1、偏差管理張其駿 杭州默沙東 Apr.20112議程F偏差管理系統F根本原因分析技術3偏差管理系統(1)F什么是偏差? 任何可能影響質量的計劃之外的事件 unplanned eventsF什么是偏差管理? 定義工廠如何應對偏差的體系 F為什么要進行偏差管理?產品質量影響評估CAPA 4制藥行業中偏差舉例F偏離驗證/注冊范圍 F偏離程序F設備故障 F校正超標F產量超標 F自動控制故障F原材料超標 F成品不合格F水測試超標F環境監控超標F穩定性結果超標 5Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Reg

2、ulations (FDA, Sep. 2006)FCAPA CAPA 是一個眾所周知的cGMP 法規概念，它關注對偏差的調查、了解、糾正，并努力預防其再次發生。質量系統模式從以下三方面討論 CAPA : 對某一個問題的補救性措施針對于根本原因的整改措施，以了解偏差的根本原因并可能預防同一問題的再次發生 防止同一潛在問題再次發生的預防性措施 整改及預防措施6采取行動消除引起不符合、偏離或其他意料外事件的的根本原因，以預防其再次發生。 ISO 8402指改正錯誤、不公正或對標準的偏離。 Dictionary 一種系統改進的“反應”性工具，以確保問題不再重復。 Guidance for Indus

3、try Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)糾錯糾錯 (Correction):整改措施整改措施(Corrective Action):整改及預防措施7采取行動消除可能可能引起不符合、偏離或其他意料外事件的根本原因，以預防其發生。 ISO 8402 前瞻性前瞻性的行動，有助于確定潛在的 問題及其根本原因，評估可能的結果并 考慮適當的行動。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP R

4、egulations (FDA, Sep. 2006)預防措施預防措施(Preventive Action):整改及預防措施8F舉例 糾錯: 發現倉庫溫度超標后調整到可接受水平 整改行動Corrective Action:發現并解決溫度超標的根本原因以防止再次發生 預防行動Preventive Action:密切監控并定期回顧倉庫溫度以及時發現任何不良趨勢，并采取措施以預防發生溫度超標 整改及預防措施9F如何進行偏差管理? 法規/指南 21 CFR (FDA, Effective Date: September 29, 1978, Revised as of April 1, 2001)EU

5、GMP ( European Commission, Jan.26,2007)ICH Q10 藥品制造質量體系(Step 3, May 2007)Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep.2006)中國新版GMP 偏差管理系統(2)10F如何進行偏差管理? 基本原則管理層承諾透明和健全的溝通氛圍有效的管理體系，明確的職責描述 偏差管理系統(2)11任何任何無法解釋的偏差無法解釋的偏差（包括理論收率超過主生產批報和內控所規定的（包括理論收率超過主生產批報和

6、內控所規定的最高或最低標準），或者某批成品或其中某組份最高或最低標準），或者某批成品或其中某組份超標超標都必須進行都必須進行徹底徹底調查，不論該批是否已被釋放。調查應調查，不論該批是否已被釋放。調查應延伸延伸至與此超標或偏差相關的至與此超標或偏差相關的同產品其他批次及其他產品。要求有同產品其他批次及其他產品。要求有書面書面調查報告，并包含調查報告，并包含結論結論及及跟跟蹤行動蹤行動。 Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum

7、percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same

8、drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow-up. FDA 21 CFR法規要求(1)12FGMP基本要求基本要求 要求完全記錄并調查任何重要偏差 EU GMP法規要求(2)對于嚴重偏差或中間體或原料的超標，應建立并遵循書面程序，調

9、查應延伸至與此超標或偏差相關的其他批次。 應盡可能避免與操作程序或指示的偏離，一旦發生偏離，必須經能勝任的人員審批，必要時，質量部門應參與。 任何偏差、調查及超標報告應作為批報審核的一部分，在產品釋放前予以審核。13F藥品生產質量系統要素 整改及預防行動系統 (CAPA) 制藥企業應建立一個系統，以實施在調查客戶投訴、產品拒絕不符合性、產品收回、偏差、審計、政府審計及工藝過程和產品質量監控過程不良趨勢的過程中所產生的整改及預防行動。 應采取有序的調查流程以確定根本原因，調查的深度和正規性應與風險水平相適應，應利用CAPA方法學優化產品及工藝，并加強對產品及工藝的了解。 ICH Q10法規要求(

10、3)14F處理不符合性處理不符合性 Address Nonconformities在任何質量系統中，如何處理不符合性及/或偏差都是一個關鍵要素，所有調查、結論及跟蹤都必須記錄。為了確保產品符合要求及期望，按計劃監控工藝及產品屬性（如：指定的控制參數，含量等）非常重要， 偏差可能在工藝或質量控制的任何環節被發現，但重要的是適當地處理并記錄偏差，對于有產品質量影響的偏差，偏差調查流程非常關鍵。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)法規要求(

