1、機械通氣對重癥監護病房患者睡眠影響的研究上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院麻醉科，200011施巍 姜虹 朱也森摘 要目的：研究機械通氣對重癥監護病房患者睡眠時間及睡眠分裂的影響。方法：選擇重癥監護病房術后留置氣管導管患者40例，分四組，每組10例。A組自主呼吸無鎮靜，B組自主呼吸鎮靜，C組機械通氣低劑量鎮靜，D組機械通氣高劑量鎮靜。鎮靜藥物咪達唑侖，負荷劑量B、C組mg/kg, D組mg/kg；維持劑量B 、C組mg/kg/h ，D組mg/kg/h。C、D組在第一晚隨機行雙水平氣道正壓通氣或同步間歇指令通氣，第二晚互換通氣模式，參數設置相同。采用多導睡眠儀監測患者自22:00至次日6:00的

2、睡眠時間及睡眠分裂；收集患者15:0016:00和凌晨1:002:00的尿液，計算尿量，采用ELISA法檢測尿6-羥基硫酸褪黑素的濃度。所有資料進行統計學處理。結果：1與A組比擬睡眠時間及睡眠分裂，B、D組睡眠時間顯著延長,睡眠分裂顯著下降(P),C組無統計學差異P；2與A組比擬尿6-羥基硫酸褪黑素含量，C、D組顯著降低P，B組無統計學差異P；3C、D組在兩種通氣模式下比擬，雙水平氣道正壓通氣時氣道吸氣峰壓、睡眠分裂水平均低于同步間歇指令通氣(P)。結論：1機械通氣縮短患者睡眠時間，加重睡眠分裂。2適當的鎮靜可延長機械通氣患者睡眠時間，減少睡眠分裂。3雙水平氣道正壓通氣對睡眠分裂的影響比同步間

3、歇指令通氣小。關鍵詞：重癥監護病房，機械通氣，睡眠障礙, 鎮靜STUDY ON EFFECTS OF MECHANICAL VENTILATION ON SLEEP IN THE INTENSIVE CARE UNITABSTRACTObjective: To analyze the effects of mechanical ventilation on sleep in the intensive care unit. Methods: 40 post-patients with tube in ICU were chosen and randomly divided into 4 gro

4、ups : spontaneous breathing without sedation Midazolam (group A ); spontaneous breathing with sedation Midazolam (group B); mechanical ventilation with low-dose sedation Midazolam (group C) ; sedation mechanical ventilation with high-dose Midazolam (group D ).The initial dose is 0.015-0.025mg/kg in

5、group B and C , and maintenance dose is 0.03-0.05mg/kg/h . The initial dose is 0.03-0.05mg/kg in group D , and maintenance dose is 0.05-0.1mg/kg/h. In the same parameter setting , group C and D were randomly administered biphasic positive airway pressure ventilation ( BIPAP) or synchronized intermit

6、tent mandatory ventilation (SIMV) during the first night , and the ventilation mode was exchanged during the second night . The sleep time and sleep fragmentation were detected with polysomnography from 22:00 to 6:00. Calculating the volume of the urine during 15:00-16:00 and 1:00-2:00 before drawn

7、and testing the concentration of urinary 6-sulfatoxymelatonin. All data were analyzed with statistical method. Results: Compared with group A, group B and D significantly increased the sleep time and decreased the sleep fragmentation (p0.05). Compared with group A, urinary 6-sulfatoxymelatonin in gr

8、oup C and D significantly decreased (p0.05). In group C and D , the airway pressure and sleep fragmentation with BIPAP were all lower than them with SIMV(p0.05) . Conclusion: Mechanical ventilation shorten the sleep time and aggravated the sleep fragmentation. In the patients administered mechanical

9、 ventilation, appropriate sedation could extend the sleep time and reduce sleep fragmentation . The effect of BIPAP on sleep fragmentation was less than SIMV.KEY WORDS：intensive care unit, mechanical ventilation, sleep disordered, sedation前言睡眠是每人每天都需要的，大多數人一生中的睡眠時間超過生命的1/3。睡眠時人的意識水平降低或消失，大局部的生理活動和反響

10、進入惰性狀態。通過睡眠，使疲勞的神經細胞恢復正常的生理功能，精神和體力得到恢復1。正常的睡眠周期為90分鐘，可分為快動眼睡眠期rapid eye movement sleep, REM sleep和非快動眼睡眠期non-rapid eye movement sleep, NREM sleep。其中NREM期又分為1、2、3、4期，3期和4期合稱慢波睡眠期slow wave sleep, SWS2。睡眠的修復功能就是指NREM期在身體修復和REM期在大腦修復中的功能3。睡眠評估可以從數量和質量兩方面進行。睡眠數量(sleep quantity)是指睡眠時間，也可表示為睡眠效率(sleep eff

11、iciency, SE)，即研究時間內的睡眠時間百分比。睡眠質量(sleep quality)的評估包括睡眠結構sleep architecture和睡眠分裂sleep fragmentation水平。睡眠結構是指睡眠分期占睡眠總時間的百分比，而睡眠分裂的程度那么由喚醒和覺醒次數的多少來決定 3。睡眠數量和質量的改變可能產生嚴重的不良后果。在健康志愿者和動物模型研究中發現，睡眠中斷可引起負氮平衡4，降低機體免疫力5，減弱對低氧和高碳酸血癥所引發的通氣反響6。睡眠障礙還可能導致患者情感冷淡和譫妄7，引起嚴重焦慮和抑郁8。譫妄的程度加重是高死亡率的一個重要預報因素7。睡眠障礙是重癥監護病房inte

