活端粒酶活性的升高腫瘤信號通路Pathway leading to cancer2. 細胞周期調控途徑腫瘤細胞喪失某些細胞周期限制點癌基因活化和抑癌基因失活 原癌基因的激活：基因本身或其調控區發生變異，導致基因的過表達，或產物蛋白活性增強，使細胞過度增殖，形成腫瘤。主要類型包括點突變、基因擴增、基因重排、病毒插入。 點突變：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因僅有一個核苷酸的變異。 基因擴增：存在于某些造血系統惡性腫瘤中，如前髓細胞性白血病中，c-myc擴增832倍。Cyclin-CDK過度表達和CKI失活 DNA重排：染色體的易位，使原癌基因處

15、于活躍轉錄基因強啟動子的下游，將產生過度表達，如Burkitt淋巴瘤。插入激活：某些不含v-onc的弱轉化逆轉錄病毒，具有冗長末端重復序列(LTR)，含有啟動子、增強子，插入基因組后引起下游基因過表達。3. 細胞凋亡通路凋亡抑制基因的過度表達以及凋亡活化基因的失活4. 免疫逃逸途徑殺傷性T細胞受體的缺失或低表達腫瘤細胞的弱免疫原性、抗原遞呈細胞加工抗原能力下降等四、腫瘤細胞的標志物（一）腫瘤抗原泛指在腫瘤發生發展中新出現或過度表達的抗原物質，屬于腫瘤細胞膜上的糖脂或糖蛋白，也叫糖類抗原（CA）。CA15-3,CA19-9,CA125,CA50,PSA（二）癌胚抗原甲胎蛋白AFP癌胚抗原CEA胰胚胎抗原POA（三）酶類標記物前列腺酸性磷酸酶PAP、乳酸脫氫酶LDH、巖澡糖苷酶AFU、堿性磷酸酶ALP等五、腫瘤細胞與腫瘤耐藥全身化療是治療腫瘤的主要手段，目前有兩大主要因素制約了化療的成功率：一是抗腫瘤藥物具有毒性，二是腫瘤細胞對抗癌藥物的抗藥性，尤其是“多藥抗藥性”，是癌癥死亡病人的最主要死因，約占死亡病人的九成。 中山大學腫瘤防治中心發現一系列藥物可逆轉或抑制腫瘤的多藥抗藥性。腫瘤耐藥的最重要原因，是腫瘤細胞膜上的ABC轉運泵在腫瘤干細胞中的過度表達。“ABC轉運泵