1、利培酮口崩片項(xiàng)目開發(fā)推薦報(bào)告利培酮為苯并異嗯n坐衍生物，是新一代的抗精神病藥，適用于治療急性和慢性 精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀和明顯的陰性癥狀。本品 可以選擇性抑制中腦邊緣多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，因此在抑制精神分裂癥的同時(shí)，并不 會(huì)像傳統(tǒng)的抗精神分裂癥藥物那樣產(chǎn)生嚴(yán)重的椎體外系反應(yīng)。利培酮由比利時(shí)的楊 森公司開發(fā)，于1993年在美國(guó)上市，2003年FDA批準(zhǔn)其口崩片（凍干）上市，與 經(jīng)典抗精神病藥相比，利培酮引起的運(yùn)動(dòng)功能抑制、強(qiáng)直性昏厥及錐體外系副反應(yīng) 較少，具有耐受性好和口服吸收快的特點(diǎn)，是目前一線抗精神病用藥。我們從市場(chǎng)可行性及研究進(jìn)展兩方面進(jìn)行了整理，詳見(jiàn)如下。，、市

2、場(chǎng)可行性1.綜合分析據(jù)統(tǒng)計(jì)，精神分裂癥在全球的流行率為0.5%1.5%,首次發(fā)病患者經(jīng)治療后，康復(fù)患者不足20%,復(fù)發(fā)率極高，兩年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)80%。全球精神分裂癥患病率約， 終生患病率高達(dá)13%。據(jù)中國(guó)疾病控制中心精神衛(wèi)生中心數(shù)據(jù)顯示：中國(guó)各類精神 病患者人數(shù)已超過(guò)1億。其中，精神分裂癥患者人數(shù)超過(guò)640萬(wàn)，雙相情感障礙患者人數(shù)也達(dá)到110萬(wàn)，占我國(guó)重性精神疾病患者的60%以上。目前，我國(guó)精神類藥品市場(chǎng)需求受到長(zhǎng)期影響的原因主要有以下兩點(diǎn)：a.精神類疾病的社會(huì)知曉率低，多數(shù)患者“諱疾忌醫(yī)”，造成該類疾病就醫(yī)用藥率偏低，市場(chǎng)銷售量無(wú)法反應(yīng)市場(chǎng)真實(shí)需求。b.經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大，壓制了市場(chǎng)需求。多數(shù)精神類疾

3、病需要長(zhǎng)期服用藥物，且多數(shù)精神障礙類用藥屬于乙類醫(yī)保，報(bào)銷比例相對(duì)較低。以上兩點(diǎn)對(duì)市場(chǎng)需求的壓制近年來(lái)正逐步瓦解，行業(yè)市場(chǎng)空間即將被釋放。以 及精神類藥物市場(chǎng)坐擁政府管控的護(hù)城河，發(fā)展具備持續(xù)性，其具備以下三點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：1）從實(shí)驗(yàn)研究、臨床試驗(yàn)、獲得新藥證書到正式生產(chǎn)需要經(jīng)過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)的審批。 行業(yè)進(jìn)入門檻高，先發(fā)企業(yè)護(hù)城河較高，優(yōu)勢(shì)明顯；2）實(shí)行政府定價(jià)，不參與招標(biāo)，沒(méi)有降價(jià)壓力；3）精神類藥品具有很強(qiáng)的專業(yè)性，臨床醫(yī)生出于安全考慮和謹(jǐn)慎性原則，通常 不會(huì)輕易更換用藥的品種和生產(chǎn)廠家，競(jìng)爭(zhēng)格局較為緩和。近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)家政策劍指精神障礙類疾病的政府支付，并從法律層面 上保障政府支付手段的介入以

4、減輕患者負(fù)擔(dān)。實(shí)際上，2014-2016年政府對(duì)公立精神病醫(yī)院的財(cái)政投入實(shí)現(xiàn)了翻倍，充分顯示出在國(guó)家政策助力下該市場(chǎng)的成長(zhǎng)空間。米內(nèi)網(wǎng)顯示，2017年在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端化學(xué)藥精神安定藥產(chǎn)品TOP20中,利培酮片排名第四。掛率圖：中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端利培酮片的銷售額情況（單位：萬(wàn)元）2.藥物綜合數(shù)據(jù)分析以下所提供的市場(chǎng)銷售額及樣品醫(yī)院用藥相關(guān)數(shù)據(jù)均來(lái)自對(duì)藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB, Pharmaceutical Data Base）的檢索及整理。全球銷售額，經(jīng)對(duì)“利培酮”檢索，近五年全球銷售額及消耗量匯總?cè)缦?年份制劑銷售額（百萬(wàn)美兀）銷售額同比變化消耗量同比變化20142,143.80-9.4

