1、第八章藥物不良反應藥物藥物是雙刃劍致病治病藥品不良反應是藥品的固有屬性Contents藥物不良反應的基本概念藥物不良反應的類型及臨床表現藥物不良反應的報告不良反應的防治與安全用藥第一節 藥物不良反應的基本概念第一節 基本概念藥物不良反應(adverse drug reaction, ADR):合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。撲爾敏嗜睡、困倦、乏力 注 意！ADR識別：排除以下情況治療失誤（therapeutic failures）用藥過量（overdose）藥物濫用（drug abuse）患者缺乏用藥依從（noncompliance）過多或過少服用藥物環丙沙星慶

2、大霉素阿司匹林青霉素藥品名稱不良反應表現 常見藥品不良反應表現舉例輕者：蕁麻疹、哮喘，嚴重：出現過敏性休克惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、皮疹，哮喘等聽力減退、耳鳴、耳聾等過敏性紫癜、剝脫性皮炎、光敏性皮炎等國家藥品不良反應監測中心環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環丙沙星致剝脫性皮炎環丙沙星致光敏性皮炎環丙沙星致光敏性皮炎四環素牙 四環素類藥物不僅可以影響嬰幼兒時期發育的恒牙牙色，而且孕婦若服用此類藥物，還可以通過胎盤影響胎兒期發育的乳牙牙色。許多兒童的齲齒與骨骼發育障礙均與四環素有關。尼達爾加心律平致皮膚反應第一節 基本概念藥源性疾病(drug induced diseases):藥物誘發性疾病 當藥

3、物引起的ADR持續時間較長、或者程度較為嚴重，造成某種疾病狀態或組織器官發生持續的功能性、器質性損害，而出現一系列臨床癥狀和體征。藥物不良事件(adverse drug event，ADE): 藥物治療期間所發生的任何不利的醫療事件，該事件并非一定與該藥有因果關系。 (從該定義看，藥品不良事件的范圍包含了藥品不良反應，本著可疑即報的原則，對有重要意義的ADE也要進行監測。)不良事件、藥物不良事件與藥品不良反應之間的關系誤用、差錯等藥品不良反應 質量問題不良事件藥物不良事件第一節 基本概念嚴重不良反應/事件(serious adverse event，SAE):凡在藥物治療期間出現下列情形之一的

4、稱為SAE：引起死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致顯著的/永久的人體傷殘或器官功能損傷； 導致住院或住院時間延長。新的藥品不良反應：藥品說明書中未載明的不良反應。 藥物不良反應事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺該藥在17個國家共引起海豹肢畸形兒一萬多人。2.含汞藥物與肢端疼痛病：1939-1948年僅英國死于含汞藥物中毒的兒童585人。3.三苯乙醇與白內障：幾十萬服藥人中發生白內障的約有1000多人。4. 氨基比林與白細胞減少癥: 1931-1934年僅美國死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。第二節 藥物不良反應事件5. 孕激素與女嬰外生殖器男性化： 19

5、39-1950在美國發現這樣的病人達600多人。6. 己烯雌酚與少女陰道癌： 1971-1972年，僅2年美國收集8-25歲的陰道癌患者91名，其中49名患者的母親在孕期肯定服用過己烯雌酚。7. 替馬沙星事件： 截至1992年6月，FDA收到318例不良反應病例，包括溶血性貧血、彌漫性血管內凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。8. 拜斯亭事件： 1997年上市，1999年進入中國，2001年8月從全球市場撤出。 全球共收到52例拜斯亭產生橫紋肌溶解致死的報告。9. 四咪唑致遲發性腦病，引起腦炎2萬多例（1986年）。10. 1990年我國有致聾兒童180余萬人，其中藥物所致耳聾占60%，約100

