1、中國醫科大學藥學院第40章 抗病毒藥.第一節 抗病毒藥物概述人類傳染病約75是由病毒引起的，其中嚴重危害人類安康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質炎、乙型腦炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。醫學史上曾勝利地用疫苗接種的方法預防可怕的流行性病毒感染性疾病如天花、麻疹、脊髓灰質炎、狂犬病等。目前臨床所用的抗病毒化學藥物大多毒性較大，且臨床療效有待提高；生物制劑如疫苗、干擾素和干擾素誘導劑等在病毒感染性疾病的治療與預防方面依然占有極其重要的位置。.一、病毒簡介病毒的物質構成：病毒無完好細胞構造，屬于非細胞型微生物，僅由單鏈或雙鏈核酸(RNA或DNA)的中心和外面的蛋白外殼衣殼，capsid組

2、成，有些病毒具有脂蛋白包膜envelope。病毒體微小，體積2030nm，可經過濾菌器。人類目前發現的病毒有4000多種，使人致病的有150種以上。病毒的復制：病毒沒有本人的代謝系統，只能寄生于其它細胞內，利用宿主細胞的酶進展代謝、復制。病毒的增殖不是二分裂，而是以其基因組DNA或RNA為模板，經過轉錄和/或逆轉錄、翻譯等復雜的生化過程，復制DNA或RNA，合成蛋白質，經過組裝產生更多的病毒顆粒。.吸附adsorption、穿透penetration侵入易感細胞，脫殼uncoating，合成核酸多聚酶，合成核酸nucleic acid synthesis，合成蛋白質protein synthe

3、sis及翻譯后修飾posttranslational processing，各部分組裝packaging and assembly成病毒顆粒，從宿主細胞釋放出更多的病毒體。 病毒體從吸附穿透侵入宿主細胞內到最后從宿主細胞釋放出更多的病毒體主要閱歷以下過程：.二、抗病毒藥的作用機制和分類 病毒只能寄生在細胞內，利用宿主細胞的酶進展代謝、復制。因此，干擾病毒復制，抑制或殺傷病毒的藥物常影響人體細胞的復制機制，或經過其它機制損傷人體細胞而產生毒性。研討選擇性抗病毒藥仍是目前人類所面臨的一大挑戰。實際上講病毒復制周期中的每個環節都可以成為藥物作用的靶點，目前臨床療效較好的抗病毒藥的靶點大多為嘌呤或嘧啶

4、代謝、逆轉錄酶、蛋白酶和神經酰胺酶等。. 按病毒種類分類： 廣譜抗病毒藥、 抗RNA病毒藥、 抗DNA病毒藥。 按病毒所致疾病分類： 抗皰疹病毒藥、 抗艾滋病病毒藥、 抗流感病毒藥、 抗肝炎病毒藥等。 按藥物來源和化學構造與性質分類： 化學合成藥物、 生物制劑。抗病毒藥的分類有多種：. 按作用機制或靶點分類： 阻止吸附穿透藥抗體antibody、 干擾脫殼藥金剛烷胺、 抑制核酸合成藥嘌呤或嘧啶核苷類似藥、逆轉錄酶抑制藥、 抑制蛋白質合成藥干擾素、 干擾蛋白質合成后修飾藥蛋白酶抑制藥、 干擾組裝藥干擾素、金剛烷胺、 抑制病毒釋放藥神經酰胺酶抑制藥等。.與病毒競爭細胞外表受體，阻止病毒的吸附 如肝

5、素或帶陰電荷的多糖抑制病毒穿入或脫殼 如金剛烷胺、金剛乙胺抑制病毒反轉錄 如齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、依法韋侖抑制病毒核酸合成 如利巴韋林、阿昔洛韋、阿糖腺苷、碘苷抑制病毒蛋白質合成 如干擾素、沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、奈非地韋.阻斷或抑制病毒繁衍的不同階段而發揚作用.單純皰疹帶狀皰疹.一、抗HIV病毒藥一核苷類反轉錄酶抑制藥(NRTIs)藥物：為嘧啶或嘌呤衍生物包括： 齊多夫定、司他夫定、 去羥肌苷作用機制： 藥物被宿主細胞磷酸化生成三磷酸核苷類似物，作為酶的底物，競爭性抑制病毒反轉錄酶，并被插入病毒DNA，導致其合成終止第二節 抗 RNA 病毒藥.齊多夫定司他夫定嘧啶去羥