5、9%2.05%20151,835.10-14.40%2.91%20161,725.80-5.96%2.51%20171,653.50-4.19%3.48%20181,521.30-8.00%7.82%樣品醫(yī)院用藥，經(jīng)對(duì)“片劑十三大上市口崩片藥企”檢索，近五年樣本醫(yī) 院用藥銷售額統(tǒng)計(jì)如下：年份銷售金額（元）吉林省西點(diǎn)藥業(yè)齊魯制藥常州四藥201412,531,267.0010,688,909.004,098,451.00201512,748,883.009,448,026.003,995,106.0020169,190,316.0012,253,825.003,662,208.0020177,35

6、9,071.0013,851,693.003,452,592.0020185,932,548.0012,855,765.003,279,924.00注：PDB無(wú)法區(qū)分片劑和口崩片，但針對(duì)西點(diǎn)藥業(yè)只有口崩片上市；齊魯和 常州四藥均有片劑和口崩片。樣品醫(yī)院用藥，經(jīng)對(duì)“利培酮+2018”檢索，顯示2018年各藥企及不同 劑型在樣本醫(yī)院用藥的銷售額統(tǒng)計(jì)如下：企業(yè)揩爭(zhēng)5年出1的伍金麟（7t）， i刑里:宿行火類:in佬盅版齒帖岫數(shù)里占比Jcnson i: Jahn5on 鼻主”201S2J7L93UQO工S2s通時(shí)利心鼻已用$IS7aooJahnicn &1201S2L&41。；00L54J88京病利片

7、4Un產(chǎn)工口包CL26201S的跖工001D6.554海商列司作身理用節(jié)1J7向白山何（語(yǔ)畢MlA幽眄口MJU4司用書0j03M4意冉距 F需用idie如MmLM 也 L1G用巧0W72.06古眸西點(diǎn)燈強(qiáng)科技，得口出用必K1JK75O片劑m即巧4.11而1公 mMlt2.27i2,884,860用塔，*弓用乃1S74.7R201BUll%0片劑戊19奔日由西m江曄加育匿公巨2018優(yōu)MH回嵋用藥10.0517JJ歷華加吉怙n格蘭可117s7 ” qg7avh也夜碣匚口土; t鼻也怕網(wǎng)上苴201BiMXMejOO爐調(diào)750HM54762D呆；例UiiWSft洋業(yè)西闌*1投司2D1B227立上島電

8、用01M4JMMMIB4ft2。1目工4+9捕J1QUH.9&0什利，障礙用巧2MKL92D1Bimi 旭001Q6無(wú)1口口M劑喝曰曬耽胸12J6S17 J5才;工拈曲無(wú)業(yè)蜀fa百般公刁2QU7,帳工9*司力0瓦7耳5曰前6*W喝用號(hào)$.*$UJ2否到%WMEH;H201867J69.629.00M101800J=1SUM403120 IB1Z8S5J65.MB517.3TO颯防住麗用右UJI1421簡(jiǎn)要分析：從全球銷售額、消耗量和樣品醫(yī)院用藥的統(tǒng)計(jì)（劑型、銷售額、銷售數(shù)量占比）顯示，近五年銷售額下降，主要為 2003年12月Janssen的專利保護(hù)到期，仿制藥開始逐步上市所致，但總消耗量卻在

9、持續(xù)增長(zhǎng)說(shuō)明其臨床療效的被認(rèn)可度。2018年P(guān)DB樣品醫(yī)院統(tǒng)計(jì)的國(guó)內(nèi)銷售額約11.47億，其中銷售額和銷售數(shù)量占比最大的仍為楊森的普通片劑。而當(dāng)下為提高患者服藥依從性，藥物的口崩劑型也成為了一線治療的首選藥物之一，開發(fā)具有藥學(xué)和臨床優(yōu)勢(shì)的凍干型口腔崩解片將更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。二、研究進(jìn)展.基本信息英文名稱：Risperidone商品名：RISPERDAL化學(xué)名：3-2-4-（6-氟-1,2-苯并異嗯口坐-3-基）-1-哌咤基乙基-6, 7, 8, 9-四氫-2-甲基-4H-叱皿并1, 2-a喀咤-4-酮結(jié)構(gòu)式：適應(yīng)癥：用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、

10、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如：反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ)）。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 原研公司： Janssen Pharmaceuticals, Inc劑型及規(guī)格： 口崩片（凍干法），0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg用法用量：應(yīng)低劑量始，緩慢加量。 一般從1mg/日起，每次加量間隔3-7天，有效劑量2-4 mg,每天一次口服。詳細(xì)見(jiàn)下：由使用其它抗精神病藥改用本藥者：如果從醫(yī)學(xué)上考慮合適，開始使用本藥時(shí)，應(yīng)漸停用原先使用的抗精神病藥。若病人原來(lái)使用的

