1、藥理-膽堿受體激動藥、抗膽堿酯酶藥專題7/17/20222擬膽堿藥 一、 膽堿受體激動藥（cholinoceptor agonists） M、N膽堿受體激動藥 ：乙酰膽堿 M 膽堿受體激動藥：毛果蕓香堿 N 膽堿受體激動藥： 煙堿二、 膽堿酯酶抑制藥（/抗膽堿酯酶藥） 易逆性抗膽堿酯酶藥 如：新斯的明 難逆性抗膽堿酯酶藥 如：有機磷酸酯類 7/17/20223重點：掌握乙酰膽堿的M樣作用及N樣作用毛果蕓香堿的藥理作用和機制、臨床應用 7/17/20224 膽堿受體激動藥 （cholinoceptor agonists) 是一類通過和膽堿受體結合并激動受體，發揮與遞質ACh相似作用的藥物。7/1

2、7/20225 一、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿 (acetylcholine,Ach) 來源1.內源性：Ach為膽堿能神經遞質。2.人工合成：分子中的季銨基團和酯基是藥物作用的關鍵結構在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩定不易透過血腦屏障7/17/20226乙酰膽堿作用 M樣作用心臟抑制：血管擴張平滑肌：支氣管、胃腸道、膀胱、子宮等平滑肌收縮 瞳孔收縮 睫狀肌收縮腺體：分泌N樣作用 (小、大劑量)神經節興奮骨骼肌興奮腎上腺髓質分泌腎上腺素中樞作用： 中樞中存在膽堿能神經元 擬膽堿藥可增進學習、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮靜、健忘7/17/20227A：血管內皮完整B：血管內皮受損乙酰

3、膽堿擴張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于 7/17/20228 醋甲膽堿（乙酰甲膽堿）氨甲酰膽堿（卡巴膽堿 carbachol) 與Ach相似，不易被AchE解，故作用較長。 醋甲膽堿主要用于口腔干燥癥氨甲酰膽堿局部滴眼以治療青光眼。 7/17/20229 生物堿類(M受體激動藥) 毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)藥理作用作用機制：選擇性(直接)激動M受體，產生M樣作用。 7/17/202210 1.對眼睛的作用：有三（1）縮瞳（2）降低眼內壓 （3）調節痙攣7/17/202211 (1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。7/17/202212(

4、2)降低眼內壓 鞏膜虹膜角膜晶狀體懸韌帶睫狀肌 7/17/202213Schelemm管睫狀肌房水的產生與青光眼開角型閉角型青光眼睫狀肌上皮細胞產生小梁網前房角后房角小梁網睫狀肌上皮細胞產生瞳孔靜脈竇后房角前房角睫狀前靜脈7/17/2022147/17/2022157/17/202216(3)調節痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調節痙攣。 懸韌帶松弛晶狀體變凸7/17/202217調節痙攣：懸韌帶松弛，晶狀體突出，調節于近視，看近物清楚，遠物模糊由睫狀肌收縮所致7/17/2022182.對腺體作用可明顯增加汗腺

5、、唾液腺的分泌。臨床應用1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 7/17/202219青光眼（綠水泛瞳仁）可分為急性和慢性，癥狀？重要致盲疾病。閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼） 治療:藥物治療 手術治療。7/17/202220視野狹窄7/17/2022212.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。4.解救阿托品中毒7/17/202222不良反應1. 眼科局部用藥無明顯不良反應。2. 劑量過大或口服給藥時可出現M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼埂?. 滴

6、眼時應壓迫眼內眥，防止藥液吸收產生副作用。4.暗適應困難：需在夜間開車或從事照明不好的危險職業患者應慎用毒蕈堿7/17/202223小結1毛果蕓香堿的作用機制：直接興奮MR，產生M樣作用2毛果蕓香堿對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調節痙攣。臨床主治青光眼。與擴瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。 全身用藥可搶救阿托品中毒。7/17/202224二、N膽堿受體激動藥 煙堿(Nicotine,尼古?。?煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。既可興奮神經節上的N1受體，又可興奮骨骼肌上的N2受體，作用廣泛而復雜。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg ,一支卷煙約含半個致死量的

7、煙堿(2030mg)。老年癡呆人？7/17/202225新期的明的作用機制，作用特點，臨床應用，毒扁豆堿作用特點。 第 七 章 抗AChE藥Anti-Acetylcholinesterase and Cholinesterase reacivators7/17/202226定義： 能與AchE結合，使AchE活性受到抑制，從而使Ach 堆積或增多，產生擬膽堿作用。（）Ach 膽堿 + 乙酸AchE 新斯的明 使Ach7/17/202227膽堿酯酶（Cholinesterase ChE）乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶 acetylc

8、holinesterase,AChE) ChE 假性膽堿酯酶 (pseudocholinesterase, BChE)7/17/202228膽堿酯酶真性膽堿酯酶 膽堿能神經末梢突觸間隙 神經元 紅細胞 對Ach特異性高假性膽堿酯酶 神經膠質細胞 血漿，肝、腎、腸 對Ach特異性低 也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少BchE的人琥珀膽堿易中毒。7/17/202229 ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結合。 ACh與AchE復合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE 乙?；疉chE迅速水解，分離出乙酸， 恢復酶活性。11.ppt乙酰膽堿酯酶

9、水解乙酰膽堿的過程 7/17/202230陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸7/17/202231AchEAch-AchE復合物膽堿乙?；疉chE乙酸Ach7/17/202232 易逆性抗AChE藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗AChE藥：有機磷酸酯類7/17/202233一、常用易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine 又名普魯斯的明）與Ach結構相似作用特點： 對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強,對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。7/17/202234action and effect1 N樣作用：骨骼肌強大興奮作用 N2最強：（-）chEAch+N2-R 直接激動N2R 運動N釋放Ach2

