1、正確的抗感染思路3第三節B-內酰胺酶抑制劑及其復合劑青霉素、頭抱菌素等B-內酰胺類抗生素應用于臨床后，隨著細菌產生B-內酰胺酶降解抗生素而造成耐藥，使臨床療效下降。近二十年，由于B-內酰胺酶抑制劑（以下簡稱酶抑制劑）的開發，使氨基青霉素、廣譜青霉素、頭抱哌酮等不耐酶的品種免受酶的降解，不僅增強對產酶菌的抗菌作用，而且擴大了抗菌譜，使酶抑制劑與B-內酰胺類抗生素的復合劑成為開發新抗生素的又一思路。一常用酶抑制劑用于臨床的酶抑制劑主要有舒巴坦（sulbactam）、克拉維酸（clavulanicacid）和他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦），均屬不可逆競爭性抑制劑和自殺性抑制劑，通過與B-

2、內酰胺類抗生素競爭酶的活性部位，發生不可逆反應，使酶失活。其抑制作用隨時間延長而增強，酶抑制劑本身被破壞，但被抑制的B-內酰胺酶不能再恢復活性。上述三種酶抑制劑在抑酶譜及其作用強度上有所差別。其中他唑巴坦對金葡菌所產的青霉素酶、革蘭陰性桿菌所產的TEM、OXA、SHV、PSE等質粒介導的B-內酰胺酶和部分染色體介導的B-內酰胺酶均具較強的抑制作用，對部分染色體介導的I型酶也有抑制作用，其抑酶作用優于克拉維酸，而舒巴坦的抑酶作用又稍次于克拉維酸。而舒巴坦的抑酶作用整體上稍次于克拉維酸。他唑巴坦誘導產生B-內酰胺酶的作用弱于克拉維酸，更弱于舒巴坦。他唑巴坦克拉維酸舒巴坦近十年，耐藥革蘭陰性桿菌中出

3、現比例明顯增高的產超廣譜B-內酰胺酶（ESBL）菌株，在大腸桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬等細菌中占較高比例。ESBL能水解青霉素、第一、二、三代頭抱、氨曲南、部分第四代頭抱菌素，直接影響治療效果。臨床上可參考藥敏結果來判斷，通常對氨曲南和任一第三代頭抱菌素同時耐藥的菌株可定為產ESBL菌株。B-內酰胺酶抑制劑可有效地阻止部分ESBL降解青霉素和頭抱菌素，因此酶抑制劑的復合劑可作為產ESBL菌株所致感染的選用藥。各種酶抑制劑能分布至各種組織與器官，其藥動學特點與配伍的B-內酰胺類相似，有利于發揮協同抗菌作用。但是，克拉維酸難以透過血腦屏障，故含克拉維酸的復合劑不宜用于中樞神經系統感染。二常用復合劑比

4、較目前在臨床上應用的酶抑制劑的復合劑包括表231中的5種。所有品種對包括脆弱類桿菌在內的各種厭氧菌及產酶葡萄球菌均具良好的抗菌作用，但對需氧菌的作用有所差異。氨芐西林-舒巴坦、阿莫西林-克拉維酸的抗菌譜與抗菌作用相仿。主要對腸桿菌科細菌與腸球菌具良好作用。克拉維酸的抑酶作用稍強于舒巴坦，阿莫西林的殺菌作用較氨芐西林稍強，皮疹發生率也低于氨芐西林，但氨芐西林-舒巴坦對不動桿菌屬具較好的抗菌作用。表2315種酶抑制劑復合劑的抗菌譜比較細菌氨芐西林-舒巴坦阿莫西林-克拉維酸替卡西林-克拉維酸頭抱哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦腸桿菌科細菌+銅綠假單抱菌等+不動桿菌+嗜麥芽食單抱菌+黃桿菌+土+腸球菌+

