1、王睿勇王睿勇遺遺 傳傳 學學 生命的語言生命的語言Marfans 綜合癥綜合癥？ Schematic of human chromosome 17 showing the location of the breast cancer gene, BRCA1.轉(zhuǎn)基因鮭魚轉(zhuǎn)基因鮭魚( (上上) )與同年齡的野生鮭魚與同年齡的野生鮭魚( (下下) ) FucM基因 與小鼠同性戀出生后13天出生后25天出生后16天Sox21基因與禿發(fā)遺傳學簡介和發(fā)展過程 研究遺傳與變異的科學 研究遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能以及遺傳信息的傳遞與表達 遺傳：生物性狀或信息世代傳遞的現(xiàn)象，具有穩(wěn)定性和普遍性的特點 變異：生物性狀在

2、世代傳遞過程中出現(xiàn)的差異現(xiàn)象。變異也是普遍存在的，遺傳學關(guān)注的是可遺傳的變異 遺傳與變異是生物生存與進化的基本因素 遺傳維持了生命的延續(xù)。沒有遺傳就沒有生命的存在，沒有遺傳就沒有相對穩(wěn)定的物種 變異使得生物物種推陳出新，層出不窮。沒有變異，就沒有物種的形成；沒有變異，就沒有物種的進化。遺傳與變異相輔相成，共同作用，使得生物生生不息，造就了形形色色的生物界 遺傳學研究的三個方面:傳遞遺傳學: 研究遺傳物質(zhì)縱向傳遞規(guī)律以及表型和基因型關(guān)系分子遺傳學: 研究基因的結(jié)構(gòu)（化學本質(zhì)、精細結(jié)構(gòu)）、功能（遺傳物質(zhì)復制、表達、調(diào)控、重組、變異）和橫向傳遞群體遺傳學：研究群體中基因頻率和基因型頻率以及影響其平衡

3、的各種因素遺傳學的建立 Lamarck: 獲得性遺傳 達爾文：泛生論 Weismann: 種質(zhì)論 Galton: 融合遺傳論 Mendel: 豌豆雜交實驗；發(fā)現(xiàn)遺傳學基本定律，建立了顆粒式遺傳的機制 De Vries, Correns, Von Tschemak: 孟德爾定律再發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代遺傳學發(fā)展階段 1900-1939：細胞遺傳學時期：從個體到細胞水平，建立染色體遺傳學說 1903，Sutton & Boveri 染色體是遺傳因子載體假說 1909，Morgan 果蠅遺傳學，伴性遺傳、連鎖和交換、不分離、基因在染色體上呈直線排列 1926，Morgan 基因?qū)W說 1927，Muller, 人工

4、產(chǎn)生遺傳變異 1940-1952：細胞向分子水平過渡時期，以微生物為研究對象，采用生化方法研究遺傳物質(zhì)的本質(zhì)及功能 1941，Beadle 一基因一酶 1944，Avery 細菌轉(zhuǎn)化實驗，證明DNA是遺傳物質(zhì) 1952，Hershey 噬菌體感染實驗 1953-現(xiàn)在 分子遺傳學時期 1953，Watson & Crick DNA雙螺旋結(jié)構(gòu) 1955，Benzer 基因精細結(jié)構(gòu)，順反子 1961，Jacob & Monod, E. coli乳糖操縱子 1969，Nirenberg，遺傳密碼破譯 1972， Berg.P等和Cohen等DNA的體外重組 1983，Maclintock, 轉(zhuǎn)座子（1

5、948） 1985，Mullis, PCR 1990, HGP 1997, 克隆羊多莉誕生 21世紀，后基因組時代傳遞遺傳學 分離定律單因子雜交 Mendel 豌豆雜交實驗 遺傳學研究的生物的特點 親代遺傳背景必須清楚 相對短的生活史 后代數(shù)量足夠多 易于操作 最重要的是：群體中不同個體間有不同性狀（差異標記）現(xiàn)代遺傳學中重要的模式生物果蠅，秀麗隱桿線蟲，斑馬魚，擬南芥，釀酒酵母，玉米，鏈孢霉，大腸桿菌 秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）是一種常見的營自由生活的小型土壤線蟲。成蟲體長僅1mm，半透明，以細菌為食，實驗室內(nèi)常用大腸桿菌OP50（尿嘧啶合成滲漏型突變體）為

6、食物。從一個受精卵發(fā)育成可以產(chǎn)卵的成蟲，它只需要3d。1960s以來，Sydney Brenner（2002年諾貝爾獎得主）最先將秀麗隱桿線蟲用于發(fā)育遺傳學/神經(jīng)生物學研究中，現(xiàn)已成為與Morgan將果蠅引入遺傳學同等重要的工作。秀麗隱桿線蟲現(xiàn)已成為重要的模式生物，為人們理解復雜的細胞生命活動做出了極大的貢獻。杰出的工作60-70S，Brenner建立了線蟲的遺傳學Sulston利用DIC建立了線蟲的細胞譜系圖，對雌雄同體線蟲的1090個細胞（其中131細胞程序性死亡）的每一個細胞的身世和命運都清楚Horvitz詳細研究了線蟲的細胞凋亡的遺傳控制，對細胞凋亡基因進行了細致研究Fire等對RNA

