1、免疫治療腫瘤腫瘤免疫免疫治療治療的現的現狀與狀與進展進展汪治宇汪治宇2014-8-目目 錄錄1腫瘤免疫概述2免疫逃逸機制3免疫治療療效評價4免疫治療在肺癌進展目目 錄錄1腫瘤免疫概述234腫瘤腫瘤免疫免疫某些腫瘤某些腫瘤可自愈可自愈腫瘤患腫瘤患者免疫者免疫力低下力低下免疫免疫缺陷者缺陷者服免疫服免疫抑制劑抑制劑腫瘤免疫腫瘤免疫5腫瘤免疫的研究歷史腫瘤免疫的研究歷史1940-50TSTA(腫瘤腫瘤特異性移植特異性移植抗原抗原)1970 IL-2、細胞及體細胞及體液免疫抗液免疫抗腫瘤研究腫瘤研究1980 LAK、TIL治療黑治療黑色素瘤等色素瘤等1985年生年生物治療腫物治療腫瘤的提出瘤的提出20

2、11年年sipuleucel-T用于前用于前列腺癌，列腺癌，開細胞治開細胞治療新紀元療新紀元6腫瘤免疫的研究歷史腫瘤免疫的研究歷史7腫瘤免疫進展腫瘤免疫進展8腫瘤免疫進展腫瘤免疫進展9腫瘤免疫的進展腫瘤免疫的進展2012年12月20日2013年世界十大科技進展之首：腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療10腫瘤免疫的原理腫瘤免疫的原理11腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療一、主動免疫療法（腫瘤疫苗）一、主動免疫療法（腫瘤疫苗）二、免疫導向療法（抗體）二、免疫導向療法（抗體）五、基因療法五、基因療法四、細胞因子療法四、細胞因子療法三、過繼免疫療法三、過繼免疫療法腫瘤腫瘤免疫免疫一、腫瘤疫苗一、腫瘤疫苗來源于自體或異體腫

3、瘤細胞或其粗提取物，帶有腫瘤特異性抗原( tumor specific antigen，TSA) 或腫瘤相關抗原( tumor associated antigen，TAA) 。可通過激發機體的特異性免疫功能來攻擊腫瘤細胞，克服腫瘤產物所引起的免疫抑制狀態，促進樹突狀細胞的抗原提呈功能來消滅腫瘤。13腫瘤疫苗分類腫瘤疫苗分類病毒疫苗腫瘤細胞疫苗腫瘤抗原疫苗基因疫苗123414 將自體或異體的同種腫瘤細胞經過物理因素( 照射、高溫) 、化學因素( 酶解) 以及生物因素( 病毒感染、基因轉移等) 等處理所制得，其致瘤性被改變或消除，而免疫原性被保留。 例如Belagenpumatucel-L腫瘤細

4、胞疫苗腫瘤細胞疫苗15腫瘤細胞疫苗腫瘤細胞疫苗16 以腫瘤抗原(包括TSA、TAA)作為疫苗刺激機體, 產生針對腫瘤細胞的免疫應答。將編碼完整抗原的基因導入病毒載體中, 用來免疫患者。免疫原性較強, 可能誘導腫瘤特異性CTL和抗體的產生殺傷靶細胞。 MAGE-A3疫苗,BLP-25 脂質體疫苗,EGF偶聯疫苗腫瘤抗原疫苗腫瘤抗原疫苗17病毒疫苗可預防或治療許多與病毒感染密切相關的腫瘤。如病毒疫苗可預防或治療許多與病毒感染密切相關的腫瘤。如HPV疫苗疫苗。病毒疫苗病毒疫苗18 即DNA 疫苗在細胞內表達的多肽抗原與宿主的MHC I 和HC類分子結合后，提呈給免疫活性細胞( ICC) ，誘導體液免