5、注：-無作用作用甚微+有作用+良好作用+作用強替卡西林-克拉維酸、頭抱哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦對包括綠膿桿菌、不動桿菌、沙雷菌屬等在內的革蘭陰性菌、部分非發酵菌具有良好作用。近年來，臨床廣泛應用廣譜抗菌藥如碳青霉烯類后非發酵菌增多明顯，這類細菌中的綠膿桿菌、不動桿菌、產堿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌均較耐藥但對替卡西林-克拉維酸、頭孢哌酮-舒巴坦與哌拉西林-他唑巴坦大多呈敏感，故治療非發酵菌感染時常予選用。大部分酶抑制劑復合劑對腸球菌具抗菌活性，因此適用于有腸球菌參與的混合感染、嚴重感染，如腹腔感染與盆腔感染等。三臨床適應證鑒于B-內酰胺酶抑制劑復合劑的抗菌特點，臨床上主要用于以下感

6、染。革蘭陰性桿菌、產酶菌、耐藥菌，包括產ESBL菌株所致的各種感染。對一般的革蘭陰性桿菌感染，可根據菌種及其藥敏、感染部位選用氨基青霉素、廣譜青霉素、各代頭孢菌素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、磺胺藥等抗菌藥。而對耐藥菌、產酶菌株所致的嚴重感染、院內感染、免疫缺陷者感染，則常將B-內酰胺酶抑制劑復合劑列為選用藥。近年特別選用于以下二組感染：（1）產ESBL菌株感染：對許多常用抗菌藥呈耐藥，嚴重感染首選碳青霉烯類，其余的病例常選用酶抑制劑復合劑，其療效確切。（2）非發酵菌感染：雖然氟喹諾酮類、SMZ-TMP等可供選用，但酶抑制劑復合劑更為安全。需氧菌、厭氧菌或革蘭陰性、陽性菌的混合感染。酶抑制劑復合劑

7、的抗菌譜可復蓋多種致病菌組合的混合感染。值得注意的是，與口腔有關的感染（齒科感染、頜面外科感染）、腹腔感染（腸穿孔腹膜炎、壞疽性膽囊炎、壞疽性闌尾炎等）、盆腔感染（與女性生殖道有關的感染）多為需氧菌與厭氧菌的混合感染，其次有吸入性肺炎、肺膿瘍、部分副竇炎、乳突炎等。在針對性選用抗菌藥時，如采用抗需氧菌藥物（如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、頭孢菌素類）聯合抗厭氧菌藥物（如甲硝唑、林可霉素類、氯霉素），二類藥物中常含有不良反應較為突出的品種，不宜用于小兒、孕婦等人群，而酶抑制劑的復合劑則較安全。小兒、老人、孕婦、哺乳婦的革蘭陰性菌為主的嚴重感染與耐藥菌感染。酶抑制劑的復合劑屬B-內酰胺類，毒性較低微，通

8、常可用于各類人群。然而，個別品種具特殊的不良反應，應用時應密切注視。如頭抱哌酮分子結構中的甲硫四唑可抑制腸道細菌合成維生素K,在大劑量（每日劑量6g）,長時間（療程7天）使用時應注意出血傾向，對頭孢哌酮-舒巴坦同樣如此，一旦出現凝血酶元時間明顯延長或有出血傾向，必須立即停藥，改用其他無類似不良反應的抗菌藥，同時快速補充維生素K。敏感菌所致的中樞神經系統感染。可根據菌種選用能順利透過血腦屏障的品種，包括氨芐西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、頭抱曲松、頭抱他定、頭抱吡肟、頭抱唑肟、頭抱噻肟、頭抱呋辛。實例討論患者30歲，因轉移性右下腹疼痛伴發熱3天急癥入院。入院前因中上腹陣發性疼痛，后轉至右下腹半