6、萬人，并以每年24萬人的速度遞增。11. 龍膽瀉肝丸導致腎損害12. 欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13. 齊二藥事件第二節 藥物不良反應事件第二節 藥物不良反應的類型與原因21藥品不良反應A型B型C型不良反應與藥理作用的關系常見(大于1%)劑量相關時間關系較明確可重復性在上市前常可發現如，感冒藥-嗜睡罕見(1%)非預期的較嚴重時間關系明確青霉素鈉 -過敏性休克背景發生率高非特異性(指藥物)沒有明確的時間關系潛伏期較長不可重現機制不清一、藥品不良反應分型 分類A型藥品不良反應（量效關系密切型） B型藥品不良反應（量效關系不密切型） C型藥品不良反應 藥品相互作用引起的不良反應ADR的藥

7、理學分型 A型 ：（量變型異常） 與藥物的劑量有直接關系，并隨劑量的增加而加重。 一般可以預測，發生率高，死亡率低。發生率高，基本上三分之二的ADR是A型 例如：普萘洛爾（心臟選擇性-受體阻斷藥）和心臟傳導阻滯；抗膽堿能類和口干. 例如，鎮靜催眠藥對中樞神經系統的抑制性不良反應就屬于A型不良反應。包括副作用，毒性反應，后遺效應，首劑效應，停藥綜合征等巴比妥類藥 對中樞神經系統的作用具有由量變到質變的變化。小劑量時能使過度的興奮恢復到正常，稱為鎮靜作用；中劑量時能誘導、加深和延長睡眠，稱為催眠作用；較大劑量時能解除骨骼肌強烈的抽搐，稱為抗驚厥作用；大劑量時能使意識感覺消失，但易恢復，稱為麻醉作用

8、；中毒劑量時能使機能活動停止不易恢復，稱為麻痹作用。 安定片 ；地西泮（長效苯二氮卓類藥 ） 1.主要用于焦慮、鎮靜催眠，還可用于抗癲癎和抗驚厥；2.緩解炎癥引起的反射性肌肉痙攣等；3.用于治療驚恐癥；4.肌緊張性頭痛；5.可治療家族性、老年性和特發性震顫。6.可用于麻醉前給藥。 本品為中樞神經抑制藥，可引起中樞神經系統不同部位的抑制，隨用量的加大，臨床表現可自輕度鎮靜催眠甚至昏迷、抗焦慮和抗驚厥藥，用于焦慮恐懼失眠，肌肉痙攣。 B型：（質變型異常）與劑量不相關，分為藥物異常性與病人異常性兩種；發生率低，死亡率高包括變態反應，特異質反應等例如：氯霉素和再生障礙性貧血 藥物異常性包括藥物有效成分

9、的降解產物、雜質、添加劑、脫色劑、增溶劑、穩定劑、賦形劑、防腐劑等所引起的異常作用。 病人異常性包括高敏性體質、特異性遺傳體質，如紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。 遺傳性過敏 小兒過敏體質與遺傳有相當大的關系，調查其家族病史，常會發現有父母遺傳或隔代遺傳現象，當父母一方有過敏性體質時，他們的下一代患過敏性疾病的大約有1/2的機會；若父母皆有過敏性體質時，他們的小孩身患過敏性疾病可達90%以上。研究還表明，遺傳性過敏反應是一種全身性反應，常常會波及多種器官而同時發病或相繼發病。 現代醫學發現，母親遺傳過敏體質給孩子的情況要多于父親。 C型: 遲發效應、潛伏期較長（不依賴于劑量

10、） 致癌（免疫抑制劑） 致畸性、致突變 二、藥品不良反應主要臨床表現與分類 （一）藥品不良反應主要臨床表現 副作用 (side effect） 毒性作用 （toxic effect） 后遺效應 （residual effect） 變態反應 （allergic reaction） 繼發反應 特異質反應（idiosyncratic reaction） 過度反應 首劑效應 停藥綜合征 藥物依賴性（drug dependence） 致癌、致突變、致畸作用 1.副作用（side effect） 是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現的與用藥目的無關的作用，一般為可恢復的功能性變化。 化療毒副反應包括：