7、i作用機制研究秀麗隱桿線蟲性別有兩種形式：雌雄同體，雄體。雌雄同體既可產(chǎn)生卵，又產(chǎn)生精子，可與雄體交配，也可自體受精，但雌雄同體個體間不可異體受精。自體受精時約產(chǎn)生0.1-0.2%的雄體；而雌雄同體與雄體交配產(chǎn)生的子代比例為兩種性別1：1。由于具有雄性和雌雄同體兩種性別，秀麗線蟲在遺傳研究上具有無可比擬的優(yōu)勢。一方面，不同遺傳背景的秀麗線蟲可以像果蠅等模式動物一樣進行遺傳交配，進行遺傳分析或獲得具有多種性狀的個體；另一方面，經(jīng)突變或交配產(chǎn)生的新性狀無需再經(jīng)交配，只需轉(zhuǎn)接繼代就可以保持了。實驗2 秀麗隱桿線蟲觀察和操作 分離定律：決定每對性狀的兩個因子（基因）沒有混合和融合，而是在個體整個生命過

8、程中保持獨立；形成配子時，每對基因互相分離，一半配子具有每對基因中的一個，另一半配子具有每對基因中的另一個。 分離定律的精髓：顆粒式遺傳 遺傳比率：1：2：1；3：1；測交 1：1 分離定律的意義： 普遍性。人類單基因遺傳性狀和遺傳病：6678種（1994年），14220種（2004年） 雜種不能留種。 人類家系分析：人類遺傳研究的重要手段 顯性基因控制性狀特點 兩種性別都可患病 每個患病個體都有患病的父親或母親 子代患病率大約在1/2 多指癥、多發(fā)性結(jié)腸息肉、侏儒、先天性白內(nèi)障、亨廷頓舞蹈病等 隱性基因控制性狀特點 兩種性別都可患病 大多數(shù)患病個體父母親都不是患者，但是攜帶者 雜合子父母大約

9、1/4子代患病 患者父母通常是近親 先天性聾啞、白化癥、唇裂、黑尿癥、高度近視等 自由組合定律雙因子雜交 親組合/重組合 遺傳比率：9：3：3：1，測交1：1：1：1，如何得到？ 棋盤法 分枝法 多因子雜交 兩對基因時，產(chǎn)生4種配子，有16種組合，F(xiàn)2有9種基因型，有4種表型，分離比為9：3：3：1 三對基因時，產(chǎn)生8種配子，有64種組合，F(xiàn)2有27種基因型，有8種表型 n對基因時，產(chǎn)生2n種配子，有4n種組合， F2有3n種基因型，有2n種表型 自由組合定律：兩對非同源色體上的非等位基因在形成配子時，各自獨立地分開和組合，形成四種基因型的配子。在雜交時四種配子隨機結(jié)合，形成四種表型，9種基因

10、型的群體 自由組合定律的意義 普遍性 自由組合使生物群體存在多樣性，使生物得以生存和進化 育種：通過雜交將多種優(yōu)良性狀集中在雜種后代從基因型到表型基因與環(huán)境相互作用的關(guān)系 遺傳學的核心命題：表型=基因型+環(huán)境 基因型決定一個性狀表達的可能性（即反應(yīng)規(guī)范）。 基因的作用不僅取決于外部環(huán)境，而且取決于個體內(nèi)其他基因(等位、非等位）共同構(gòu)成的細胞內(nèi)環(huán)境 基因型終身不變，而環(huán)境時刻變化，基因型是發(fā)育內(nèi)因，環(huán)境是外因，而表型是發(fā)育結(jié)果，是基因型與和環(huán)境互作的結(jié)果 雙生子研究 性狀的多基因決定與基因的多效性 表現(xiàn)度、外顯率基因表達的變異 表現(xiàn)度：一定環(huán)境下，某一突變個體基因型表達的差異程度，果蠅Lobe

11、Eyes小眼基因 外顯率：一個基因型，有些個體表現(xiàn)一定表型而另外一些不表現(xiàn)。 等位基因的相互作用顯隱性關(guān)系 完全顯性 不完全顯性：人的卷發(fā)：WW：卷發(fā)；Ww：中等卷發(fā)；ww：直發(fā) 共顯性：雜合體中，一對等位基因都得到表達人的MN血型 超顯性：雜種優(yōu)勢 依標準不同顯隱性關(guān)系發(fā)生改變：鐮形細胞貧血癥 致死基因 隱性致死基因：鼠色遺傳 顯性致死基因：人類視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb基因） 復等位基因：一組等位基因數(shù)目在兩個以上，作用相似，影響相同的性狀 就每個二倍體細胞而言，只有兩個等位基因 人類ABO血型 植物自交不親和 n個等位基因，有()基因型，其中n為純合子，()為雜合子顯性等級 非等位基因間相互作

