1、藥物性肝損害 機制、診斷和防治1第1頁，共77頁。一片思諾斯導致ALT升高超過1000U干擾素誘發重度慢性肝炎一起由“烏發丸”引發的醫療糾紛“龍膽泄肝丸”中毒事件引發的思考2第2頁，共77頁。定義： 藥物性肝病損害（drug inuced liver injury, DILI），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或及其代謝產物引起的肝臟損害?？梢园l生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發生程度不同的肝臟損害。 目前引起損的藥物余千種，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發病率逐漸增高，占所有黃疸住院

2、病人的2，占暴發性肝功能衰竭中的1020。3第3頁，共77頁。1. 中、草藥沒有毒性作用；2. 有毒的藥物才會損害肝臟；3. 藥物的毒性作用與藥物使用劑量和時間呈正比；4. 藥物都是在肝臟里代謝解毒的；5. 藥物可以損害肝臟，但并不嚴重；6. 藥物的毒性作用是可以預測的；7. 藥物性肝損害一定出現在用藥后不久；8. 藥物引起的毒副作用（ADR）是醫療事故。對藥物性肝損害認識上存在的誤區4第4頁，共77頁。內 容一、藥物性肝損害的流行病學二、肝臟如何處理化學物質三、藥物性肝損害的發生機制四、藥物性肝炎的診斷五、藥物性肝炎的預防六、藥物性肝炎的處理七、甘草酸制劑的護肝作用5第5頁，共77頁。一、藥

3、物性肝損害的流行病學6第6頁，共77頁。據報道900多種藥物和化學毒素以及越來越 多的中草藥可引起藥物性肝病藥物和毒素所致的暴發性肝衰竭占20-40%全球所有藥物不良反應中，藥物性肝病的總 發生率達到3-9%Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.藥物性肝病的發生率7第7頁，共77頁。 每年14 /100,000位居民發生DILI其中12% 需要住院，6 %死亡 發病率是每年上報DILI的16倍 但仍然可能低于實際數量 Hepatology 2002;36:451-455. 法國

4、Sgro等19972000調查81301例居民8第8頁，共77頁。幾種藥物引起肝病的發生率發生率（1/100,000例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.5-3米諾環素0.1-1姚光弼, 主編. 臨床肝臟病學. 上海科學技術出版社, 2004.3, P514藥 物9第9頁，共77頁。藥源性肝損 國外報導藥源性肝損害的發生率占所有藥物反應病例的1015%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上?？茖W技術出版社,2002,4-510第10

5、頁，共77頁。其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10的肝炎為藥物性肝損害老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上?？茖W技術出版社,2002,4-511第11頁，共77頁。50% 死亡藥物性25美國1525的暴發性肝功能衰竭由藥物不 良反應引起，病死率高達50陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上海科學技術出版社,2002,4-512第12頁，共77頁。因素影響舉例年齡60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關部

6、分與劑量有關增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應交叉過敏反應異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病的易患因素(1)Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版200313第13頁，共77頁。因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發生率增加，預后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發生率對乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結核藥、布

7、洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病的易患因素(2)Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版200314第14頁，共77頁。二、肝臟如何處理化學物質15第15頁，共77頁。肝臟通過兩相酶系對藥物或化學物質進行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？16第16頁，共77頁。I相反應藥物被轉化為極性（親水性）代謝產物，通過結合或暴露下列基團 ： -OH、 -SH、-NH

8、2、 -COOH代謝產物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II 相反應進一步結合內源性化合物，形成具有更強水溶性的代謝物結合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉化17第17頁，共77頁。 CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶 家族 例：CYP1 亞家族例：CYP3A4 同功酶例：CYP2C2 CYP450廣泛存在于動物、植物、真菌和細菌 人體內肝細胞中CYP450含量最高，其他組織細 胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等1相藥酶細胞色素P450(CYP450)18第18頁，共77頁。 CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線 粒體氧化酶”，

9、“線粒體氧化酶”僅代謝內源性化學物質 參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 對P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產生代 謝產物外，尚有氧自由基、親電子物質、自身抗體等 P450催化的主要反應有：烷基的羥基化，烷基的環氧化， 羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫 氨、脫氫和脫鹵素1相藥酶細胞色素P450(CYP450)19第19頁，共77頁。20第20頁，共77頁。 CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質可 能被轉化為具細胞毒性、致突變性或致癌作用更強的物質 CYP450本身的活性可以被誘導或抑制。誘導或抑制酶活性 的物質包