12、nsive care unit, ICU患者常見的問題，由多種因素引起。患者自身的疾病8、ICU環境燈光、噪音9、治療藥物10、醫護操作11等都可能干擾睡眠的連續性。最近的研究說明，對于機械通氣患者，僅有小局部的睡眠中斷是由傳統因素如噪音、醫護操作所引發12，人-機對抗是引起睡眠障礙的重要原因之一13，但是對于氣管插管需機械通氣患者睡眠影響的研究還很少14。我院的ICU中口腔頜面外科術后患者較多。口腔頜面外科手術范圍在頭面部，為了確保氣道通暢，氣管內插管全麻是較為理想的麻醉選擇。同時，由于術中操作經口進行，大多數患者需要行經鼻氣管插管15。手術野臨近氣道，術后如果過早拔除氣管導管，傷口的滲出物

13、易進入氣道，咽喉部或頸部組織腫脹、出血可能阻塞氣道，頭頸部包扎固定或特殊頭位也不利于氣道通暢16，發生氣道困難的情況較其它手術更為常見而嚴重，處理不當將危及生命。因此，術后患者常留置氣管導管或施行預防性氣管切開術17，進入ICU監測。在ICU中，患者往往由于疾病原因需進行呼吸機治療，通過機械通氣改善患者的氣體交換，使呼吸肌得到休息18。然而，當患者與呼吸機不同步或是某些特殊通氣模式下常會引發患者生理和心理應激反響，常見的一個重要表現就是睡眠障礙19。睡眠障礙主要以夜間睡眠時間減少，睡眠結構改變，喚醒、覺醒的次數增加，NREM1期睡眠增加，SWS期和REM期睡眠減少為特征8。國外的最近研究數據顯

14、示機械通氣可影響危重癥患者的睡眠20。Meza等21和Parthasarathy等22研究也發現在健康志愿者和機械通氣患者，壓力支持通氣pressure support ventilation, PSV由于引起呼吸暫停而使睡眠分裂加重。口腔外科術后留置氣管導管的患者，無論是否進行呼吸機治療，氣管導管的留置以及手術部位的疼痛都可能使患者煩躁、焦慮，給機體生理功能帶來不利影響17，因此常需進行鎮靜、鎮痛治療。雖然鎮靜藥物可影響正常的睡眠結構10，但同時也是睡眠障礙患者的潛在治療手段3。咪達唑侖是ICU常用的鎮靜藥物，也是治療睡眠障礙常用的藥物，屬苯二氮卓類，通過作用于腦內不同部位的GABAA受體而

15、發揮抗焦慮、鎮靜、催眠等作用1。關于不同劑量咪達唑侖鎮靜對ICU機械通氣患者睡眠時間和睡眠分裂影響的研究，國內外尚無相關報道。目前臨床上常用的呼吸機通氣模式有同步間歇指令性通氣synchronized intermitent mandatory ventilation, SIMV和雙水平氣道正壓通氣bilevel positive airway pressure, BIPAP。SIMV是一種混合通氣模式，分為指令通氣和自主呼吸兩個局部，在兩次指令通氣之間允許患者自主呼吸。SIMV還有一個特點是觸發時間窗的設計，保證了指令通氣和自主呼吸間的同步性。如果指令通氣頻率過高，會抑制自主呼吸；指令通氣頻

16、率過低，患者呼吸做功增加，易出現通氣缺乏及呼吸肌疲勞23。BIPAP可以把它理解為在壓力控制通氣(pressure controlled ventilation, PCV) 的根底上允許患者在高壓吸氣相和低壓呼氣相均能自主呼吸, 而且吸氣壓和呼氣壓均能獨立調節，是一種較新的通氣方式24。關于比擬SIMV和BIPAP通氣模式對患者睡眠影響的研究國內外也無相關報道。ICU機械通氣患者睡眠障礙的發生還有一個不容無視的原因，就是“生物鐘的改變，這個機制與褪黑素分泌的紊亂有關25。褪黑素是大腦松果腺合成的激素，參與睡眠調控，調節晝夜節律，分泌水平在夜間較高，白天較低，易被光亮所抑制。褪黑素的分泌是內在的

17、睡眠/清醒機制的反射。尿6-羥基硫酸褪黑素6-Sulfatoxymelatonin，6-SMT是褪黑素在尿液中主要的代謝產物，可間接反響褪黑素的分泌情況25。一項研究26監測了16例危重癥患者的6-SMT水平，機械通氣患者比自主呼吸患者降低65%，說明褪黑素節律的紊亂可能是機械通氣患者易發生睡眠障礙的原因之一。多導睡眠儀Polysomnography, PSG是根本的研究睡眠的技術，采用電極拾取包括腦電、眼電、下頜等處的肌電以及心電的生物電信號，通過轉換器以波形形式記錄。專業人員通過對所得波形的分析，將患者的睡眠進行分期，從而得出其睡眠數量和質量的臨床資料27。PSG檢查結果被認為是診斷多種睡

18、眠障礙的金標準,它已經成為睡眠醫學研究極其重要的、不可替代的工具1。本實驗的目的是采用多導睡眠儀監測患者睡眠時間及睡眠分裂，采用ELISA法檢測褪黑素尿液代謝產物的濃度，探討機械通氣對ICU患者睡眠的影響，以及不同劑量咪達唑侖對睡眠影響的差異，為改善這類患者睡眠，促進其盡早康復提供有價值的理論依據。材料與方法1 研究對象選擇2021年8月至2021年2月，我院ICU收治的口腔頜面外科術后留置經鼻氣管導管的患者進行研究，排除以下情況：預期ICU監護時間24h; 全麻術后24h內或藥物、酒精濫用史；原先存在中樞神經系統疾病和睡眠障礙者；血流動力學不穩定者。患者可由于以下原因隨時退出：需要加大鎮靜藥