12、用9：3：3：1的修飾 兩對基因間自由組合不意味著互相沒有關(guān)系，當非等位基因影響同一性狀時，能產(chǎn)生基因的相互作用，表現(xiàn)出不同的新的孟德爾比數(shù)。 這些新的比數(shù)說到底都是9：3：3：1的修飾基因互作： 9：3：3：1 ，雞冠形狀遺傳 互補基因：，香豌豆花色遺傳 累加效應(yīng)：，南瓜果形遺傳 重疊效應(yīng)：， 抑制基因：13：3，家蠶繭色遺傳 上位效應(yīng)：非等位基因間的顯隱性關(guān)系 顯性上位：12：3：1，南瓜果色遺傳 隱性上位：9：3：4，家兔毛色遺傳 基因互作機理 生化途徑控制：香豌豆花色遺傳性別決定與性連鎖遺傳 性別決定 性染色體 1905，Stevens & Wilson, 直翅目昆蟲，雌性：偶數(shù)條染色

13、體，雄性：奇數(shù)；其中一條雌性中為條，而雄性中為條，把雌性中多出的這一條稱為染色體；此后，發(fā)現(xiàn)一些生物，雌雄都是偶數(shù)條染色體，但有一條形態(tài)不同（異形染色體），稱為染色體。同配性別異配性別性別決定 果蠅性指數(shù)決定哺乳動物染色體決定型性別決定 性別的基因決定 性別的環(huán)境決定 性連鎖遺傳 特點 決定性狀的基因位于性染色體上 性狀的遺傳與性別有關(guān) 正反交結(jié)果不同 表現(xiàn)特殊的交叉遺傳和隔代遺傳現(xiàn)象連鎖隱性遺傳，如血友病，紅綠色盲等 患者多為男性 有害基因由母親傳遞（女兒正常，可生下患病外孫） 絞花遺傳，代與代之間不連續(xù) 雙親正常，兒子可以是患者 兒子若表型正常，后代都正常連鎖顯性遺傳，抗佝僂病 患者女性多

14、于男性 每代都有患者 男性患者女兒都是患者 女性患者，子女患病機會為連鎖遺傳：基因 從性連鎖：基因位于常染色體上，但由于受性激素作用，基因在不同性別表達不同。人類早禿（），雜合體（）只在男性中表現(xiàn)性狀，女性中正常。 限性遺傳：基因可位于性染色體或常染體上，但僅在一種性別中表現(xiàn)。如睪丸女性化，只在男性中表達。連鎖交換定律F1雜合子形成配子時，兩對基因有保持親代原來組合的傾向，并且這種傾向與顯隱性無關(guān)。 連鎖 完全連鎖 不完全連鎖 連鎖交換定律：處在同一染色體上的兩個或兩個以上基因遺傳時，聯(lián)合在一起的頻率大于重新組合的頻率 重組 染色體間重組：自由組合 染色體內(nèi)重組：交換 一般來說，兩個基因在染色

15、體上距離越遠，交換的可能性就越大，反之，亦然；因此交換值就可用于表示兩個基因間距離。但交換值無法直接測定，只能通過基因間重組來估計。 重組值 重組值 重組頻率（重組頻率（ RF）=重組型數(shù)目重組型數(shù)目/(親本型數(shù)目親本型數(shù)目重組型數(shù)目重組型數(shù)目) 1%重組值為一個單位，稱一個厘摩，記作重組值為一個單位，稱一個厘摩，記作1個個cM 基因在染色體上的距離以重組值為根據(jù)，基因在染色體上的距離以重組值為根據(jù)，畫出的基因距離圖稱遺傳學圖畫出的基因距離圖稱遺傳學圖基因定位與染色體作圖 基因定位：根據(jù)重組值確定不同基因在染色體上的相對位置和排列順序的過程 圖距：意義 三點測交 為什么選擇測交？ 優(yōu)點 玉米：

16、lz：平臥生長；gl：光滑葉；su：甜胚乳 現(xiàn)做三點測交：（Lz Gl Su/lz gl su lz gl su/lz gl su） 數(shù)據(jù)如下： 測交子代 測交子代 測交子代 表型 基因型 數(shù)目 野生型 Lz Gl Su 286 Lz lz Gl Su 33 Gl Lz gl Su 59 Su Lz Gl su 4 Lz，Gl lz gl Su 2 Lz，Su lz Gl su 44 Gl，Su Lz gl su 40 Lz，Gl，Su lz gl su 272 如何分析？ 第1行和最后1行數(shù)目最多，為非重組型（親本型），可知雜交組合是： Lz Gl Su/lz gl sulz gl su/lz gl su；依據(jù)這一原則，即使親本未表示出，也可進行推斷） 三個基因順序：數(shù)目最少的一定是雙交換類型，將它們與親組合比較，可確定基因順序。原則：雙交換的結(jié)果總是位于三個基因中間的那個互換 確定單交換發(fā)生位置 將上述數(shù)據(jù)重新畫表 發(fā)生交換處Lz Su Gl 286lz s