11、是長(zhǎng)效抗精神病藥，則可用本 藥的治療來(lái)替代下一療程的用藥。已用的抗-帕金森氏綜合征的藥是否需要繼續(xù)則應(yīng) 定期地進(jìn)行重新評(píng)定。本藥可每日一次或兩次口服給藥，對(duì)大多數(shù)病人，應(yīng)從低劑量（0.5-1 mg）開始，緩慢加量。每周一次調(diào)整劑量。 每次增減藥量為1-2 mg/日。本藥最佳劑量為4-6 mg/ 日。現(xiàn)已證明，每日一次給藥 8 mg是安全的。劑量增加并不一定有更好的療效，反 而會(huì)引起較多的錐體外系反應(yīng)。老年人建議起始劑量為每日二次，每次0.5 mg,根據(jù)個(gè)體需要，劑量逐漸加大到每日二次，每次1-2 mg。在獲得更多的經(jīng)驗(yàn)前，老年人應(yīng)慎用本藥。腎病和肝病患者建議起始劑量為每日二次，每次0.5 mg

12、。根據(jù)個(gè)體需要，劑量可逐漸加大到每日二次，每次 1-2 mg。在獲得更多的經(jīng)驗(yàn)前，腎病和肝病患者應(yīng)慎 用本藥。上市情況：凍干型口腔崩解片美國(guó)、日本及歐盟均上市。國(guó)內(nèi)尚無(wú)凍干法口腔崩解片上市，國(guó)內(nèi)壓片法口腔崩解片上市情況如下：序號(hào)商品名劑型生產(chǎn)廠家批準(zhǔn)文號(hào)1醒志口腔崩解片齊魯制藥國(guó)約準(zhǔn)字H200802862可同口腔崩解片吉林省西點(diǎn)藥業(yè)國(guó)約準(zhǔn)字H200602833單克口腔崩解片常州四藥國(guó)約準(zhǔn)字H20070271注冊(cè)類別：3類藥品監(jiān)管分級(jí)：醫(yī)保乙類 專利情況:利培酮口崩片原研專利已經(jīng)過(guò)期，目前已經(jīng)公開的中國(guó)專利中有 5件與利培酮 口崩片的有效專利，但 5件專利均為壓片法制備（匯總見(jiàn)下表），與本項(xiàng)目方

13、案存在 區(qū)別，無(wú)侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。公開（公告）號(hào)標(biāo)題制# （專利權(quán)）人回狀態(tài)CN101485636B利培酮口腔崩解片及其 制備方法齊魯制藥有限公司制劑 專利有效CN101269014B一種利培酮日勺口脛崩解 片及其制備方法吉林省西點(diǎn)藥業(yè)科技發(fā) 展股份有限公司制劑 專利有效CN1883456B掩味藥物顆粒及其制備 方法和用途常州四藥制藥有限公司制劑 專利有效CN1274298C一種有效掩味的口腔崩 解片及制備方法常州四藥制藥有限公司制劑 專利有效CN100450470C口腔內(nèi)快速崩解片劑及 其制備方法南昌弘益科技有限公司制劑 專利有效.制劑研究原料藥理化信息:項(xiàng)目利培酮口崩片性狀白色或類白色結(jié)晶性粉末溶

14、解度 （25C）本品在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶；在0.1mol/L鹽酸中略溶（FDA描述溶解），在二氯甲烷中易溶。/、同介質(zhì)中的溶解度：pKapKa1=3.11 pKa2=8.24LogP2.5熔點(diǎn)169-173 CBCS分類2類穩(wěn)定性利培酮溶液，在弱酸條件下，藥液穩(wěn)定性較好，在中性尤其是堿性條 件下，穩(wěn)定性較差。處方組成:FDA說(shuō)明書Mt作用利培酮0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg活性成分Amberlite （羅門哈斯）樹 脂吸附劑或矯味劑明膠/粘結(jié)劑甘露醇/骨架劑甘氨酸/骨架劑或pH調(diào)節(jié)劑二甲基硅油/待定卡波姆/助懸劑氫氧化鈉/pH調(diào)節(jié)劑阿司帕坦0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.125 mg、1.5 mg矯味劑紅氧化鐵/著色劑薄荷香精/矯味劑黃原膠（2/3/4mg里面有添 加）/助懸劑3.研究進(jìn)展總結(jié)對(duì)利培酮項(xiàng)目前期研究進(jìn)展總結(jié)如下：a.已初步完成對(duì)利培酮口崩片的處方篩選和工藝優(yōu)化；b.已完成初步的質(zhì)量評(píng)價(jià)包括有關(guān)物質(zhì)、溶出曲線、含量及含量均勻度；c.已進(jìn)行過(guò)處方工藝及相關(guān)資料向生產(chǎn)工廠的轉(zhuǎn)移；d.已成功完成一個(gè)批次中試放大研究。后續(xù)計(jì)劃：重啟項(xiàng)目，繼續(xù)完善研究細(xì)節(jié)推進(jìn)。4