1、 第19章 鎮痛藥(analgesics) 第一節 概述 疼痛: 是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見表現，使患者產生痛苦的感覺，影響病人情緒，尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克。適中選用鎮痛藥是必要的（保護機制、多種疾病的臨床表現）。疼痛（發生部位）分： 軀體痛 內臟痛 神經性痛疼痛的產生：疼痛感受器（神經末梢）傳入神經（Glu和P物質等）中樞（整和）皮層（邊緣系統）疼痛、緊張、焦慮。急性痛（銳痛）慢性痛（鈍痛）1鎮痛藥（廣義）： 阿片類鎮痛藥 作用CNS（成癮，麻醉鎮痛） 解熱鎮痛藥 作用外周（鎮痛弱） 解痙止痛藥 阿托品 局麻藥 抗抑郁藥 緩解特殊疼痛的藥等（如卡馬西平等）鎮痛

2、藥: 作用于中樞神經系統特點部位，病人意識清醒下選擇性消除或減輕疼痛，同時緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。鎮痛藥分類（按作用機制）： 阿片受體沖動藥 局部沖動藥 其它鎮痛藥2教學要求1. 掌握嗎啡、哌替啶的藥理作用和用途、不良反應；2. 熟悉鎮痛新、羅通定、納洛酮的作用特點、用途和不良反應；3. 了解濫用鎮痛藥及吸毒的社會危害性。3 第二節 阿片受體沖動藥阿片： 罌粟未成熟果槳汁的枯燥物，含20多種生物堿，公元16世紀已被廣泛用于鎮痛、止咳、止瀉；含20多種生物堿，按化學結構分為： 菲類：嗎啡和可待因，鎮痛作用。異喹啉類：罌粟堿，松弛平滑肌。4海洛因可待因冰毒大麻搖頭丸嗎啡鴉片罌粟5 嗎啡（m

3、orphine）希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯Morphus嗎啡是鴉片中最主要的生物堿（含量約10-15%）【體內過程】1. 吸收：口服吸收快，但首關消除明顯，生物利用度低（25%），故常用注射給藥。口服：少用，極量：30mg/次， 100mg/日。 皮下： 吸收60，常用量10mg/次，極量20mg/次，60mg/日 肌注、靜脈：用于心梗、嚴重燒傷2. 分布：僅少量通過血腦屏障 （鎮痛強大）；通過胎盤、乳腺屏障。3. 代謝：主要在肝內與葡萄糖醛酸結合嗎啡6葡萄糖醛酸（有藥理活性），由腎臟排泄。4. t1/2=2-3h6【藥理作用】1. 中樞神經系統作用（1）鎮痛 沖動特定部位阿片受體鎮痛強大，各

4、種疼痛有效，慢性鈍痛間斷性銳痛， 對神經痛效果差，消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼情緒，鎮痛持續4-6h。 （2）鎮靜、欣快作用 改善焦慮、緊張、恐懼情緒，提高對疼痛的耐受力，嗜睡、精神朦朧、理智障礙、安靜狀態下易誘導入睡欣快感（contentment，wellbeing）。中腦邊緣/中腦腹側背蓋區伏隔核 DA能神經阿片肽/受體互動7（3）抑制呼吸作用顯著，頻率和潮氣量（呼吸慢而淺，無心血管抑制）急性中毒：頻率34次/分，致死主要原因。 機理：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，抑制橋腦呼吸整調中樞。合用酒精、催眠藥、麻醉藥，加重呼吸抑制。（4）鎮咳：強大，抑制咳嗽中樞（延髓孤束核） （5）縮瞳：針尖

5、樣瞳孔為中毒特征，有診斷意義。（6）催吐：興奮延腦CTZ，惡心、嘔吐。（7）體溫調節：T降低，長期用，T升高（8）內分泌：抑制下丘腦GnRH和CRF8 2.平滑肌（1）胃腸道平滑肌（止瀉或致便秘） 興奮胃腸道平滑肌，張力, 蠕動，甚至痙攣。導致： 胃排空延遲：胃和十二指腸張力蠕動 食糜通過緩慢：腸張力回盲瓣和肛門括約肌張力。 抑制消化液分泌：食物消化，水重吸收，糞便枯燥。 抑制排便反射（中樞）：便意遲鈍。（2）膽道平滑肌：收縮奧狄氏括肌，膽排空，膽內壓，致上腹部不適甚至膽絞痛阿托品解痙。 9（3）其它： 輸尿管平滑肌和膀胱括約肌張力 尿潴留 收縮支氣管平滑肌 誘發或加重哮喘（哮喘禁用） 抗縮宮