11、4)15沒有或者錯誤地確定了根本原因; 調查缺乏邏輯性和系統性，未能有效記錄調查過程; 支持判斷及結論的數據不充分或不合理; 未定義合適的整改及預防措施;整改措施未涵蓋集團的其他生產工廠; 跟蹤：未確定整改及預防措施的有效性，沒有系統跟蹤/復核整改及預防措施的完成情況及其效果。 FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系統(3) 制藥企業中排名第一的制藥企業中排名第一的GMP問題問題 偏差管理偏差管理-116經常超過時限;“計劃內偏差”;“操作工再培訓”作為整改措

12、施過于頻繁; 不是所有的相關部門都參與調查： 例如在生產過程中發現異常，QA進行調查，但生產部門既未參與調查，也沒有參與到整改措施的制定過程中; 整改措施影響到其他部門，但該部門未參與整改措施的審核。FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系統(4) 制藥企業中排名第一的制藥企業中排名第一的GMP問題問題 偏差管理偏差管理-217F偏差管理流程樣本 系統主人及系統主人及QA公司質量委員會公司質量委員會 跟蹤跟蹤偏差管理系統(5) 18F定義好的偏差分類 F對潛在質

13、量影響的敏銳度 F定義好的溝通渠道 F與釋放系統鏈接的編號及記錄系統 關鍵點- 發現偏差發現偏差 -19- II 調查調查 -F 很強的根本原因分析技能 以數據為依據F 多部門參與 (流程主人/質量部/功能塊專家)F 良好的記錄偏差描述（背景，日期）、影響批次、補救措施、參與人員、數據收集過程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的驗證、CAPA計劃、受影響批次/產品的處理決定、調查人員、流程主人及質量部的簽字 F 及時性關鍵點20- III 根本原因確定根本原因確定 -F準確的、科學的描述 F與根本原因鏈接的具體的CAPA F與流程主人、功能塊專家及質量部達成一致 關鍵點21- IV C

14、APA 實施實施 -F 良好的跟蹤系統F 系統主人的責任心F 健全的內審系統關鍵點22- V 定期回顧及趨勢分析定期回顧及趨勢分析 -F 有效的記錄體系 問題描述/分類/流程/功能塊/根本原因/CAPA狀態 F 趨勢分析技巧不符合性事件報告拒絕批次 客戶投訴內、外審計 與生產及質量系統相關的數據及風險評估 管理層決定 F管理層的承諾關鍵點23根本原因分析工具(1)F根本原因 最基礎的原因，如果消除的話，可以防止再次發生。 F根本原因分析尋找并處理問題的真實原因，而不是簡單地反復處理表面現象。 24F基本的問題分析流程 根本原因分析工具(2)確定什么確定什么/ /何時何時/ /何地何地/ /誰誰

15、/ /程度程度 可能原因分析可能原因分析 根本原因確定根本原因確定 很可能原因分析很可能原因分析CAPA建立建立是否解釋所定義的是否解釋所定義的范圍內的問題？范圍內的問題？ 是否需要額外數據？是否需要額外數據？ - 與相關人員面談與相關人員面談 - 歷史數據分析歷史數據分析 - 其他測試其他測試 25一些實用的工具: 5個為什么個為什么 - 5 Whys 因果圖（魚骨圖）因果圖（魚骨圖）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展開關于某個問題的根本原因的各種假設之間的相互關系 柏拉圖柏拉圖 - Pareto Chart將影響因素劃分優先次序、區分“關鍵

16、的少數”和“有用的多數”根本原因分析工具(3)26一些實用的工具: 散布圖散布圖- Scatter Diagram 用來確定兩變量之間是否存在著可能為因果關系的相關關系故障模式與影響分析故障模式與影響分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA)A step-by-step approach for identifying all possible failures in a design, a manufacturing or assembly process, or a product or service. 根本原因分析工具(4)27問題問題

17、: 車間地面發現油污5個為什么個為什么: 為什么地面有油污? 因為其上方一管道連接處的墊圈滲漏 為什么墊圈滲漏? 最近購買的一批質量不好 為什么購買質量不好的墊圈? 因為該供應商的報價最低. 為什么采購部門采購報價最低的墊圈? 因為公司高級管理層要求盡可能關注經費的使用 5 個為什么28因果圖設備設備方法方法材料材料測量測量 人員人員環境環境原因為什么29Figure 1 shows how many customer complaints were received in each of five categories. Figure 2 takes the largest category

18、, “ documents” from Figure 1, breaks it down into six categories of document-related complaints, and shows cumulative values.柏拉圖Tague, Nancy R. Quality Box, Second Edition, 200430散布圖Tague, Nancy R. Quality Box, Second Edition, 200431故障模式及影響分析 (FMEA) RPN ( Risk Priority Number) = Probability of Occurrence X Severity of Effect X Detection RPN ( ( 風險指數風險指數) = ) = 可能性可能性 X 嚴重性嚴重性 X 可測得性可測得性 32