10、括藥物和食物，或藥物的代謝產物 影響P450活性的因素： 食物、營養和環境 年齡、性別、內分泌 肝病，其他疾病 遺傳因素 CYP450具有遺傳多態性1相藥酶細胞色素P450(CYP450)21第21頁，共77頁。 2相藥酶的主要作用為結合反應 參與2相反應的酶主要有：谷胱甘肽S轉移酶、葡萄糖醛酸 轉移酶、環氧化物水解酶等 2相反應與1相藥物代謝是一個連續的過程 2相結合的過程為1相代謝產物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 ?；?、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團 化學結合分高能力和低能力兩組： 高能力：葡萄糖醛酸結合、乙?；⒓谆?，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相藥酶結合反應酶22第22頁，共

11、77頁。三、藥物性肝損害的發生機制23第23頁，共77頁。直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜） 、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準“毒藥”上市24第24頁，共77頁。釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2） 膜破壞 釋出溶酶體酶損害肝細胞結構和功能Ca+自穩機制膜泵系統線粒體細胞骨架破壞細胞死亡誘導脂質過氧化25第25頁，共77頁。 可預測性 劑量依賴性 首次應用肝毒性物質和發生肝損傷之間的間隔常 是固定和短暫的 暴露人群中肝損傷發病率高 在實

12、驗動物模型上可復制 代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點26第26頁，共77頁。“間接”毒性作用藥物經過1相藥酶催化后變為有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒, 或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產物堆積27第27頁，共77頁。“增毒”CYP450P450誘導劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強藥物毒性減弱28第28頁，共77頁?！皽p毒”CYP450P450誘導劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強29第29頁，共77頁?！伴g接”毒性作用藥物經過1相藥酶催化后變

13、為有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒, 或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產物堆積30第30頁，共77頁。免疫“毒性”作用（1）特點： 1.不可預測性； 2.僅發生在某些人或人群（特異體質），或有家族 集聚現象； 3.與用藥劑量和療程無關； 4.在實驗動物模型上常無法復制； 5.具有免疫異常的指征； 6.可有肝外組織器官損害的表現。 31第31頁，共77頁。免疫“毒性”作用（2）依據： 1.使用過某種藥物后，出現發熱、關節痛、皮疹等 “肝外表現”； 2.血液學檢查發現嗜酸性細胞增多、循環免疫復合 物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能

14、有 藥物相關的自身抗體，或致敏T淋巴細胞； 3.肝組織學檢查表現為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形 成等。 32第32頁，共77頁。免疫“毒性”作用（3）典型藥物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可為輕度肝損，也可為暴發性肝炎； 2.肝損出現在多次用藥之后，首次接觸極少發生肝炎。一般 在用藥后的28天內出現肝損， 3.女性和過度肥胖者易發； 4.患者體內器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、 肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環免疫復合物陽性、抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結合，包括細胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在動物模型，發現了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性 抗體，與氟烷修飾的肝細胞決定基結合，而對照

15、組家兔沒有 這種抗體。33第33頁，共77頁。四、藥物性肝損害的診斷34第34頁，共77頁。急性肝細胞損傷膽汁淤積型慢性肝炎肝血管病變脂肪肝肝磷脂病肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤特發性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型35第35頁，共77頁。病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不 完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑 等。用藥史的定位時間不得小于6個月過去史，尤其是藥物過敏史其他變態反應性疾病史（過敏體質者）36第36頁，共77頁。臨床表現：肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、 黃疸，等可有發熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現其他器官免疫損害的表現或藥物毒性反應37第37頁，共77頁。輔助檢

16、查：肝功能損害的實驗室指標：ALT、膽紅素、 GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細胞計數可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查： 肝活體組織的檢查，可見門脈區炎癥，并有 大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物 性肝炎的診斷。關于藥物激發試驗 38第38頁，共77頁?；緱l件 有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特 異質者多為1-5周，代謝特異質性者短則數周、 數月，長則1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應于 23周后開始逐步下降，并于30天內不再上升， 其他血清肝功能指標亦應有所改善39第39頁，共77頁。參考條件 “肝外系統”表

17、現，如發熱、皮疹、關節痛或淋巴 結腫大等，有系統脈管炎者，更有助診斷 血象顯示嗜酸性粒細胞增多(大于6%) 免疫學檢查，應用相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑 制試驗及(或)淋巴細胞轉化試驗陽性 藥物性肝病的組織學改變，可呈現肝小葉或腺泡的 區帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純 性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉 芽腫性肝炎等 偶爾因再次給藥，迅速激發病變復發40第40頁，共77頁。1687起藥物性肝病起因藥分類抗生素 371(21.99%） 解熱鎮痛劑 200(11.86%) 消化病藥物 124(7.35%) 化療藥 122(7.23%) 心血管用藥 109(6.46%) 精神科