6、素作用（子宮張力）抑制產程（分娩禁用 ）3. 心血管系統 （1）擴血管：(阻力、容量血管)血壓,體位性低血壓。 機制： 抑制交感中樞 促組胺釋放（2）顱內壓 ：抑制呼吸，CO2蓄積，擴張腦血顱內壓。 4.其它：如抑制免疫， 抑制淋巴細胞增殖；細胞因子； 減弱NKC（自然殺傷細胞）作用； 抑制“人類免疫缺陷病(HIV)誘導的免疫 反應，吸毒易 感染HIV。10 【作用機制】 嗎啡（阿片類）沖動阿片受體（與、 親和力、活性不同），激活了腦內“抗痛系統，阻斷痛覺傳導，產生中樞性鎮痛作用。 60年代：兔第三腦室注入微量嗎啡 鎮痛 70年代：證實體內阿片受體 腦啡肽能神經元釋放腦啡肽enkephalin

7、（腦啡肽）、 dynorphins（強啡肽） and endorphins（內啡肽）及嗎啡肽等約20種與阿片類藥物作用相似的肽， 統稱為內源性阿片肽。提示：腦內有阿片樣物質內源性阿片肽（腦啡肽）與受體結合，形成體內鎮痛系統。11 疼痛：痛刺激感覺神經末梢釋放谷氨酸、P物質 接受神經上受體傳入中樞（疼痛） 內阿片肽（嗎啡）：沖動感覺神經突觸前、后膜阿片受體，Ca+； 突觸前膜：谷氨酸、P物質釋放 突觸后膜：超級化 干擾痛傳入中樞。嗎啡類藥物的作用機制則可能是通過與不同腦區的阿片受體結合，模擬內阿片肽而發揮作用的。腦啡肽可能通過抑制感覺神經末梢釋放一種興奮性遞質（P物質），從而干擾痛覺沖動傳入中樞

8、。12PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽 SP：P物質13 阿片受體及內源性阿片樣活性物質的作用： （1）受體密度較高的部位如脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關的神經結構（與鎮痛有關）。 （2）受體密度最高的邊緣系統以及藍斑核（與鎮靜以及對抗焦慮，緊張等作用有關）。 （3）中腦蓋前核受體（與縮瞳有關）。 （4）延腦的孤束核受體（鎮咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關）。 （5） 腦干極后區、孤束核、迷走神經背核、腸肌受體（與胃腸活動有關）。 14【應用】 1鎮痛：抑制各種疼痛，易成癮，僅用于劇痛 （嚴重創傷、

9、燒傷、手術等及癌癥晚期， 膽、腎絞痛配伍解痙藥 心梗劇痛嗎啡兼鎮靜、擴血管（需血壓正常）。2心源性哮喘：系左心衰致急性肺水腫 治療：強心苷、氨茶堿、吸氧外，i.v 嗎啡有良效 。 機制： （1）嗎啡擴血管、降低心臟前、后負荷 （2）鎮靜利于消除焦慮、恐懼情緒 （3）抑制呼吸中樞對CO2的敏感性緩解急促淺表的呼吸 3. 止瀉：消耗性腹瀉（阿片酊）。15 【不良反應】 1.治療量：眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困 難、呼吸抑制等。 2.耐受性和成癮性（戒斷表現） 成癮的治療： 動物、臨床發現，停用7天脫毒。 停藥期間戒斷表現嚴重，常用替代療法幫助脫癮（可用成癮輕的美沙酮、 二氫埃托啡等，連續6-7