9、天，在地區醫院檢查，擬診為“闌尾炎”。靜滴頭抱他啶，2g/次,2次/日，阿米卡星0.4/次，2次/日。右下腹疼痛時輕時重，壓痛明顯。因患者顧慮手術，繼續投用抗生素保守治療。但腹痛加重，壓痛范圍擴大，出現反跳痛，體溫升至39.6C，伴畏寒。發病第5天急癥手術。硬膜外麻醉下作右旁正中切口，見腹腔內炎性滲出液數十毫升，闌尾粗大，暗紅，發黑，表面多個小膿腫，呈“蜂窩狀”，膿液惡臭。切除闌尾和基底部的腸組織，荷包縫合，清洗腹膜腔，放置雪茄引流，關腹。考慮到“壞疽性闌尾炎”、“局部腹膜炎”為腸道細菌所致，主要致病菌包括脆弱類桿菌為主的厭氧菌、腸桿菌科細菌和腸球菌引起的混合感染，故改用氨芐西林-舒巴坦4g/

10、次,2次/日靜滴。2天后體溫見下降，引流膿液量明顯減少。用藥5天后抗菌藥減量，總療程10天，感染控制。顯示B-內酰胺酶抑制劑復合劑氨芐西林-舒巴坦對需氧菌與厭氧菌所致的腹腔感染具滿意療效。四.主要品種（一）常用B內酰胺酶抑制劑【克拉維酸】（1）本身為廣譜抗生素，抗菌作用不強，穩定性也差。（2）對ESBL的抑酶作用優于舒巴坦。（3）難以透過血腦屏障。【舒巴坦】（1）身僅對淋球菌和腦膜炎球菌有較強抗菌活性，對不動桿菌也有較好作用，對其他細菌作用很差。抑酶作用稍次于克拉維酸。遠較克拉維酸穩定。可透過血腦屏障。【三唑巴坦】抑酶作用優于克拉維酸及舒巴坦，而誘導產酶的作用最弱。除可增強抗生素的抗菌活性，擴

11、增其抗菌譜外，能恢復因產B內酰胺酶而發生耐藥的金葡菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、不動桿菌及脆弱類桿菌對抗生素的敏感性。可透過血腦屏障。(二)B-內酰胺酶抑制劑復合劑頭抱哌酮Scr18,最高4gd；腎衰24gd時無需調整頭孢哌酮/舒巴坦84%舒巴坦25%頭孢哌酮經腎。最高Scr30-15，舒巴坦1.0q12h；Scr15，舒巴坦0.5bid，)【頭抱哌酮舒巴坦】舒巴坦可增強頭抱哌酮對葡萄球菌屬、腸桿菌科細菌、脆弱類桿菌等的活性。適用于產酶腸桿菌科細菌為主的革蘭陰性桿菌所致的感染、不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌等非發酵菌感染、肝膽系統感染。但不適用于敏感菌所致中樞神經系統感染。大劑量、長療程使用時

12、，注意有凝血功能障礙可能。【氨芐西林舒巴坦】對大部分革蘭陽性菌、腸桿菌科、不動桿菌及厭氧菌有抗菌作用，對綠膿桿菌、黃桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌無效。不適用于綠膿桿菌與陰溝桿菌所致的感染。還可用于敏感菌所致中樞神經系統感染。【阿莫西林舒巴坦】臨床適應證同氨芐西林舒巴坦。可口服也可供注射。【阿莫西林克拉維酸】對產B內酰胺酶金葡菌和表葡菌及腸球菌具良好作用,且對產B內酰胺酶腸桿菌科細菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等也有較強活性。有口服及靜脈給藥制劑。阿莫西林及克拉維酸均可迅速、廣泛的分布于組織中。不適用于腸桿菌屬、假單抱菌屬與耐甲氧西林金葡菌感染。不適用于中樞感染。【替卡西林克拉維酸】與阿莫西林克