19、物的劑量超過了所設定的維持劑量；準備拔除氣管導管；血流動學不穩定或心律失常，PaO2/FiO228。共有40例患者入選，中途退出者未列入研究對象，其中男22例，女18例，年齡5011歲。20例患者行機械通氣，20例未行機械通氣。2 研究方法2.1 實驗分組40例患者分為四組，A組為自主呼吸未用鎮靜藥患者，B組為自主呼吸使用鎮靜藥患者，C組為使用低劑量鎮靜藥行機械通氣患者，D組為使用高劑量鎮靜藥行機械通氣患者，每組患者10例。C、D組患者在實驗第一晚隨機接受BIPAP或SIMV通氣模式,第二晚更換呼吸機通氣模式。2.2 實驗設置A、B組患者自主呼吸，面罩吸氧；C、D組患者經經鼻氣管導管連接Dra

20、ger-Evitar 2 dura 型呼吸機或Drager-Savina型呼吸機接受機械通氣治療,通氣模式采用BIPAP或SIMV。嚴密監測患者的生命體征。采用便攜式多導睡眠監測儀，從晚22:00至次日凌晨6:00，連續監測患者的腦電圖、左右眼動、下頜肌電、氧飽和度、心電圖和胸腹運動，圖1為頭面部采集信號的電極所貼部位。圖1 PSG頭面部信號采集部位Fig1 Location of the electrodesC、D組患者在實驗第一晚隨機采用SIMV通氣模式或BIPAP通氣模式，第二天更換通氣模式。患者隨機分組和呼吸機模式選擇定在實驗日晚6點，呼吸機設置在晚9點時核對，除FiO2外，其他設置不

21、變。隨后的一天，重復同樣的工作。實驗次日晨采集C、D組患者的動脈血樣進行血氣分析。除A組患者外，所有患者給予適當的鎮靜，鎮靜藥物采用咪達唑侖。B、C組鎮靜開始時先給予咪達唑侖負荷劑量0.015mg/kg ，緩慢推注，維持劑量為mg/kg/h28。D組咪達唑侖負荷劑量為mg/kg,維持劑量mg/kg/h。鎮靜深度根據鎮靜評估工具Ramsay評分法Ramsay Sedation Scale29來判定，由護士監測，每30min記錄一次鎮靜評分。Ramsay評分法詳見表1。另外，收集患者在實驗當日下午1h15:0016:00和夜間1h1:002:00的尿液，計算尿量，ELISA法測定尿6-SMT的濃度

22、，試劑盒為ADL公司生產。標本在1h內儲藏于2025。患者尿6-SMT含量以測定濃度與各自尿量乘積計算。表1. Ramsay鎮靜評分表Table1. Ramsay Sedation Scale2.3 呼吸機設置SIMV通氣模式：潮氣量8ml /kg; 呼吸頻率12次/分；調節吸氣時間和流速使吸呼比設定為1：2; FiO2 40%; 流量靈敏度 3L/min。BIPAP通氣模式：調節Pinsp確保患者的潮氣量為8ml/kg,其他參數同SIMV模式。兩種呼吸機通氣模式的報警設置相同。2.4 實驗記錄實驗前認真閱讀患者病史，記錄患者的一般情況年齡、性別、體重、酗酒史、濫用藥物史,入ICU前合并癥中樞

23、神經系統疾病史、高血壓史、慢性肺部疾病史、糖尿病史等以及此次入ICU時間、診斷、生命體征和各項實驗室檢查，對患者進行APACHE II評分(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II)，同時通過了解病史篩選實驗對象。實驗中除了記錄患者生命體征外，血氣分析結果，包括PaCO2、SaO2和pH值以及兩種通氣模式下呼吸機參數，包括MV、RR、Ppeak和Pmean都需要記錄。另外還需收集并記錄患者指定時間段內的尿量。2.5 睡眠記錄晚22:00至次日晨6:00對患者進行連續8h的PSG監測，包括兩個中央通道C4/A1,C3/A2和兩個枕部通道(

24、O1/A2,O2/A1)監測腦電圖electroencephalogram, EEG，左眼和右眼通道監測眼電圖electroculogram, EOG，下頜通道監測肌電圖electromyogram, EMG，以及心電圖、氧飽和度監測和胸腹部運動監測。所有多導記錄由專業人員分析，分析結果包括以下內容：總睡眠時間(total sleep time, TST是指總的研究時間(total study period, TSP)內的睡眠時間。睡眠效率SE是指總睡眠時間占總研究時間的百分比SE=100TET/TSP。睡眠結構是指睡眠的各個分期包括1期、2期、慢波睡眠期SWS和快動眼睡眠期REM占總睡眠時間

25、的百分比。喚醒arousal是指腦電EEG頻率突然升高持續315秒。覺醒awakening是指腦電EEG興奮大于15秒，伴有下頜肌電EMG和眼電EOG的改變。喚醒和覺醒次數的多少能反映患者睡眠分裂的程度。3 統計學方法采用SPSS11.0 for windows 軟件包，所有數值描述用平均數標準差(s)表示，統計學分析采用單因素方差分析，組間比擬采用Newman-Keuls法，計數資料比擬采用卡方檢驗，P被認為無統計學差異，P被認為統計學差異顯著，P被認為統計學差異非常顯著。結果1 一般資料入選實驗的患者均來自ICU中口腔頜面外科術后留置氣管導管者，以下情況排除：預期ICU監護時間24h; 估

26、計生命3月；全麻術后24h內；原先存在中樞神經系統疾病和睡眠障礙者；血流動力學不穩定者。患者總數40例，ASA IIII級，一般情況見表2 。表2 患者的一般資料Tab 2 Characteristics of patients (s)40例患者中男性22例，女性18例，年齡2968歲，四組患者年齡、性別、APACHE II評分和手術類型的差異無統計學意義P。B、C、D三組患者在整個實驗過程中持續咪達唑侖鎮靜，鎮靜深度根據Ramsay評分判定，具體情況見圖2。圖2 B、C、D三組患者的Ramsay評分Fig2 Ramsay values of group B、C and DB組的Ramsay0

