1、 CADASIL伴皮質下梗死及白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy, CADASIL) 1第1頁，共45頁。目的：增加對CADASIL病的認識 以利于降低誤診率2第2頁，共45頁。疾病概況腦小血管病（病因）： 脂質透明樣變性 小動脈硬化 動脈粥樣硬化 腦淀粉樣血管病 伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯 性遺傳性腦動脈病（CADASIL） 血管炎 等3第3頁，共45頁。疾病概況。一種全身性小動脈病。已經明確的單基因

2、遺傳的腦血管病。家族性卒中和血管性癡呆的原因之一。80%以上患者無高血壓、糖尿病、高血脂等腦血 管病高危因素。1955年Van Bogaertin首次報道先后發病的兩姐妹“快速 進展的類BingsWanger樣病”。1977年由Sourander等在瑞士發現類似病例。1993年Tournier-Lasserve等將此病基因定位在 19號染色體，與Notch3基因突變有關。1993年Bousser等正式命名CADASIL。2000年，謝淑萍等率先發現我國一家系中4例。迄今為止，全世界共報道有500多個家系4第4頁，共45頁。臨床表現 成年發病，臨床癥狀通常發生于中年期（30-50歲） 平均發病年

3、齡45歲，平均死亡年齡65歲核心癥狀主要有4 個: 皮質下缺血事件（TIA與反復缺血性卒中） 認知功能下降或癡呆 先兆型偏頭痛 精神癥狀( 情感障礙)5第5頁，共45頁。臨床表現其他臨床表現 據統計約有6%-7%的患者可有癲癇發作，也有：耳聾、顱神經麻痹、 顱內出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發性中樞神經系統脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道6第6頁，共45頁。臨床表現皮質下缺血事件短暫性缺血發作與缺血性卒中是最常見的臨床表現，其發生率達60%-85% ，大部分患者往往缺乏常見的腦血管危險因素，平均發病年齡在45 歲（20-70歲之間波） 卒中幾乎都發生在皮質下，常反復發作，

4、緩慢進展，常常以小動脈病變所致的腔隙性梗死為主。 （臨床表現為純運動、感覺性卒中、感覺運動性卒中、共濟失調性輕偏癱、伴或不伴有構音障礙；可造成行動困難、言語障礙、精神異常、二便失禁、智能障礙等）7第7頁，共45頁。臨床表現認知功能下降或癡呆 CADASIL患者第二常見癥狀； 早期常表現為執行功能減退及處理速度降低，可通過威斯康星卡片分類測驗(WCST ) 和連線測驗(TMT ) 早期診斷認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于40-70歲出現，35歲以前可出現，50-60歲為高發時段，據統計約有2/3 的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現為血管性癡呆或嚴重的認

5、知功能減退8第8頁，共45頁。臨床表現先兆偏頭痛 20%-30%患者有先兆性偏頭痛發作（尤其高加索患者） 且多為最早癥狀， 平均發生在30歲以前典型的偏頭痛常伴有視覺和感覺先兆，持續5-15分鐘，而后出現劇烈血管波動性頭痛，持續1-數小時后緩解， 然而其中約半數的偏頭痛為非典型的，常見于偏癱型偏頭痛、基底動脈型偏頭痛、先兆發作不伴頭痛，甚至出現假性腦膜炎、發熱、意識障礙及昏迷等。9第9頁，共45頁。臨床表現精神癥狀約有20%-40% 的患者存在情感障礙，最常表現為抑郁發作，有時候又表現為躁狂，易誤診為雙相情感障礙；特殊部位的缺血性卒中如基底節區、前額白質區梗死可能促使精神癥狀的出現；不同家系中

6、精神癥狀的表現形式各異，同一家系中其嚴重程度也各不相同，如恐慌焦慮妄想淡漠適應障礙及精神分裂癥等 10第10頁，共45頁。臨床表現該病的發展是一個連續的過程，進展過程與年齡見上圖11第11頁，共45頁。臨床表現總的來看，本病的三個自然病程 20-40歲：頻發的偏頭痛樣發作及明確的白質影像學 病灶 40-60歲：卒中樣發作，明確的神經功能障礙，底節 區腔隙性梗死及半球融合成片的聯合病灶 60歲：半數出現皮質下癡呆與假性球麻痹12第12頁，共45頁。診斷方法 神經影像學 病理學 基因檢測13第13頁，共45頁。診斷方法神經影像學：多發腔隙性梗死及白質疏松是CADASIL 患者影像學上最重要的征象，