11、胃腸道反應、骨髓抑制、心、肺毒性、肝、腎功能損害、神經毒性、泌尿生殖系統毒性、皮膚粘膜損害、局部刺激、靜脈炎、過敏、其它。 2. 毒性反應（toxic reaction） 劑量過大引起或用藥時間過長引起的人體生理、生化方面的變化和臟器、器官的功能、形態損害。 如過量過久用鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等，對第八對顱神經有明顯毒性，可致耳鳴、眩暈、耳聾。藥理作用較強，治療劑量與中毒劑量比較接近的藥物容易引起毒性反應。另外，肝腎功能不全者、老人、兒童易發生毒性反應。 毒性反應有急性中毒（acute toxicity）和慢性中毒（chronic toxicity）。 3.后遺效應（residual ef

12、fect） 停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應。 有些后遺效應是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現象），但有些后遺效應是持久的（如腎上腺皮質激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質功能減退。地塞米松、莫米松、甲潑尼龍、氟輕松、氟氫可的松 ）。 如一次給予氨基苷類藥所導的耳聾，一次給予安眠藥引起的宿醉現象。 4.變態反應（allergic reaction） 俗稱過敏反應，是一種對機體能造成傷害的非正常的免疫反應，即變態反應。變態反應為最常見的ADR之一，能造成機體各個系統的傷害，通常以皮膚反應易見和多見，而其它系統和部位的反應具有隱匿性不易識別。如變態反應引起的腎小球腎炎、血尿、

13、藥源性紅斑狼瘡、內臟出血等。變態反應一般與藥物劑量大小無明顯關系，與藥理作用無關，發生率高，難以預測。5.繼發反應繼發反應并非藥物的直接作用，而是藥物作用所誘發的連鎖反應。廣譜抗生素引起的正常菌體失調導致二重感染，偽膜性腸炎；抗腫瘤藥物引起的機體免疫功能低下誘發的二重感染。 6.依賴性（dependence） 反復使用某種藥物后停藥時可出現一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續服藥，這種現象稱依賴性。 精神依賴性為反復使用某種藥物停藥后強烈要求繼續服藥，以達到精神上欣快感。 身體依賴性為反復使用某種藥停后引起生理功能的改變而產生的戒斷癥狀。 具有成癮性的藥物容易產生依賴性，如麻醉性鎮痛藥和部分精神

14、藥物。 三唑侖又名三唑氯安定、海樂神，是一種新型的苯二氮卓類藥物，具有催眠、鎮靜、抗焦慮和松肌作用，長期服用極易導致藥物依賴。因這種藥品的催眠、麻醉效果比普通安定強45-100倍，口服后可以使人昏迷暈倒，故俗稱迷藥、迷魂藥。 此外，三唑侖還使人出現狂躁、好斗甚至人性改變等情況。濫用后會對人的身心造成嚴重危害，屬我國嚴禁品。 7.首劑效應藥物首次參與體內處置，機體對藥物的不耐受性，表現為藥物的過度作用。首劑效應與過度作用類似但又有不同。首劑效應發生在用藥的最初階段，為一過性，機體會漸漸適應。8.撤藥反應因長時間使用某藥物，藥物參與了機體的代謝調節，機體對藥物的作用已經適應或形成依賴，一旦撤藥或停

15、藥，機體會處于不適狀態。此時，原有癥狀反跳。撤藥反應不是藥物的直接作用。對于使用參與機體調節、代謝、補給不足的藥物，如抗高血壓藥、抗甲狀腺藥、降糖藥、皮質激素類藥物等，尤其要注意。9.特異質反應（idiosyncratic reaction） 又稱特應性反應。指少數人用藥后出現的與藥理作用完全無關的特殊反應。這一部分人被稱為特異體質者。雖然這類反應也可稱為個體差異，但與一般個體差異不同的是，普通人群的個體差異主要表現在對藥物的反應是量的差異，而特異體質者表現為對藥物的反應存在質的差異。如具有酶缺陷者、遺傳缺陷者、受體缺陷者、藥物代謝多態型等。10.致癌因藥物引起的癌癥或誘發的癌癥稱為藥物的致癌