10、天，根本脫毒）。16鎮痛藥 阿片生物堿類 成癮性 戒斷綜合表現 SYMPTOMS OF WITHDRAWAL腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰渴求藥物頭痛、17不良反應1、一般反應：嗜睡、眩暈等2、耐受性和成癮性：停藥出現煩躁、易怒、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹痛、虛脫等戒斷表現，引發患者的強迫覓藥行為3、急性中毒：主要表現有昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸高度抑制、血壓劇降、休克，呼吸麻痹是致死的主要原因。 搶救：人工呼吸、吸氧、納洛酮。183. 急性中毒（量大）表現：昏迷、針尖樣瞳孔（診斷意義）、呼吸抑制、BP、尿少紫紺、體溫 ，最后死于呼吸麻痹。 搶救： 人工呼吸、給氧； 嗎啡拮抗藥納絡酮（逆轉呼吸中樞

11、抑制）； 其他：洗胃、支持療法（輸液和機械輔助呼吸）等。【禁忌癥】 分娩止痛、哺乳婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病、 顱腦損傷。19 可待因（codeine,甲基嗎啡） 阿片中含量僅0.5%。口服易吸收。大局部在肝臟內代謝，有10%脫甲基后轉為嗎啡而發揮作用。 1.作用與嗎啡相似，鎮痛為嗎啡的1/10、1/12，鎮咳為嗎啡的1/4，抑制呼吸輕，成癮性小。 2. 常用于鎮痛（中等程度）和鎮咳（劇烈干咳）。20 哌替啶（ pethidine,度冷丁，dolantin ）沖動阿片受體，作用相似嗎啡，為人工合成品。【體內過程】1. 口服易吸收，生物利用度40 60 %。皮下或肌注吸收更快，10min作用，

12、持續2 - 4h。 2. 在肝臟代謝，其代謝物為哌替啶酸和去甲哌替啶( 后者興奮中樞, 致肌震顫、抽搐甚至驚厥），經腎臟排出。21【藥理作用】1. 鎮痛=1/7-1/10嗎啡，作用維持時間2-4h，2. 鎮靜、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快 = morphrine；3. 不同嗎啡：無鎮咳、無便秘（止瀉）、不抑制 產程、瞳孔變化不大。 22【臨床應用】1.鎮痛：為嗎啡代用品（用于各種原因所致劇痛）；分娩止痛時，產前2-4h不用（防止新生兒呼吸抑制）；內臟絞痛（ 與阿托品合用）；2. 心源性哮喘：效果良好（替代嗎啡）但弱于嗎啡；3.麻醉前給藥及人工冬眠：安靜，消除術前緊張、恐懼，減少麻藥用量；

13、冬眠合劑：哌替啶氯丙嗪異丙嗪【不良反應】 與嗎啡相似。中毒解救可配合抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡23美沙酮(methadone)1. 可口服，血漿半衰期15-40h2. 鎮痛強度與相似嗎啡，其它作用（鎮靜、抑制呼吸、縮瞳、便秘等）弱于嗎啡，戒斷表現輕。3.用途 鎮痛 （各種原因導致的劇痛）； 脫毒：先口服美沙酮，再注射嗎啡，無欣快感， 無戒斷表現，使毒品成癮性。 24芬太尼（fentanyl）1. 鎮痛強嗎啡100倍，維持1-2h，成癮性小，2. 用于各種劇痛，神經阻滯鎮痛，麻醉輔助用藥和靜脈復合麻醉。 25 第三節 阿片受體局部沖動藥小劑量單用：沖動受體，產生鎮痛等作用大劑量（或加沖動藥）：可拮抗

14、受體又稱“混合性沖動-拮抗藥，對某型受體沖動，對另一受體產生拮抗作用。 噴他佐辛（pentazocine, 鎮痛新）沖動受體，拮抗受體；鎮痛 =1/3 嗎啡（30mg10mg嗎啡）；抑制呼吸輕，成癮性小，已列入非麻醉品；應用：用于中、重度慢性疼痛（劇痛不及嗎啡）26 羅通定（顱通定）1. 非麻醉鎮痛藥，為中藥元胡的有效成分 ；2. 鎮痛：哌替啶羅通定解熱鎮痛藥，持續2-5h。鎮痛作用與阿片受體及前列腺素無關，無明顯成癮性。3. 應用：對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛效果好（如頭痛、肝膽、胃腸痛、痛經，兼有鎮靜、催眠作用）。第4節 其他類鎮痛藥27曲馬朵（多）鎮痛相似鎮痛新，用于中毒以上的急、慢性疼痛，久用成癮。布桂嗪（強痛定）1. 鎮痛=1/3