7、而早期發現該征象最敏感的診斷方法之一是MRI檢查。MRI的改變往往先于該病臨床癥狀出現前10-15年，在20歲就可檢測出來，常常在30-40歲完成；表現為對稱性的彌漫性大腦半球皮質下長T1 長T2 信號，以側腦室旁白質及半卵圓中心為主，早期為散在的斑片狀大小不等，晚期可以融合成片狀，14第14頁，共45頁。診斷方法神經影像學：此病的特征性改變是顳極白質T2的異常高信號。 15第15頁，共45頁。診斷方法神經影像學：動脈病變所致外囊和胼胝體發生缺血性損害的概率很少，而該病累及上述部位的發生率較高，該部位病變對于CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性雙側外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，雙側

8、側腦室周圍腦白質脫髓鞘改變胼胝體膝部及體部偏前散在分布多發性軟化灶，胼胝體變薄，壓部脫髓鞘改變16第16頁，共45頁。診斷方法神經影像學：腦干白質亦可受累，約半數患者T2加權相上有高信號，其中橋腦（100%）更易受累，中腦（68%）、延髓（35%）。腦干的異常信號在臨床上可以完全無任何癥狀皮層和小腦一般不受累MRI所見損害的嚴重程度隨年齡而增加，無性別差異17第17頁，共45頁。診斷方法神經影像學： Peters等和Viswanathan等對CADASIL患者的MRI改變和臨床表現的相關性進行研究發現: 腔隙性梗死是一個獨立的因素，其發生的部位與患者認知功能下降及殘疾程度有關； Chrbria

9、t 等通過MR灌注加權成像(PWI) 檢測發現CADASIL患者異常白質內腦血流量(CBF)、 腦血容量(CBV)明顯低于正常人，相對于不伴有認知功能障礙的CADASIL患者，CBF或CBV在癡呆患者中下降更為顯著，故推測白質內低灌注可能與臨床癥狀的嚴重程度相關 研究報道:患者白質、丘腦、基底節病灶區經彌散張量成像(DTI )檢測均可見水擴散大幅度升高，由于DTI對腦白質超微結構改變非常敏感，上述變化被認為是髓鞘脫失及軸索損傷引起的細胞外間隙擴大所致，并與認知及運動障礙有關，通過 DTI直方圖分析可有效預測疾病的進展Kim等對27例存在基因突變的CADASIL患者MRI研究發現，約有1/3患者

10、存在位于基底節區和丘腦的微出血，梯度回波像可較好顯示。 18第18頁，共45頁。診斷方法眼底檢查： 可以直接觀察到彌漫性視網膜動脈狹窄19第19頁，共45頁。診斷方法病理學： 神經病理改變為側腦室周圍基底節丘腦和腦干的多個深部位腔隙性梗死及廣泛彌漫性白質髓鞘脫失，病灶常對稱分布 。20第20頁，共45頁。診斷方法病理學： 光鏡下可見: 顱內受累部位的小動脈內膜下纖維增生和透明樣變性，內膜纖維素樣壞死，炎性細胞浸潤和血管壁間水腫; 21第21頁，共45頁。診斷方法病理學：電鏡下超微結構顯示: 小動脈內膜基底層正常，中層明顯增厚腫脹變性，形態不規則，沉積物中含膠原及彈性碎片，可見電子致密嗜餓顆粒物

11、質(GOM) 沉積于血管平滑肌細胞(VSMC)表面褶皺內，該顆粒除出現在顱內血管，還可以在皮膚、周圍神經、肌肉活檢組織中發現. 22第22頁，共45頁。診斷方法病理學： 小動脈微動脈病變是該病的主要致病機制，病變主要累及進入深部腦白質的穿通動脈，是一種非動脈粥樣硬化，非淀粉樣變性動脈病。早期血管中層平滑肌細胞(VSMC) 缺失變性，非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL血管的特征性改變.23第23頁，共45頁。診斷方法病理學：目前公認的診斷 CADASIL疾病的金標準: 小動脈平滑肌細胞表面發現嗜鋨性顆粒狀致密沉積物(GOM) 及Notch3基因檢查發現突變24第24頁，共45頁。診