27、.7分, C0.8分, D0.7分，B、D兩組的Ramsay分值與C組差異顯著P，最大分值為4分，無過度鎮靜患者，C組中有5人鎮靜評分為1分，鎮靜深度缺乏。2 患者睡眠情況分析2.1 患者睡眠時間和睡眠結構的比擬PSG顯示所有患者都有睡眠，但與正常睡眠不同，總睡眠時間和夜間睡眠結構都有所改變，見表3。在夜間8小時的睡眠研究中，B、D兩組患者總睡眠時間較A、C長P，分別為29687min和26582min，睡眠效率也最高，A組與C組患者總睡眠時間及睡眠效率的差異無統計學意義P。睡眠的各個分期中，四組患者1期睡眠的時間差異無統計學意義(P)，但2期睡眠時間B、C、D組患者明顯長于A組患者，統計學差

28、異非常顯著P。A組中有3人無SWS睡眠期，其中1人無REM期睡眠；B組所有患者有SWS睡眠，但有2人無REM期睡眠；C組患者在不同的通氣模式下均有人出現SWS期和REM期睡眠缺失的情況，其中BIPAP模式下1人無SWS期，1人無REM期，SIMV模式下，1人既無SWS期也無REM期睡眠，還有1人僅無REM期睡眠；D組患者中兩種模式下各有1人既無SWS期也無REM期睡眠，另1人無REM睡眠。機械通氣的C、D組患者SWS睡眠期的百分比明顯低于A組和B組患者，差異有統計學意義，REM睡眠期B、C、D組之間的差異無統計學意義，但與A組相比擬，差異有統計學意義P。表 3 患者睡眠時間和睡眠結構的比擬Ta

29、b 3 Sleep time and sleep architecture between patiens(s)*P0.05, *P,與A組比擬 P,與C組比擬P,與B組比擬 患者睡眠分裂的比擬PSG經專業人員分析后，發現四組患者在睡眠過程中均發生喚醒和覺醒，見圖3。圖3 四組患者睡眠分裂的比擬Fig 3 Comparison of sleep fragmentation between patients*P0.01 vs group A and CA組患者睡眠喚醒、覺醒次數3515次/h，B組135次/h，C組3114次/h，D組2011次/h。B、D組患者在整個睡眠過程中喚醒、覺醒的次數明

30、顯少于A、C組，睡眠分裂的程度較小，統計學差異非常顯著P。 患者呼吸暫停發生次數的比擬四組患者夜間睡眠時中樞呼吸暫停發生次數的情況見圖4。A組和B組患者沒有一例發生中樞呼吸暫停，C組BIPAP通氣時有4人未發生呼吸暫停，其中1人在SIMV模式時也未發生，兩種模式下，夜間睡眠時發生CSA的次數為56次/h。D組BIPAP模式下4人未發生CSA, SIMV模式下2人未發生 CSA，在兩種模式下，夜間睡眠發生CSA的次數為45次/h。圖4 四組患者呼吸暫停發生次數Fig4 Number of apneas per hour of four groups*P0.05 VS group A and B3

31、 兩種通氣模式下患者睡眠情況分析表4 患者在BIPAP和SIMV模式通氣時睡眠結構的比擬(s)Tab 4 Comparison of sleep architecture on BIPAP ventilation and SIMV ventilation*P0.05 vs group D 兩種通氣模式下患者睡眠時間和睡眠結構的比擬C、D組為機械通氣鎮靜組，通氣模式為BIPAP或SIMV，兩種模式下患者的睡眠時間及睡眠結構的比擬見表4。兩組患者隨機先后接受BIPAP或SIMV模式通氣，同組患者在兩種模式下，睡眠時間、睡眠效率及睡眠周期的各個分期的差異無統計學意義P，但C組患者在SIMV模式時的睡

32、眠時間和睡眠效率顯著低于D組P。C組BIPAP通氣時，1人無SWS期睡眠，1人無REM期睡眠；SIMV通氣時，1人即無SWS期睡眠也無REM期睡眠，另有1人無REM期睡眠。D組患者在兩種通氣模式下，各有1人既無SWS也無REM期睡眠，另有1人無REM期睡眠。 兩種通氣模式下患者睡眠分裂的比擬C、D組患者在睡眠過程中接受兩種不同的通氣模式時睡眠分裂的情況是不同的，見圖5。圖5 兩種通氣模式下患者睡眠分裂的比擬Fig 5 Sleep fragmentation on BIPAP ventilation and SIMV ventilation* P0.01 vs BIPAP # P0.05 vs

33、group CC組患者在兩種通氣模式下睡眠分裂的統計學差異非常顯著P。患者在BIPAP通氣時發生喚醒、hh，只有1例患者在兩種通氣模式下喚醒、覺醒次數一樣。圖6 BIPAP通氣時的PSG圖譜Fig 6 Polysomnographic tracings during BIPAP ventilation圖7 SIMV通氣時的PSG圖譜Fig 7 Polysomnographic tracings during SIMV ventilation 兩種通氣模式下患者睡眠分裂情況的PSG圖譜機械通氣的患者在兩種通氣模式下出現喚醒、覺醒的頻率差異顯著，有統計學意義，圖6和圖7是C組同一患者在兩種通氣模式