6、肌苷嘌呤.1.抑制HIV-1, HIV-22.治療AIDS首選藥3.常與拉米夫定或去羥肌苷合用4.骨髓抑制、貧血、惡心、頭痛、發熱等肝功不良易發生毒性齊多夫定(zidovudine,ZDV)1.結合運用于嚴重HIV首選2.去羥肌苷+齊多夫定+蛋白酶抑制劑/非核苷類反轉錄酶抑制劑效果好 去羥肌苷:.二非核苷反轉錄酶抑制藥NNRTI 藥物：奈韋拉平 依法韋侖 地拉韋啶delavirdine作用機制： 不需細胞內磷酸化代謝激活，可直接改動反轉錄酶的構象而抑制反轉錄酶活性作用特點： 1.不需磷酸化 2.HIV-1有效，HIV-2無效 3.P450代謝，對肝藥酶有抑制造用，易引起藥物相互作用 4.易耐藥

7、.1. 特異性抑制HIV-1反轉錄酶，對HIV-2反轉錄酶和動物細胞DNA聚合酶無抑制造用。2. 不需細胞內磷酸化代謝激活，可直接與反轉錄酶結合，并破壞其催化部位，抑制反轉錄酶。3. 可抑制RNA或DNA依賴性DNA多聚酶活性，但不插入到病毒RNA。4. 與其它抗逆轉錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。5. 可預防HIV-1的母嬰傳播6. 單用此藥會很快產生同樣的耐藥病毒。(至少兩種以上的其它抗逆轉錄病毒藥物同用。奈韋拉平和依法韋侖.地拉韋定delavirdine作用機制： 不需細胞內磷酸化代謝激活，可直接結合并抑制反轉錄酶活性臨床運用： 與NRTI有不同的結合位點，故與NRTI和PI合用可協同

8、抑制HIV復制.三反轉錄病毒蛋白酶抑制劑PIs藥物：沙奎那韋、 利托那韋、 印地那韋、 那非那韋特點： 1.選擇性抑制HIV蛋白酶對人蛋白酶親和力弱 2.干擾病毒復制的晚期，與NRTIs合用有協同作用 3.病毒易產生耐藥性。 4.均被CYP3A4代謝，易引起藥物相互作用.臨床運用： 1.單一療法：齊多夫定先用+ PIs后用 優點：降低HIV病毒程度、升高CD4+細胞計數、改善臨床病癥。缺陷：耐藥 2.結合療法：沙奎那韋+疊氮胸苷類/扎西他賓 優點：療效好 3.目前建議：PI+ 兩種反轉錄酶抑制劑不良反響： 1.胃腸道反響、糖尿病惡化。 2.印地那韋能添加尿中結石.1.早期治療的原那么 有病癥、

9、無病癥2.治療方案確實定 三種藥物結合運用 藥物的有效性、耐受性、方便性、藥物相互作用。3.治療方案的調整4.艾滋病的預防四抗艾滋病藥物的治療原那么.二、抗流感病毒藥金剛烷胺amantadine和金剛乙胺 1.干擾病毒進入宿主細胞后的脫殼和早期的轉錄階段，從而抑制其復制 2.用于甲型流感病毒感染的防治 3.金剛烷胺抗震顫麻木作用 4.金剛乙胺金剛烷胺甲型流感、抗病毒譜.一、抗皰疹病毒藥阿昔洛韋acyclovir，ACV,無環鳥苷 1.廣譜高效抗病毒藥 2.對I、II型單純皰疹病毒 (HSV)作用最強 3.對乙肝病毒HBV、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)和EB病毒有效 4.選擇性抑制病毒DNA多聚酶

10、，使其合成受阻。 5.治療HSV感染的首選藥，部分運用皰疹性角膜炎、單純皰疹，帶狀皰疹。第三節 抗DNA病毒藥.碘苷idoxuridine，皰疹凈 1.脫氧碘化胸苷嘧啶衍生物 2.競爭性抑制DNA合成酶，阻止DNA合成 3.僅部分用HSV如：角膜炎、結膜炎。 阿糖腺苷vidarabine 1.嘌呤核苷衍生物廣譜抗真菌藥 2.強大抗皰疹病毒、水痘病毒、HBV 3.治療HSV腦炎、角膜炎.二、抗乙型肝炎病毒藥肝炎病毒： 甲型HAV 乙型HBV危害大 丙型HCV抗乙型肝炎病毒藥物有： 干擾素 拉米夫定 泛昔洛韋和噴昔洛韋.拉米夫定HBV感染細胞正常細胞內代謝成三磷酸鹽活性方式病毒DNA鏈滲入阻斷病毒DNA的合成既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物，不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝，它對哺乳動物DNA聚合酶a和b的抑制造用微弱，對哺乳動物細胞DNA含量幾乎無影響拉米夫定1.用于慢性HBV感染最有效藥物之一。 2.常與齊多夫定合用治療HIV感染.第四節 廣譜抗病毒