5、疫反應、CTL 細胞免疫反應及輔助T 細胞反應。 基因疫苗基因疫苗19基因疫苗基因疫苗20二、抗體療法二、抗體療法抗抗體體直接的細直接的細胞毒性胞毒性Fc R及補及補體介導的體介導的免疫效應免疫效應非限制性非限制性的細胞毒的細胞毒性性T細胞細胞的激活的激活抑制型信抑制型信號轉到的號轉到的阻斷阻斷21三、過繼細胞療法三、過繼細胞療法將體外活化和擴增的免疫效應細胞輸到病人體內，以此直接殺傷腫瘤細胞或者激發抗腫瘤免疫反應的一種療法。 22三、三、腫瘤相關巨噬細胞腫瘤相關巨噬細胞(TAM)(TAM)23四、細胞因子療法四、細胞因子療法通過各種途徑使患者體內細胞因子水平增加，充分發揮細胞因子的作用，從而

6、防御和治療疾病。目前應用于臨床治療細胞因子，IFN、IL-2、TNF、GM-CSF 和G-CSF 用于不能手術切除的黑素瘤，獲得了確定的療效。 24五、基因療法五、基因療法&常用方式: 導入抑癌基因、抑制癌基因表達、自殺基因治療、抗腫瘤血管生成的基因治療、針對細胞因子的基因治療，以及針對耐藥基因的治療。& 2004 年,SFDA批準重組人p53 腺病毒注射液(今又生) 上市，該產品也是全世界首個被正式用于臨床基因治療的藥物。其與放療、化療、手術及熱療等聯合使用具有顯著的協同效果。 25五、基因療法五、基因療法26目目 錄錄12免疫逃逸機制34腫瘤免疫及免疫逃逸機制腫瘤免疫及免疫逃逸機制28腫瘤

7、細胞免疫逃逸機制腫瘤細胞免疫逃逸機制29目目 錄錄123免疫治療療效評價4療效評價療效評價低的客觀低的客觀有效率有效率療效延療效延遲效應遲效應WHO/RECIST療效標準療效標準immune-related response criteria，irRC腫瘤免腫瘤免疫治療疫治療31irRC評價參數評價參數 1、總腫瘤負荷:腫瘤直徑的測量為每個內臟器官10 個病灶或 5 個皮膚病灶，將所有測量結果相加。2、可測量的新發病灶被計入總腫瘤負荷并與基線腫瘤負荷進 行比較。32評價標準評價標準 WHO標準標準 irRC33irRC 的創新之處的創新之處即使有新病變出現，即使有新病變出現，只要總腫瘤負荷并只

8、要總腫瘤負荷并沒有增加沒有增加25% 以上，以上，也可不認定為疾病也可不認定為疾病進展進展。腫瘤負荷下降緩慢，腫瘤負荷下降緩慢，雖超過雖超過25% 但不足但不足50% 的的irSD 患者，患者， ir-RC 認為他們同認為他們同樣屬臨床獲益人群樣屬臨床獲益人群34irRC 的創新之處的創新之處即使有新病變出現，即使有新病變出現，只要總腫瘤負荷并只要總腫瘤負荷并沒有增加沒有增加25% 以上，以上，也可不認定為疾病也可不認定為疾病進展進展。35腫瘤免疫治療療效評價體系中主要腫瘤免疫治療療效評價體系中主要評價指標有哪些評價指標有哪些?腫瘤免疫治療療效評價的時間點應腫瘤免疫治療療效評價的時間點應如何確

9、定如何確定?免疫治療后的臨床療效是否與免疫反應免疫治療后的臨床療效是否與免疫反應直接相關目前尚無定論。直接相關目前尚無定論。免疫檢測方法無標準規范免疫檢測方法無標準規范35第一部分：研究結果療效評價需思考的問題療效評價需思考的問題36目目 錄錄1234免疫治療在肺癌進展肺癌發病現狀肺癌發病現狀研究背景研究背景38死亡前十位惡性腫瘤及構成死亡前十位惡性腫瘤及構成研究背景研究背景2013中國腫瘤登記年報中國腫瘤登記年報39L-BLP25疫苗、疫苗、Anti-EGF-疫苗、疫苗、MAGE-A3疫苗、抗疫苗、抗CTLA-4研究背景研究背景肺癌免疫治療肺癌免疫治療40L-BLP2541L-BLP25Charles Butts,JCO,2005(23):6674-6681B/ NSCLC一線治療后一