10、M樣作用 胃腸和膀胱平滑肌收縮 較強 心血管心率 瞳孔，眼壓，腺體、支氣管弱7/17/2022357/17/202236use1 重癥肌無力:自身免疫性疾病一般P.O，重者注射給藥。 2 術后腹氣脹，尿潴留：（+）平滑肌3 陣發性室上性心動過速：心率4 非去極化型肌松藥(筒箭毒堿)和阿托品中毒7/17/202237體內過程 為人工合成品。1. 有季胺基團，中樞？對眼睛作用？口服吸收？ 2. 口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。靜脈注射有一定危險性。 3. 在體內部分被假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。7/17/202238給藥途徑：除嚴重和緊急情況需注射給藥外，一般多采用口服給藥。注意:僅為對

11、癥治療。 過量 膽堿能危象（神經肌肉傳導阻滯） 7/17/202239adverse reaction1 M樣癥狀： 禁用：機械性腸梗阻，尿路梗阻，支氣管哮喘。2膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時間內反復給藥，劑量過大所致。 表現為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力 ?？捎冒⑼衅方饩葢⒁忤b別用量不足或過量 加 依酚氯銨 7/17/202240 依酚氯銨特點： 抗AchE弱，骨骼肌作用強、快、短用于： 診斷重癥肌無力 鑒別重癥肌無力治療過程中的用量7/17/202241毒扁豆堿：（依色林）水溶液不穩定。脂溶性高（叔胺類）口服，注射易吸收，透血腦 （

12、CNS）,屬中樞性AchE抑制劑effect and use 類似毛果蕓香堿,作用快、強、久，刺激性強用于:青光眼, 用阿托品對眼調節麻痹的對抗加速眼恢復。老年癡呆副作用：收睫狀肌強痙攣頭疼，眼痛7/17/202242治療阿爾茲海默病的藥物 他克林 （tacrine）研究應用早，毒性大，表現為肝損害 多奈哌齊耐受性好，副反應少7/17/202243二、難逆性抗膽堿酯酶藥 (1)農藥：劇毒：甲拌磷（3911）、對硫磷（1605）、內硫磷（1059）強毒：敵敵畏（DDVP）、低毒：馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲(2)神經毒劑：如沙林、塔朋和梭曼等 脂溶性高，易揮發，有大蒜臭味有機磷酸酯類 7/

13、17/202244呼吸系統經口、消化道皮膚、粘膜Point多數有機磷為脂溶性吸收迅速可由完整皮膚吸收7/17/202245中毒機制 有機磷酸酯類P與AchE上酯解部位的OH呈共價鍵結合，形成磷?；憠A酯酶，使AchE失去活性，體內Ach蓄積過多而引起中毒。膽堿酯酶的“老化”（aging）:磷?；憠A酯酶的烷氧基斷裂，生成更加穩定的單烷氧基磷?；憠A酯酶，這種現象稱為“老化” 7/17/202246【中毒癥狀】廣泛而多樣，分急性毒性和慢性毒性。 1急性毒性 輕度：M 中度：M+N 重度：M+N +中樞 (先興奮后抑制昏迷、呼吸中樞麻痹）2.慢性中毒：神經衰弱和其他 7/17/202247M樣作用

14、癥狀 虹膜括約肌、睫狀肌興奮，腺體分泌增加，平滑肌收縮加強瞳孔縮小，視物模糊，流涎，出汗；心動過緩，血壓下降支氣管分泌物增多，支氣管痙攣，呼吸困難，嚴重者肺水腫惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，大小便失禁7/17/202248M N樣作用癥狀 激動N2受體肌肉震顫，抽搐嚴重者，肌無力甚至呼吸麻痹 激動N1受體引起交感神經節后纖維興奮，可出現血壓升高7/17/202249M N中樞癥狀對中樞系統先興奮后抑制出現不安，震顫，譫妄，昏迷血管運動中樞抑制，血壓下降呼吸中樞麻痹，致呼吸停止7/17/2022501. 清除和避免再吸收毒物毒物 :清洗皮膚；洗胃；導瀉，輸液。2.應用特效解毒藥(阿托品、解磷定）（1）

15、必須及早、足量、反復使用阿托品，達阿托品化阿托品化的主要表現：一大二干三紅四快五消失（2）必須與膽堿酯酶復活藥合用 3 對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。(敵百蟲勿用堿性液洗胃！)【解救原則】 7/17/202251三、膽堿酯酶復活藥 （cholinesterasereactivators）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復活性。應用：解救有機磷酸酯類中毒。代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）使用原則 及早、足量、反復用藥.7/17/202252三、膽堿酯酶復活藥 碘解磷定 （派姆 PAM） 氯磷定（PAM-Cl） 肟類化合物作用機制：含肟基，對磷原子有極強的親和力使用原則 及早、足量、反復用藥.7/17/202253碘解磷定解毒作用機制7/17/202254藥理作用 肌注 （碘解磷定只能V注射）1. 恢復膽堿酯酶活性：與磷酰化AChE結合 PAM-磷?；疉ChE復合物 磷?；饬锥?+ AchE2. 直接解毒作用：與游離的有機磷酸酯結合氯磷定（ PAMCl ）7/17/202255解毒療效1.對酶復活效果不同：對內吸磷，馬拉硫磷和對硫磷中毒療效好；樂果則無效。2.慢性中毒者無效 3.對骨骼肌作用顯著，迅速；對植物神經功能恢復較差；對CNS中毒癥狀（昏迷）