18、用藥 101(5.99%) 一般市售藥 97(5.75%) 中藥 80(4.74%) 激素制劑 78(4.62%) 抗過敏劑 63( 3.73%) 其它 68(4.03%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.85%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.77%)抗真菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風用藥 12(0.71%)降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%)引起肝損傷的化學藥物41第41

19、頁，共77頁。雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆 小柴胡湯 麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉2000年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）42第42頁，共77頁。 診斷藥物性肝病時，應詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項者可以確診。43第43頁，共77頁。幾個需要重視的臨床問題1. 關于藥物性肝

20、炎“潛伏期”的問題；2. 藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3. 藥物引起的重型肝炎；4. “藥物熱”與藥物性肝炎的發熱表現；5. 肝臟基礎病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 濫用藥物的現狀與后果；7. 藥物配置過程中的外泄與藥物的危害；8. 特殊工種的流行病學意義。44第44頁，共77頁。五、藥物性肝損害的預防45第45頁，共77頁。藥物性肝炎能夠預防嗎？為什么要預防？如何預防？預防策略： 1.仔細詢問藥物過敏史； 2.選擇性用藥； 3.藥物配伍藝術； 4.減少同時使用的藥物的種類。46第46頁，共77頁。不容忽略的幾個問題 藥物大多數是在肝臟代謝 藥物間的相互作用的不可預測 藥物的直接

21、損害作用 藥品制劑的純度47第47頁，共77頁。預防性使用“保肝”藥的幾個特殊情況： 1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物； 2.抗結核化療，尤其是多個品種聯合使用； 3.器官移植后使用抗排異藥物； 4.長期使用降糖藥； 5.長期使用治療甲亢的藥物。 抗菌藥？鎮靜安眠藥？48第48頁，共77頁。六、藥物性肝損害的處理49第49頁，共77頁。處理原則： 1.確定是否需要停止使用導致肝損害的藥物； 2.在合并用的情況下，盡可能明確肝損害藥物； 3.合并其他慢性肝病者出現藥物性肝炎時立即停藥； 4.重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行 肝移植； 5.慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。50

22、第50頁，共77頁。治療措施： 1.急性中毒時的透析治療； 2.肝細胞保護藥物：肝細胞膜穩定藥 3.利膽、退黃藥物； 4.保護和維持肝臟功能； 5.合理使用糖皮質激素。附：甘草酸制劑的作用； 6.積極有效地治療藥物性重型肝炎; 7.特殊藥物中毒的特殊治療：如異煙肼引起的肝 炎可用較大劑量的維生素B6靜點 。51第51頁，共77頁。必須使用某類可能由肝損害的藥物怎么辦？ 1.抗結核治療過程中出現的尷尬； 2.腫瘤化療過程中不可避免的肝損害； 3.器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性； 4.長期服用鎮靜安眠藥：肝藥酶的誘導作用； 5.原有肝損害患者的用藥問題。52第52頁，共77頁。七、甘草酸制劑的護肝

23、作用53第53頁，共77頁。甘草的秘密天然甘草酸為什么中醫的每張處方都離不開“甘草”？為什么“甘草”會倍受醫生關注？明確的抗炎保肝作用廣泛應用于各類肝損傷治療54第54頁，共77頁。認識甘草 甘草為豆科，多年生草本。主根長而粗壯外皮紅褐色，味甜。莖稍帶木質，小枝有棱，羽狀復葉。花冠蝶形，紫紅色。莢果鐮刀狀或環狀。花期67月，果期79月。生于向陽干燥的鈣質草原及河岸沙質土壤；喜干燥，耐寒。產中國西北、東北和華北。55第55頁，共77頁。認識甘草 神農本草經記載，甘草根是常用的中藥，可減低或緩解其他藥物的偏性、毒性，具輔助、協調、矯味作用。甘草根性平、味甘，具補脾、潤肺、解毒、調和諸藥的功能。主治

24、脾虛食少，胃、十二指腸潰瘍、咳嗽、支氣管炎等。56第56頁，共77頁。57第57頁，共77頁。58第58頁，共77頁。59第59頁，共77頁。甘草酸制劑概述 甘草酸苷是甘草的主要藥理成份 由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛 酸組成 甘草酸制劑具有多種藥理作用60第60頁，共77頁。Ref. 1) Alternative Medicine Review Volume 10, Number 3 September 2005: P230-0237 2) Xiu-Ping Shen et al., Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetic

25、s, 2007;7(3): P181-200 3) R.A.Isbrucker, G.A. Burdock / Regulatory Toxicology and Pharmacology, 46 (2006): P167-192（一級代謝產物及有效活性成分）甘草酸苷（美能）結構式 61第61頁，共77頁。 抗炎、保護細胞膜 調節免疫 解毒、抗氧化、清除自由基 對內源性類固醇的影響 抗肝纖維化美能具有多種肝細胞保護機制62第62頁，共77頁。美能肝臟分布最多，有效防治肝損傷 藥物分布動物實驗表明：甘草酸苷分布最多的臟器為肝臟，占73%1代謝與排泄不經過肝藥酶代謝，藥物相互作用少2；極少經腎臟代

26、謝1-2，主要經糞便排泄 。慢性肝炎患者靜脈注射甘草酸苷后的血清半衰期為8-9小時其他臟器肝臟Ref: 1. 美能針劑說明書 2.Isbrucker RA et al. Regulatory toxicology and pharmacology. 2006;46:167-192.63第63頁，共77頁。美能抑制肝臟P450酶系部分亞型酶活性，防治藥物性肝損傷 Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury：inhibition of cyto

27、chrome P450 2EI expression JPharmacol Res，2002，46：221美能對CYP450 2E1型的抑制，且成劑量依賴性。*P0.0164第64頁，共77頁。美能對CYP450 1A1型的抑制作用Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells JToxicology，2003，188：211P0.0565第65頁，共77頁。美能可誘生內源性的GSH，防治藥物性肝損傷 Hepatoprotective effects of 18beta

28、-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury：inhibition of cytochrome P450 2EI expressionJPharmacol Res，2002，46：221*P0.01GA 的預處理可有效降低GSH的水平，且呈劑量依賴性。66第66頁，共77頁。美能可增強谷胱甘肽還原酶的活性，提高藥物轉換的第二時期，防治藥物性肝損傷 Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma c

29、ellsJToxicology，2003，188：211GA（20M）時可顯著提高GST的活性，且和對照組比有統計學意義，P0.05。67第67頁，共77頁。美能通過抑制肝細胞色素P450酶的活性，增加GSH水平，提高GST活性，抗氧化，清除氧自由基，減少化療藥物的毒性。硫醇脲酸排出體外藥物美能甘氨酸,半胱氨酸+氧化、羥化物GSSG藥物代謝中間體與GSH結合物GSH-PXGSH-RX酶+美能美能肝細胞色素P450酶系GSHGST68第68頁，共77頁。美能有效防治藥物性肝損傷化療后美能對肝臟功能損害的逆轉第四軍醫大學學報2004；25(12) 美能對化療后肝損害的逆轉 P0.0569第69頁，

30、共77頁。復方甘草甜素對抗結核治療的藥物性肝炎的預防效果觀察，中國防癆雜志2007：29（1） 復方甘草酸苷對抗結核藥物性肝損害的療效觀察，臨床肺科雜志2007；12（2）；美能預防和治療抗結核藥物性肝損傷 P0.05P005），說明兩組具有可比性。71第71頁，共77頁。復方甘草酸苷治療抗腫瘤藥導致肝損害的療效觀察J, 中國藥房,2005;16(3) 給藥方法 1、60例患者根據臨床及病理診斷，給予FAP、FEC、GEM- NVP、ELF等不同的化療方案；2、對照組：肝太樂、易善復等護肝藥物；治療組：美能注射液120mg，1次/d，2wk后隔日一次， 使用至化療結束；3、用藥前及用藥后第2w

31、k、第4wk和化療結束時檢驗ALT、 AST、TBIL、電解質；用藥前及用藥后每周記錄患者癥 狀、體征、血壓等。72第72頁，共77頁。復方甘草酸苷治療抗腫瘤藥導致肝損害的療效觀察J, 中國藥房,2005;16(3) 用藥前及用藥后第2wk、第4wk和化療結束時兩組肝功能比較 用藥前 189.4126.1 165.9103.7 51.430.8 184.5130.4 159.874.1 52.229.4 0.05用藥后2wk 91.761.5 78.148.8 31.921.1 165.7109.3 136.267.3 49.319.6 0.01用藥后4wk 47.930.3 32.623.2 29.524.9 133.575.4 129.751.1 41.227.5 0.01化療結束時 29.317.6 27.124.4 26.819.6 107.278.1 101.352