13、拉維酸相似。抗菌作用較強，尤其對腸桿菌科細菌與綠膿桿菌作用強于阿莫西林克拉維酸。對嗜麥芽窄食單胞菌具較強抗菌作用。【哌拉西林他唑巴坦】除能增強哌拉西林的抗菌作用外，對耐哌拉西林的大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、不動桿菌等有良好抗菌作用。他唑巴坦還可提高產B內酰胺酶金葡菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、不動桿菌和脆弱類桿菌對哌拉西林的敏感性。在糞便中濃度甚低，故對腸道菌群影響小。適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、中樞感染。第四節碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類是80年代開始發展的一組新型廣譜的B內酰胺類抗生素，用于臨床不過十余年，對控制耐藥菌、產酶菌感染和免疫缺陷者感染，發揮了極其重要

14、的作用。然而，對其臨床適應證的定位存在一些分歧，值得深入討論，以保證該類藥物長時期保持良好的臨床療效。一抗菌特點1碳青霉烯類抗生素的抗菌譜極廣，對絕大多數革蘭陽性、陰性菌、需氧菌、厭氧菌均具有良好的抗菌作用。2抗菌作用強，對甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌屬、糞腸球菌的作用優于頭孢噻吩。對腸桿菌科細菌大多次于頭孢噻肟，但對于沙雷菌屬、不動桿菌、綠膿桿菌、產堿桿菌等的抗菌作用大多優于頭孢他啶。對各種厭氧菌包括脆弱類桿菌的作用優于甲硝唑、克林霉素和氯霉素。唯耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌呈耐藥。3對酶穩定，本組藥物對細菌產的各類B內酰胺酶，包括超廣譜B內酰胺酶（ESBL）均很

15、穩定，因此可作為產ESBL菌株所致嚴重感染的首選藥。但產金屬酶的細菌如部分沙雷菌、脆弱類桿菌對碳青霉烯類耐藥。國內臨床主要應用的品種有亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）和帕尼培南（panipenem），其抗菌譜與抗菌作用相仿（表241）。對各種革蘭陰性需氧菌包括綠膿桿菌的作用以美羅培南為強，對葡萄球菌的作用以帕尼培南略優。二.主要品種的特點與比較亞胺培南最早用于臨床，對重危細菌感染、難治性感染顯示了良好的療效，臨床已積累了相當豐富的用藥經驗。該品對人腎小管上皮中的去氫肽酶I不穩定，可被水解失活而影響抗菌活性，必須配用去氫肽酶抑制劑西司他丁（cilastatin）。亞胺

16、培南及其代謝產物具腎毒性，西司他丁能降低其毒性，故臨床應用的制劑中加了西司他丁。此外，亞胺培南可引起腦中Y氨基丁酸（GABA）與其受體結合受阻，導致肌顫、肢體抽動、驚厥、癲癇等中樞毒性反應，發生率約0.3%-1.0%。在藥物用量大（4g/d），滴速快，特別對老年人、患者有中樞神經系統疾患基礎、腎功能不全或有癲癇史者更易發生，臨床應予注意。美羅培南對B內酰胺酶的誘導作用弱，不影響抗菌活性。對去氫肽酶穩定，不需與酶抑制劑西司他丁合用。且中樞毒性比亞胺培南明顯為低，發生率僅為0.05%。對各種革蘭陰性需氧菌包括綠膿桿菌的作用以美羅培南為強。更適用于老年人、小兒的嚴重感染，包括中樞神經系統細菌感染。用

17、藥劑量幅度大，成人每日2-4g/d，必要時可達6g/d，兒童每日40-60mg/kg.d。腦膜炎時可高達120mg/kg.d。該品不僅可靜滴，還可以肌注給藥。帕尼培南對B內酰胺酶的穩定性及誘導作用與美羅培南相似，其中樞毒性低。制劑中所含的倍他米隆（betamipron）通過減少帕尼培南在腎臟中的積聚，以減低其腎毒性。對葡萄球菌的作用以帕尼培南略優。表241碳青霉烯類常用品種比較亞胺培南美羅培南帕尼培南抗革蘭陽性菌+抗腸桿菌科細菌+抗綠膿桿菌+抗厭氧菌+對去氫肽酶穩定不穩定穩定穩定中樞毒性發生率0.31.00.10.1注：+良好+強+很強三.嚴格掌握臨床適應證由于碳青霉烯類的抗菌譜極廣，不少臨床