34、下的PSG圖譜，圖中紅線標識的綠色區域為喚醒波形。由圖6和圖7的PSG圖譜可以發現，夜間睡眠時，患者在BIPAP通氣模式下發生喚醒的頻率較SIMV模式通氣時小，睡眠分裂的程度較小。 兩種通氣模式下患者呼吸暫停發生次數的比擬C、D兩組患者在不同通氣模式下均有發生呼吸暫停的現象，BIPAP模式下發生次數少于SIMV模式，但差異無統計學意義P，見圖8。圖8 患者在兩種通氣模式下呼吸暫停發生次數Fig4 Number of apneas per hour during two ventilation modesP4 兩種通氣模式下患者的呼吸參數及動脈血氣分析4.1 患者在兩種通氣模式下呼吸參數的比擬C

35、、D組患者隨機先后采用BIPAP模式通氣或SIMV模式通氣，在兩種通氣模式下呼吸參數見表5。表5 兩種通氣模式下呼吸參數的比擬(s)Tab 5 Comparison of respiratory variables during two ventilatory modes組間比擬，P接受機械通氣的C、D組患者在BIPAP模式時的氣道峰壓Ppeak非常顯著低于SIMV模式P,同組患者的其他呼吸參數在兩種模式下無顯著差異P。D組患者的分鐘通氣量MV與C組相比，顯著降低P。 患者在兩種通氣模式下動脈血氣的比擬C、D組患者在實驗日晚采用BIPAP模式通氣或SIMV模式通氣，次日晨采動脈血樣進行血氣分析

36、，結果見表6。兩種通氣模式下患者的動脈血氣分析結果無顯著差異P。表6 C、D組在不同通氣模式下動脈血氣的比擬(s)Tab6 Comparison of arterial blood gases during two ventilatory modes組間比擬，P5 尿6-羥基硫酸褪黑素分析四組患者尿6-羥基硫酸褪黑素6-SMT的檢測結果見圖9。除A組中3人外，其他患者都喪失了褪黑素的晝夜分泌節律。C、D組患者的尿6-SMT的含量無論白天還是夜晚都顯著低于A、B兩組P。C、D組患者在兩種通氣模式下尿6-SMT的分泌量在白天和夜晚均無統計學差異P，見圖10。圖9 四組患者尿6-SMT含量Fig9

37、urinary 6-SMT excretion of four groups*P,*P0.01 vs group A and B圖10 C、D兩組患者在兩種通氣模式下的尿6-SMT含量Fig10 urinary 6-SMT excretion during two ventilatory modes of groups C and group D討論這個實驗是我們第一次研究機械通氣患者的睡眠，被研究的對象都來自ICU，是口腔頜面外科術后留置經鼻氣管導管的患者，沒有一例表現為正常睡眠。本實驗所選擇的研究對象手術類型相仿，APACHE II評分無明顯差異，這樣可盡量減少疾病對睡眠監測結果的干擾。在

38、選擇研究對象的時候還需排除以下情況：預期ICU監護時間24h。監護時間過短，不利于實驗時機的選擇; 全麻術后24h內或有藥物、酒精濫用史。全麻藥物及許多鎮靜、鎮痛藥物都可能影響睡眠，如吸入麻醉藥可增加2期NREM睡眠，減少SWS睡眠的比例30，阿片類藥物可降低術后患者的REM期和SWS期睡眠31；原先存在中樞神經系統疾病和睡眠障礙史。異常的腦電波可能干擾睡眠監測結果；血流動力學不穩定者或有感染、膿毒癥及感染性休克者。常用的心血管藥物多巴胺可降低患者SWS期和REM期睡眠，腎上腺素和去甲腎上腺素降低REM睡眠，而非甾體類抗炎藥物增加覺醒次數，降低睡眠效率10。睡眠障礙是ICU常見問題。引起ICU

39、患者睡眠障礙的原因是多因素的，包括慢性根底疾病，急性發作的疾病或經歷的手術，藥物和ICU環境因素燈光、噪音、醫護操作等。一項對于ICU出院患者的調查顯示32，患者自訴在ICU的睡眠比平時差，整個ICU住院期間都無改善。接受ICU治療的腫瘤患者發生睡眠障礙的情況也很常見33。噪音常被認為是對睡眠干擾最大的因素。但是，另一項研究12發現，只有30%的喚醒和覺醒是由于噪音和醫護活動所引發。ICU治療期間多種藥物的使用都可能對患者的睡眠造成影響10。與正常人群相比，ICU患者表現為睡眠效率降低，入睡潛伏期延長，頻繁覺醒，持續處于清醒狀態。患者常在白天短暫睡眠，腦電圖顯示嚴重的睡眠剝奪34。睡眠障礙會對

40、患者的代謝、呼吸肌強度和持久性以及免疫力造成不利影響，最終影響患者的預后35。我們選擇的研究對象是在同一ICU環境下的，手術類型相仿，ASA分級、APACHE II評分無顯著差異，術后使用的藥物也相似，使實驗組間的干擾因素無顯著差異。對于ICU患者來說，機械通氣是常用的治療手段，它可改善患者的氣體交換，使其呼吸肌得到休息18。但是，只有患者與呼吸機保持同步才能到達這個目的36。Cooper等人37研究發現，機械通氣患者會反復不斷地從睡眠中覺醒。機械通氣對ICU患者睡眠的影響越來越受到重視，但國內尚無相關報道。本實驗所選擇的ICU患者，分為自主呼吸組與機械通氣組，自主呼吸組分為鎮靜和無鎮靜組，機