12、斷方法病理學： Tikka等對131例CADASIL患者的皮膚活檢電鏡下GOM沉積與Notch3基因突變的一致性進行了相關研究，指出兩者的相關性為100%。皮膚活檢在電鏡中發現GOM敏感性較低（應與基因檢查相結合）。25第25頁，共45頁。診斷方法Notch3基因：CADASIL是位于19號染色體上Notch3基因突變所致的顯性遺傳性腦小血管疾病，目前認為該病的核心發病機制是與Notch3基因突變相關的血管平滑肌細胞退行性病變。平滑肌細胞的損害導致其分泌的內皮細胞生長因子減少而引起血管內皮細胞破壞，引起腦血管自我調節功能障礙和血腦屏障的破壞，最終導致低灌注腔隙性腦梗死白質缺血性脫髓鞘的發生 2

13、6第26頁，共45頁。診斷方法Notch3基因:Notch3基因位于19P13.1-13.2，由33個外顯子組成，編碼2321個氨基酸，只在血管平滑肌細胞表達跨膜受體，該受體兼有信號轉導功能。27第27頁，共45頁。診斷方法Notch3基因Notch3基因突變影響血管平滑肌細胞血管內皮細胞和周細胞免疫細胞肌纖維28第28頁，共45頁。診斷方法Notch3基因：基因突變致病3種假說信號轉導通路異常; 細胞外受體蛋白異常堆積; 受體蛋白細胞內轉運和成熟障礙；較為確切的發病機理有待進一步研究 29第29頁，共45頁。診斷方法Notch3基因：目前已發現超過160種基因突變，包括錯義點突變、框內缺失突

14、變和剪切突變，其中95%為錯義點突變，突變位點絕大部分位于2-24號外顯子，尤其以4外顯子多見，其次為3、5、6、8、11、18號外顯子。因此在進行基因檢查時，我們可以著重篩查上述外顯子以提高診療時效30第30頁，共45頁。診斷方法診療流程31第31頁，共45頁。診斷方法診斷標準32第32頁，共45頁。診斷方法 這是一組原因不清楚的遺傳性腦小血管病, 其發病年齡、臨床表現、MRI改變與CADASIL類似, 臨床表現包括步態異常、構音障礙、感覺運動缺陷及進行性癡呆。MRI顯示腦白質大片多發低密度灶,腦干、基底節和腦白質多發性腔隙性梗死。病理檢查發現大腦深穿通動脈的管壁增厚伴隨玻璃樣變、纖維化和內

15、彈力板斷裂,中層平滑肌細胞變性。血管平滑肌細胞表面無GOM, 也無Notch3基因突變。鑒 別診 斷遺傳性疾病1.常染色體顯性遺傳的家族性皮層下血管性腦病33第33頁，共45頁。診斷方法發病年齡比CADASIL略早, 多在25 30歲發病, 具有常染色體隱性遺傳特點,家族中有近親結婚史,患者多有禿頭和腰痛癥狀,出現進行性智能障礙、錐體束征及假性延髓麻痹。MRI檢查可以發現腦白質多灶性或融合性病灶。病理檢查發現嚴重的動脈硬化,血管內膜纖維增生、中層玻璃樣變、內彈力板分裂和肥厚,導致管腔向心性狹窄。血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒 別診 斷遺傳性疾病2.隱性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質腦病 (M

16、aeda綜合征)34第34頁，共45頁。診斷方法是一組累及全身血管的顯性遺傳性血管病, 致病基因位于3p21.1-p21.3。中年以后發病,出現反復的腦卒中樣發作、癡呆和不同程度的精神癥狀,但伴隨進行性視力下降、腎功能不全或蛋白尿為其特點。偏頭痛更常見,眼底動脈出現迂曲、滲出和微動脈瘤形成,與CADASIL的單純眼底動脈狹窄不同。頭顱MRI出現腦白質和皮層的灶性或彌漫性損害以及占位樣改變, 病灶有強化。病理改變特點是毛細血管基底膜多層樣肥厚,血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒 別診 斷遺傳性疾病3.遺傳性內皮細胞病伴隨視網膜病、腎病和卒中35第35頁，共45頁。診斷方法偏頭痛在高加索CADASIL