18、醫生主要將其用于病原不明的嚴重感染。而臨床上的嚴重感染大多難以確定致病菌，這樣適應證范圍就難以控制，易造成濫用。與其他抗生素相比，碳青霉烯類最突出的抗菌與藥理特點在于耐酶，對包括超廣譜B內酰胺酶在內的鈍化酶極為穩定，對產酶菌、多重耐藥菌，特別是對耐藥革蘭陰性需氧菌具獨特的抗菌作用，其作用優于其他B內酰胺類抗生素，故其臨床適應證應主要針對產酶菌、多重耐藥的革蘭陰性菌引起的嚴重感染、院內感染、混合感染和免疫缺陷者感染，如下呼吸道感染、腹腔感染、盆腔感染和敗血癥等。至于革蘭陽性菌、一般的腸桿菌科細菌和厭氧菌，雖然碳青霉烯類顯示良好的抗菌作用，但由于價格昂貴，完全可以選用其他同樣有效而價格便宜的品種。

19、碳青霉烯類對大多數非發酵革蘭陰性桿菌如綠膿桿菌、其他假單胞菌、不動桿菌、產堿桿菌等具強大的抗菌作用，相應感染可選用之。然而，伯克霍爾德菌、黃桿菌等非發酵菌卻對碳青霉烯類敏感率低，常低于30%；嗜麥芽窄食單胞菌幾乎全呈耐藥；碳青霉烯類對耐甲氧西林葡萄球菌無抗菌作用，故臨床上不應用于這些細菌所致的感染。嚴格掌握碳青霉烯類的適應證，不輕率選用，其目的不僅考慮醫藥費用，更重要的是避免濫用，減緩細菌耐藥性的產生，使碳青霉烯類能長時期保持優良的抗菌活性，有效地用于產酶菌、多重耐藥革蘭陰性桿菌等嚴重感染及其混合感染。用藥時應注意劑量與用法。特別是亞胺培南(100水+0.5-1.0ivgttq8h),成人劑量

20、每日廣3g，最高不超過4g，分23次靜滴，每克一般溶于100200ml溶液中在廣2小時內緩慢滴入，以免滴速太快引起抽搐等不良反應。對有明確臨床適應證，但又有出現中樞神經系統不良反應傾向的患者，如老人、腎功能不全者、有癲癇病史者必須嚴格調整劑量。此時，宜選用美羅培南或帕尼培南，敏感菌所致的中樞神經系統感染也應如此。療程較長的病例應注意、耐甲氧西林葡萄菌、真菌等二重感染。碳青霉烯類引起藥疹、轉氨酶增高等不良反應基本與其他B內酰胺類抗生素相似。臨床病例：中年患者，因嚴重的急性壞死性胰腺炎，休克，經積極的綜合治療轉危為安。但病程2周時并發嚴重的細菌感染，出現高熱不退，腹痛，血中白細胞增高1800022

21、000/mm3，中性高達90%以上。B超顯示“胰腺膿腫”。先后二次手術，切開膿腫引流，并先后選用第三代頭孢菌素、氨基糖苷類等多種抗生素均未能奏效。患者高熱39C-40C不退，神態萎靡，血中白細胞居高不降。腹腔引流膿液，重復培養見陰溝腸桿菌，對青霉素、頭孢菌素類、氨曲南、慶大霉素、阿米卡星、氯霉素等多種抗菌藥耐藥，僅對環丙沙星中度敏感，亞胺培南高敏。血培養()。該病例的診斷明確，為一嚴重的陰溝腸桿菌為主的多重耐藥菌、產ESBL菌株所致的嚴重的院內感染，完全屬碳青霉烯類的臨床適應證。經亞胺培南1g，每日3次靜滴及積極的支持療法3天后，體溫明顯下降至38C上下，一般情況好轉，10天后體溫趨正常。減量