16、作用。藥物是化學物質中致癌性最強的一類。癌癥的潛伏期少則數月，多則數年，或發生在用藥者本人，或發生在用藥者子代，難以預測，只是發生后才知道。 11.致畸、致突變因藥物引起的胎兒畸形為藥物的致畸作用。其原因可能由于藥物的直接作用或間接作用造成的基因突變、染色體缺失、斷裂、異味或胚胎發育異常。致畸的藥物很多，主要有抗腫瘤類、抗精神病類等。由于藥物在臨床試驗階段不允許做致畸試驗，動物試驗結果又不能完全反映人的真實情況，故藥物對人類致畸實驗的安全性目前尚無法獲得。阿托品治療胃腸道痙攣時引起口干特非那丁的心臟毒性鎮靜催眠藥品引起次晨的宿醉現象青霉素引起過敏反應長期使用廣譜抗生素引起腸道菌群失調肝細胞缺乏

17、乙酰化酶服用異煙肼出現多發性神經炎長期使用杜冷丁后的依賴性首次服用降壓藥導致血壓驟降長期使用糖皮質激素停藥后病情惡化沙利度胺引起海豹肢畸形胎兒副作用毒性作用后遺效應變態反應繼發反應特異質反應藥物依賴性首劑效應致畸作用停藥綜合癥三、藥物不良反應的發病機制（一）A型不良反應的發病機制 藥動學原因 靶器官的敏感性增強 （二）B型不良反應的發病機制 藥物異常性 病人異常性 二、藥物不良反應產生的原因（一）A型藥物不良反應產生的原因1. 藥動學改變藥物吸收：藥物及制劑，胃腸道功能，首關消除，藥-藥或藥-食相互作用藥物分布：血流量，藥物脂溶性，與血漿蛋白結合藥物代謝：代謝酶基因差異；酶誘導或酶抑制作用藥物

18、排泄：腎小球濾過；競爭性腎小管分泌 包括副作用，毒性反應，后遺效應，首劑效應，停藥綜合征等（二）B型藥物不良反應產生的原因1、藥物異常性：藥物有效成分分解，添加劑、增溶劑、穩定劑、著色劑等賦形劑，以及化學合成中的雜質。 不當的給藥途徑 如魚腥草素鈉2、病人異常性 特異質反應：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥變態反應：過敏體質包括變態反應，特異質反應等 1.藥物異常性 1937年美國磺胺劑造成358人中毒，107人死亡的事件，就是增溶劑二甘醇的毒性所造成的。某些著色劑也可引起B型不良反應，例如檸檬黃過敏反應發生率，在英國為1：10000，美國為1：2000，伊文氏藍和剛果紅還可導致過敏性休克。 有些

19、藥物在貯存過程中產生的降解產物可引起B型不良反應。四環素在溫暖條件下貯存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏綜合征（急性腎小管酸中毒）。 (1) 遺傳異常： 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏是人類中最普遍的遺傳性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性貧血。 (2) 免疫異常： 絕大多數藥物過敏反應為B型不良反應。包括型（速發型或過敏性休克型）、型（溶細胞性或細胞毒性）、型（免疫復合物型）及型（遲發型）。 例如青霉素G及其降解產物青霉烯酸與蛋白質結合后可成為全抗原，再使用青霉素G可引起過敏反應。 第三節 藥物不良反應監測與報告控制藥物風險的環節臨床一線 識別藥物不良反應 報告藥物不良反應藥物不良反應

20、信息的收集、分析和反饋環節 ADR監測機構 分析藥物不良反應信號 向臨床一線通報制藥企業 收集不良反應報告 調查不良反應原因 采取必要措施 藥品不良反應監測體系 我國設有專門機構： 國家ADR監測中心 地方各級ADR監測中心（建有專門的計算機網絡來收集） 藥品不良反應監測體系WHOSFDAMOH國家藥品ADR監測中心省級藥品ADR監測中心省級以下藥品ADR監測中心 藥品不良反應信息查詢相關網址國家藥品不良反應監測中心 國家食品藥品監督管理局國家藥品不良反應監測中心 1、ADR的報告 逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告. （）藥品生產企業、經營企業、醫療機構指定專（兼）職人員負責發現可能與用