41、械通氣組分為高、低劑量咪達唑侖鎮靜組，同時采用不同通氣模式。本實驗的目的是探討機械通氣對患者睡眠時間，睡眠分裂的影響以及鎮靜藥物的使用是否能改善機械通氣患者的睡眠。1 鎮靜與睡眠本實驗選擇的是口腔頜面外科術后留置氣管導管的患者。由于大局部手術在體表和骨組織外表進行，手術部位神經、血管豐富，術后疼痛常比擬劇烈，氣管導管的留置更加重患者的疼痛和不適。由于氣管導管的留置，患者無法及時與監護人員進行交流，需求得不到滿足，患者表現為焦慮、煩躁不安，甚至產生無援的感覺。這些不但對機體生理功能帶來不利影響，還可明顯延緩患者的康復過程，甚至可產生更為嚴重的并發癥17。所以患者常需進行鎮靜、鎮痛治療。本實驗中，

42、A、B組患者自主呼吸，面罩吸氧。A組作為對照組未使用鎮靜藥物，夜間總睡眠時間和睡眠效率明顯低于使用鎮靜藥物的B組患者。鎮靜是睡眠障礙患者的潛在治療方法38。本實驗采用的鎮靜藥物是咪達唑侖，屬苯二氮卓類，主要通過作用于腦內不同部位GABAA受體發揮鎮靜、催眠作用1。此藥通過加速入睡進程，增加睡眠效率，改善患者的睡眠行為表現39。但是，苯二氮卓類藥物誘導睡眠是使患者處于非生理性睡眠37，增加NREM2期，抑制SWS和REM睡眠，降低腦電波的幅度和頻率39。正常睡眠周期中，NREM睡眠的1期睡眠時間占夜間總睡眠時間的2%5%，2期占45%55%，SWS期占15%20%，REM占20%25%27。實驗

43、中A組的2期睡眠百分比6412%，大于正常值，但小于使用鎮靜藥物的B、C和D組。A組的SWS期百分比118%，REM期106%，顯著大于C、D組。苯二氮卓類對2期睡眠作用的耐受性在幾天內就可能產生，需要不斷增加劑量維持鎮靜10。與A組比擬發現，B組患者由于使用了鎮靜藥物同時沒有呼吸機的干擾，睡眠時間顯著延長，睡眠效率顯著增高。C組患者雖然也使用了與B組相同劑量的鎮靜藥物，但由于呼吸機的影響，鎮靜深度明顯缺乏，睡眠時間和睡眠效率與B組患者存在顯著差異，增大鎮靜劑量后，D組患者的Ramsay評分可達分，睡眠時間顯著延長，睡眠分裂顯著減少，但SWS期和REM期睡眠仍與自主呼吸患者存在顯著差異。Coo

44、per等人37的研究還發現，ICU中危重癥患者的24h睡眠時間雖然接近正常，但超過總睡眠時間33%的睡眠發生在白天，夜間睡眠時間顯著減少，睡眠效率顯著降低。本實驗未對患者進行24h的睡眠監測，僅對患者的夜間睡眠進行了PSG監測，因為即使患者24h睡眠時間接近正常，但白天睡眠時間過長，也是睡眠障礙的一種表現。通過實驗可以發現，ICU中術后留置氣管導管患者的夜間總睡眠時間明顯低于正常人，機械通氣患者睡眠時間減少程度更嚴重。所有患者睡眠結構以及睡眠分裂程度都與正常人有顯著差異，機械通氣患者的SWS睡眠期和REM期都顯著低于未行機械通氣患者。適當的鎮靜深度可使機械通氣患者的睡眠時間延長，睡眠分裂減少，

45、但鎮痛、鎮靜的機械通氣患者仍可能發生睡眠分裂37。雖然鎮靜藥物如最常用的苯二氮卓類可以誘導睡眠障礙患者入睡，但它改變了正常的睡眠模式，而且有時也會產生如失眠、幻覺和噩夢等副作用10，而且持續使用鎮靜藥物可能延長機械通氣時間及ICU住院時間40。2 褪黑素與睡眠 實驗中還檢測了患者的尿6-羥基硫酸褪黑素6-SMT濃度。尿6-SMT是褪黑素在尿液中主要的代謝產物，可間接反映褪黑素的分泌情況。褪黑素是松果腺分泌的一種具有廣泛生理和藥理作用的神經內分泌激素,對內分泌系統具有重要的調節作用。正常情況下褪黑素具有晝夜分泌節律，白天分泌水平低，夜晚開始分泌立即增加，午夜時到達峰值，下半夜后逐漸降低25。同時

46、，褪黑素作為內源性同步器，還可穩定和加強其他晝夜節律，如體溫變化、皮質醇分泌和清醒/睡眠節律41。Olofsson等25研究發現，使用鎮靜藥物的機械通氣危重癥患者褪黑素的分泌無明顯的節律性，鎮靜程度與血漿褪黑素水平無明顯相關。本實驗除A組3例患者外，其余患者的尿6-SMT分泌完全喪失晝夜節律，C、D組的尿6-SMT分泌量顯著低于A、B兩組。C、D兩組雖然鎮靜深度不同，但尿6-SMT的差異無統計學意義，也證明了褪黑素分泌與鎮靜深度不相關。Frisk26 的研究也顯示，機械通氣的危重者患者尿6-SMT水平比自主呼吸患者低65%。B、C、D組患者由于使用了鎮靜藥物，即使未處于睡眠狀態，但白天閉眼時間

47、長于未使用鎮靜藥物的A組患者。亮光對褪黑素的產生有抑制作用，當患者白天閉眼，干擾了白天/黑夜循環，解除了亮光對褪黑素分泌的抑制，造成褪黑素分泌節律的紊亂。鎮靜藥物還可直接干擾中樞神經系統對褪黑素分泌的調節作用25。Mundglier等42研究發現，機械通氣和感染都可能影響ICU患者褪黑素的晝夜分泌節律。褪黑素的分泌隨著年齡而改變，而且與性別有關43，除此之外，影響褪黑素分泌還有許多因素，環境、藥物等都是可能的影響因素，具體的機制還不明確。可以明確的是褪黑素節律的紊亂在患者睡眠障礙中起作用。褪黑素可以用于ICU患者睡眠障礙的治療。Shilo等44研究發現，對機械通氣患者進行褪黑素治療可延長睡眠時