17、患者多見, 出現在疾病的早期,國內CADASIL患者的偏頭痛癥狀少見。偏頭痛患者也可出現一過性偏癱癥狀, 一般無癡呆表現。MRI可以發現腦深部白質多發性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。眼底動脈也無明顯狹窄。外周微小動脈平滑肌細胞無異常改變。鑒 別診 斷遺傳性疾病4.家族性偏頭痛36第36頁，共45頁。診斷方法該病和CADASIL具有相似的遺傳特點、發病年齡、臨床表現和MRI改變,出現進行性加重的痙攣性截癱、延髓麻痹和癡呆, 伴隨頭痛。但一般病情發展迅速,眼底動脈無異常。MRI顯示發現大腦前部為主的多灶性白質損害,并逐漸融合成片。病理改變特點是大腦白質彌漫性脫髓鞘。膠質細胞內出現膜性包裹

18、的指紋體、板層體。血管平滑肌細胞無明顯異常.鑒 別診 斷遺傳性疾病5. 顯性遺傳性顆粒型正染性腦白質營養不良37第37頁，共45頁。診斷方法也是一種微小血管疾病,家族發病者的發病年齡和CADASIL類似,但臨床以腦葉淺層出血為特征, 只 有少數患者表現為進行性加重的癡呆和缺血性卒中, MRI檢查可以發現腦室旁白質損害。腦病理檢查可以發現大腦皮質和軟腦膜小血管壁出現淀粉樣沉積物。腦外血管一般無明顯的變化。鑒 別診 斷遺傳性疾病6.腦淀粉樣血管病38第38頁，共45頁。診斷方法Fabry病具有性連鎖遺傳特點,多在兒童早期出現燒灼足癥狀和皮膚角化瘤,在疾病后期出現腦卒中和癡呆表現, 常伴隨腎功能異常

19、,其眼底動脈出現明顯的迂曲,外周血管平滑肌細胞和內皮細胞出現大量嗜鋨性顆粒為特點。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作也可以在成年期發病,具有母系遺傳特點, MRI改變特點是大腦頂枕區的皮質板層樣壞死為主,很少單獨累及雙側白質和基底節,骨骼肌的血管平滑肌細胞出現大量線粒體。遺傳性凝血功能障礙、家族性脂蛋白血癥、家族性血小板疾病、多出現靜脈竇血栓,具有各自的生化改變, 這些疾病的外周血管平滑肌細胞也無明顯病理改變。鑒 別診 斷遺傳性疾病7.其他遺傳性疾病39第39頁，共45頁。診斷方法多在中、老年人分散發病。臨床特點為階梯性發展的癡呆以及反復出現的腦卒中發作, 有長期嚴重的高血壓病史。MRI檢查可

20、以發現腦室周圍白質彌漫性損害,也可以發現基底節、丘腦、腦干梗死改變,一般沒有雙側顳極的白質損害。外周血管病理檢查可以發現高血壓小動脈硬化導致的內膜肥厚,但在血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒 別診 斷散發性疾病1.皮質下動脈硬化腦病,又稱Binswanger病40第40頁，共45頁。診斷方法臨床上常把CADASIL誤診為多發性硬化,而較少把多發性硬化誤為CADASIL。多發性硬化多在青春期或成年早期分散發病, 病程進行性加重或出現緩解復發。我國患者多出現視神經和脊髓損害, 這些部位的損害在CADASIL非常罕見。MRI表現為中樞神經系統白質內多灶性損害,進展期病灶增強MRI陽性, 一般不出現雙側顳極白質損害。90%的患者腦脊液出現寡克隆區帶陽性。外周血管無異常改變。鑒 別診 斷散發性疾病2.多發性硬化41第41頁，共45頁。診斷方法包括原發性和繼發性兩大類型,一般散發出現,各個年齡均可以發病, 主要癥狀包括認知障礙、頭痛和癲 發作,在繼發性患者多出現腦外血管炎或其他結締組織病的臨床特點, 如Sneddon綜合征出現皮膚網狀青枝, 硬皮病和白塞病出現皮膚和黏膜損害。頭顱MRI檢查可以發現多發性腦缺血性改變伴隨強化改變,缺乏雙側顳極