21、藥有關的ADR，應詳細記錄、調查、分析、評價、處理，填寫ADR事件報告表每季度集中向省級ADR監測中心報告。ADR報告制度 ADR的報告時限一般藥品不良反應病例，逐級、定期報告，應在發現之日起30日內完成上報工作；新的或嚴重的藥品不良反應病例，應于發現之日起15日內報告；死亡病例立即報告。藥品不良反應/事件報告表 （2）制藥企業的報告： 強制性規定，制藥企業必須在產品上市頭5年內實行連續監測，每年至少報告一次 5年內：報告所有可疑不良反應 5年以上：新的、嚴重不良反應 新藥：上市五年以內的藥品（包括進口不足五年的藥品）,報告所有不良反應。老藥：即五年以上的藥品，報告新的、嚴重的、罕見的不良反應

22、。 ADR的報告范圍小結：程序與時限要求SFDA/MOHWHO當地 FDA/衛生廳局醫療衛生機構藥品生產企業中心藥品經營企業國家中心 藥品不良反應報告和監測管理辦法 醫療機構ADR報告程序醫 師臨床藥師本院藥劑科臨床藥學組填寫報告表所在地省級ADR監測中心整理、加工分析、評定定期反饋本地區ADR信息國家ADR監測中心 向社會公開發布ADR信息通報WHO國際藥物監測合作中心（逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告）3、ADR的評價和控制程序 責令修改藥品說明書、再評價、改變工藝暫停生產、銷售和使用 ADR大或者其他原因危害人體健康的藥品，撤銷批準證明文件并予以公布，終止生產，停止銷售、使用，銷毀

23、或處理兩個階段：1.單機版（表格采用1999版） 2001年初開始建設；2.網絡版（表格采用2004版）2003年1月投入使用。 如何上報不良反應事件 藥品不良反應報告表的填寫方法 （樣例）藥品不良反應事件報告表的填寫 給患者填寫一張報告表。個人報告由專業人員填寫，可以是診治醫務人員、生產企業、經營企業專（兼）職人員及專業監測機構人員。盡可能詳細填寫所有項目。無法獲得的項目，填寫“不詳”。第四節 不良反應的防治與安全知識（prevention and cure）一、ADR的預防原則增強患者對ADR和藥源性疾病的防范意識，提高用藥的依從性。詳細了解患者病史、藥敏史和用藥史，對某藥有過敏史的患者應

24、終生禁用。嚴格掌握藥物的用法用量、適應癥和禁忌癥，并實施個體化給藥。注意藥物相互作用，可用可不用的藥物盡量不用；必須聯用時，要兼顧療效與ADR的需求。用藥過程中要觀察患者的反應，必要時進行TDM。杜絕人為的失誤、差錯發生。 有些ADR是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時注意以下幾點可預防或減少ADR：預防措施了解患者的過敏史或藥物不良反應史這對有過敏傾向和特異質的患者十分重要老年人多病，肝腎功能減退，用藥品種也較多，應提醒患者可能出現的不良反應小兒，尤其新生兒，對藥物的反應不同于成人其劑量應按體重或體表面積計算，用藥期間應加強觀察。孕婦用藥應特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應盡力避免用任何藥物，若用藥不當有可能致畸。由于一些藥物可經乳汁進入嬰兒體內而引起不良反應，故對哺乳婦女用藥應慎重選擇。肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無不良影響的藥物外，還應適當減少劑量。用藥品種應合理，應避免不必要的聯合用藥，還應了解患者自用藥品的情況，以免發生藥物不良相互作用。應用新藥時，必須掌握有關資料，慎重用藥，嚴密觀察。用藥過程中，應注意發現ADR的早期癥狀，以便及時停藥和處理，防止進一步發展。應用對器官功能有損害的藥物時，須按規定檢查器官功能，如應