48、間，降低睡眠分裂水平。Cardinali45等也發現，給予外源性褪黑素，可降低睡眠障礙患者鎮靜藥物的使用劑量。3 機械通氣模式與睡眠 機械通氣患者睡眠障礙的高發生率與人-機不協調以及某些特殊的通氣模式有關37，同時患者因使用呼吸機而感到焦慮46。本實驗選擇了目前臨床上常用的兩種通氣模式SIMV和BIPAP進行比擬。關于SIMV和BIPAP對患者睡眠影響的研究，國內外尚無相關報道。SIMV是在間歇指令性通氣intermitent mandatory ventilation, IMV的根底上改良的一種通氣模式。應用SIMV 時, 自主呼吸的頻率與潮氣量均由患者控制, 呼吸機間隔一定的時間輸送指令通

49、氣。如果在等待觸發時期(稱同步觸發窗) 內自主吸氣到達觸發靈敏度,呼吸機那么同步輸送一次指令通氣47。如果患者無自主呼吸或自主呼吸較弱不能觸發時, 在觸發窗結束后呼吸機自動給予一次指令通氣, 這樣可防止人機對抗。SIMV 的缺點是當患者自主呼吸較弱時, 因壓力、吸氣時間和潮氣量均為設定值, 易造成過度通氣或者因機械通氣的總呼吸次數缺乏, 造成通氣缺乏47。SIMV模式時呼吸機輸送預設數量的指令呼吸,同時允許患者在兩次指令呼吸之間進行自主呼吸。從本質上來說SIMV模式的指令通氣時類似于輔助控制通氣assisted controll ventilation, ACV,此時患者可以進行觸發呼吸,但不

50、能決定潮氣量、吸氣流速和吸氣時間,也就是說指令呼吸的輸送并沒有和患者的呼吸完全相配,可潛在發生人一機不協調。此外在SIMV 模式通氣過程中,觸發呼吸和自主呼吸二者之間的氣體輸送方式完全不同,患者也不容易適應,曾有研究說明使用SIMV 時有高呼吸氧耗的患者應用壓力支持通氣pressure support ventilation, PSV后呼吸氧耗漸減少48。BIPAP指在保存患者自主呼吸條件下分別調節兩個氣道正壓水平和持續時間。此種方式下, 控制通氣或自主呼吸時, 呼吸機交替給予兩個不同水平的氣道正壓, 且這兩個壓力均采用壓力控制方式, 吸入氣流呈指數遞減波形。這種方式是自主呼吸與壓力控制相結合

51、,因此較少出現人機對抗、呼吸機依賴,并使患者更加舒適47 。該通氣方式可模擬出多種通氣模式, 臨床應用范圍廣。使用BIPAP 通氣模式時,患者在高壓力(Phigh)和低壓力(Plow)水平上均可進行自主呼吸,能夠根本決定呼氣、吸氣、流速和潮氣量,但由于壓力水平的定時切換,其對患者的自主呼吸過程有一定干擾,尤其是在高壓力水平進行呼氣時,使患者容易產生呼氣困難48。因此，患者在兩種通氣模式下都有可能由于呼吸機的干擾而影響睡眠，但BIPAP對睡眠的影響小于SIMV。3.1 中樞性睡眠呼吸暫停中樞性睡眠呼吸暫停central sleep apnea, CSA分為高碳酸血癥型和低碳酸血癥型49。前者是由

52、于呼吸中樞反響性下降或呼吸肌功能障礙引起，可見于中央肺泡低通氣綜合征，慢性阻塞性肺疾病等慢性高碳酸血癥患者；后者那么由于呼吸中樞調節功能的不穩定以及對CO2增益增強引起的，見于特發性中樞睡眠呼吸暫停綜合征等49。Parthasarathy 等人22比擬了PSV和ACV兩種通氣模式對睡眠分裂的影響。作者發現PSV模式時，由于CSA的發生，患者睡眠分裂增加，睡眠數量下降。還有一項研究50評估了3種通氣模式包括ACV模式、根據臨床調節的PSV模式和自動調節的PSV模式對睡眠的影響,在PSV的壓力支持水平適當，未引起過度通氣的前提下，3種模式對患者睡眠結構、睡眠效率和睡眠分裂的影響無顯著差異。本實驗研

53、究比擬了四組患者睡眠分裂情況，發現A組與C、D組患者的睡眠分裂程度顯著大于B組患者，但A組與B組患者中無一例發生呼吸暫停,C、D組患者發生呼吸暫停的情況較A、B組嚴重，每小時發生56次和45次。由于所有患者都留置了氣管導管，不存在發生阻塞性呼吸暫停的可能，因此研究的重點就是中樞性睡眠呼吸暫停CSA。本試驗中發生的CSA可能由于睡眠時高通氣量機械通氣后的低碳酸血癥，降低了呼吸中樞對低氧血癥的反響所引發的呼吸暫停51。CSA可引起低氧和高二氧化碳血癥，導致患者呼吸做功增加，這三個因素都可使患者從睡眠中喚醒52，53。本實驗中雖然A組患者睡眠分裂程度與C組無差異，但無人發生CSA，A組患者發生喚醒、

54、覺醒的原因與CSA的發生無關，應該考慮ICU環境，患者術后疼痛，留置氣管導管不適，醫護操作等因素。C、D組患者發生睡眠分裂的原因除了環境、藥物、醫護操作等，可考慮與CSA相關，而CSA的發生不可忽略機械通氣的作用。如果喚醒、覺醒的發生是在CSA發生后的3次呼吸內，可考慮與CSA相關22。Meza等21和Parthasarathy等22研究發現，機械通氣可使健康志愿者和危重癥患者發生CSA，但與呼吸機通氣模式相關，覺醒次數與CSA發生次數相關。D組增大了鎮靜劑量，患者安靜、配合，人-機協調性增加，睡眠分裂的水平顯著降低，但CSA的發生與C組相比無明顯下降。適當的鎮靜深度可減少環境干擾引起的喚醒、

55、覺醒，并不能克服由于通氣模式或呼吸機參數設置所引發的CSA。實驗中的機械通氣患者采用SIMV和BIPAP兩種通氣模式，患者夜間總睡眠時間和睡眠效率無明顯差異，睡眠結構也無明顯差異，但都與正常睡眠差異顯著。SIMV通氣時患者喚醒、覺醒的次數多于BIPAP通氣時，差異有顯著性，CSA的發生頻率也顯著增大。通過設置呼吸機，使患者在兩種通氣模式下潮氣量、呼吸頻率和吸呼比等參數保持一致，除BIPAP模式時的Ppeak明顯小于SIMV模式外，其他動脈血氣結果和呼吸參數無顯著差異。此實驗結果可說明患者無論使用何種通氣模式都能保證充分的氧供和通氣。盡管SIMV通氣時患者的Ppeak較高，但對患者的血流動力學無

56、顯著影響54。Meza等21研究發現，健康志愿者在壓力支持通氣時，PaCO2低于呼吸暫停閾值幾個托后發生CSA的幾率上升。Parthasrathy等22第一次研究了危重癥患者在機械通氣時是否發生CSA，結果顯示壓力支持通氣時患者發生CSA的幾率為538次/h，而輔助控制通氣組無人發生。壓力支持水平與CSA發生頻率相關21。實驗中雖然兩種模式通氣下患者的動脈血氣和呼吸參數無顯著差異，SIMV通氣時患者發生CSA的幾率大于BIPAP通氣時,但差異無統計學意義。Parthasrathy等的研究還發現，CSA發生的頻率與睡眠/清醒混合期的PaCO2明顯相關，而與睡眠時的PaCO2無明顯聯系。如果患者清

57、醒時慢性過度通氣，并且很快由清醒狀態轉為睡眠狀態，睡眠開始時沒有足夠的時間升高PaCO2,結果CSA必然發生。動脈血氣的結果只能反映一個時點的PaCO2,整個睡眠過程中患者的呼氣末CO2水平是在不斷變化的，遺憾的是本實驗未對患者進行連續的呼氣末CO2濃度監測。SIMV模式下，呼吸活瓣只在呼氣期翻開，吸氣期關閉，患者在存在自主呼吸吸氣的時候會感到憋氣，使氣道壓力上升或觸發另一周期呼吸造成高頻率，過度通氣，這可能是患者在SIMV通氣時易發生CSA的原因之一。相似地，當患者從睡眠中覺醒而引起急性過度通氣可降低PaCO2,引起CSA55。BIPAP允許患者存在自主呼吸, 實際上是在兩個水平CPAP 上

58、進行自主呼吸, 可能增加殘氣量, 增加死腔。BIPAP的自主呼吸潮氣量可能低于解剖死腔量, 這局部通氣不能幫助CO2排出, 并可能導致CO2有局部重吸收,造成PaCO2略有升高56 , 這可能就是為什么BIPAP通氣時CSA的發生率較低。機械通氣模式對患者睡眠的影響取決與人-機相互作用。無論何種通氣模式，只要呼吸機通氣和患者呼吸同步以及呼吸機提供壓力和患者產生壓力之間的平衡，就能改善患者睡眠35。呼吸中的任何時刻，作用于患者呼吸系統的壓力包括患者呼吸肌產生的壓力和呼吸機提供的壓力57。人-機相互作用由以下決定：患者做功和呼吸機來源呼吸的時間同步；患者吸氣做功大小和通氣支持之間的一致57。有研究

59、35顯示，呼吸機提供的壓力和患者產生的壓力之間的比例與人-機不同步相關，人-機不同步次數與患者睡眠喚醒次數相關。Fanfulla 等58研究發現，PSV通氣時，相比根據患者的臨床指標如呼吸頻率、潮氣量，根據患者呼吸肌的實際做功來調節呼吸機更能降低CSA和睡眠分裂的發生率。在本實驗中，所有機械通氣患者的呼吸機參數都根據體重設定，我們沒有根據患者呼吸肌的實際做功來調節呼吸機，這可能也是機械通氣對患者睡眠產生影響的原因之一。根據實驗結果可以看出，BIPAP更能協調人-機相互作用。有項關于脫機模式舒適度的研究48顯示，BIPAP比SIMV舒適。3.2 臨床應用臨床實踐中，醫生對呼吸機的設置往往根據患者

60、的血氣分析，而不關心患者是處于清醒狀態還是睡眠狀態。壓力支持通氣下患者睡眠時的PaCO2比清醒時高7mmHg,呼氣末CO2的變化系數為8.2%,如果醫生因為這種原因引起的PaCO2的變化而改變呼吸機設置可能會造成低通氣或過度通氣22。很多時候，由于患者使用了鎮靜藥物，醫生根本無法明確患者的實際狀態。患者清醒和睡眠時的呼吸頻率和分鐘通氣量都是下降的，壓力支持通氣時變化更大22。如果醫生調節支持壓力是根據患者睡眠時的呼吸頻率，那么患者清醒后的呼吸做功就會增加。清醒和睡眠狀態的改變會對患者的呼吸參數及氣體交換產生影響，也會使患者對呼吸機的反響有很大差異22。因此，人-機相互作用的研究還應該區分睡眠/