1、1孕期呼吸系統用藥安全 2016.06.04-謹慎定奪謹慎定奪, ,行之有據行之有據2內 容 提 要3藥物對妊娠的影響致畸因子 -能改變組織或器官的形成和發育 -致畸期：受精后28周，即從末次月經的開始算起3171天 -表現：神經管缺陷、先天性心臟病、唇裂/腭裂、死胎 -組織或器官形成后功能受損，產后適應能力差、糖代謝異常背景風險 -藥物及化學品引起的出生缺陷:4 5% -環境因素:10%遺傳因素:20%（染色體異常:5%）多因素(遺傳+環境)65%9596%4胎兒發育期間各器官對致畸因子的高度敏感期5胎兒和母體的生命線，物質交換在胚胎發育的第五周建立不同物種，胎盤的類型不同藥物或化學品均可通

2、過胎盤，區別在于速率和程度是否可引起胎兒顯著性變化 -脂溶性 -分子量 -蛋白結合率 胎 盤胎盤屏障胎盤屏障6美國FDA:藥物對胎兒的危險性等級分類人類的對照研究顯示無害，已證實此類藥物對人胎兒無不良影響，是最安全的。動物實驗中證明對胎兒無害，但尚無在人類的研究；或動物實驗證明有不良作用，但在人類有良好對照組的研究中未發現此作用。不能除外危害性，動物實驗可能對胎兒有害或缺乏研究，在人類尚缺乏相關研究，但對孕婦的益處大于對胎兒的危害，很多在妊娠期常用的藥物屬于此類。對胎兒有危害，市場調查或研究證實對胎兒有害，但對孕婦的益處大于對胎兒的危害，應權衡利弊，在利大于弊時，仍可以使用。X. 妊娠期禁用，

3、在人類或動物實驗，或市場調查均顯示對胎兒危害程度超過對孕婦益處。7藥物對胎兒的危險性等級分類美國 (FDA,Food and Drug Administration)瑞典 (FASS,Swedish Catalogue of Approved Drugs)澳大利亞（ADEC, Australian Drug Evaluation Committee ） 只有61/236（26%）分類是一致的，一項研究調查了934位醫生和藥師，更多認同歐洲分級而非美國分級8妊娠期用藥情況的研究-丹麥丹麥 研究時間和環境 -6年（19911996） -北日德蘭郡 研究人群 -15,756 產婦 -34,334 處

4、方 研究結果 -26.6%的產婦在妊娠期使用過潛在風險（B3，C或D類）的藥物 Olesen C,et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 1999 ,78 A類 28.7%B3、C或D類 26.6%無法分類 40.9%9妊娠期用藥情況的研究-美國美國 研究時間和環境 -5年（19962000） -8家醫院 研究對象 -152,531名產婦 研究結果 -64%的產婦在妊娠期使用過藥物，其中C、D、X類占47.2% -A類2.4% -B類50% -C類37.8% -D類4.8% -X類4.6% 妊娠期婦女處方藥（維生素、葉酸和鐵劑除外），OTC和草藥使用數量Malm H

5、, et al. Neuvonen PJ. 2003, 5910FDA：藥物對胎兒的危險性等級分類類別動物實驗結果孕婦接觸結果孕期能否服用A無陰性如需要可用B陰性不詳同上（反應停事件）陽性陰性同上（己烯雌酚事件）C陽性不詳如利大于害可用D陰性或不詳陽性僅用于危及生命的患者X陽性陽性害大于利，不用11美國FDA分級的質疑-1 質疑1：將復雜的個體化的臨床決策過分簡單化 FDA分類未考慮妊娠分期及妊娠期藥動學的變化,在用藥劑量或時機方面沒有提供任何信息。“在孕早期用藥和在孕晚期用藥的影響可能有很大區別，而這種分類系統卻不能告訴我們區別在哪。” 沒有說明不同類別之間在風險方面存在怎樣的差異。“我們并

6、不知道，從A類到X類的風險增加幅度是1%5%還是1%80%。因此僅僅使用FDA分類很難作出合理的用藥決定。”12美國FDA分級的質疑-2 質疑2：過分重視動物實驗 一種藥物可以在沒有任何人類數據的情況下被歸為B類,也可能僅僅因為缺乏妊娠期用藥經驗而被歸入X類，例如口服避孕藥。 而大約60%的X類藥物沒有任何人類數據。 實驗動物的數量往往有限，給藥劑量完全不同。 最重要的數據應該是人類數據，目前數據通常來源于不同流行病學資料，達不到隨機、雙盲對照試驗的要求。13美國FDA分級的質疑-3質疑3：分類的臨床意義 A類或B類一定比C類安全嗎？通常將新上市藥品列為B類，除非有足夠數據證實藥品有胚胎毒性，

7、否則就一直是B類。（ FDA采用“除非證明有罪否則就是清白的”的邏輯） A類或B類藥物未必比D類藥物更安全。 X類沙利度胺、異維A酸與口服避孕藥能否等同 不了解這一點的臨床醫生可能會錯誤地告訴在服用避孕藥期間懷孕的女性，這種藥物會增加胎兒發生畸形的風險。14妊娠期分級用藥改變里程表15FDA對妊娠期分級用藥的改變 2014年美國FDA頒布新的的妊娠和哺乳期用藥信息標簽。發布了供企業用的“人用藥品和生物制品說明書妊娠、哺乳期和生殖潛能的內容和形式”指導原則新的規則于2015年6月30日生效。16FDA對妊娠期分級用藥的改變妊娠和哺乳期用藥標簽的下一級分類主要包括3個主要信息部分：胎兒風險、臨床考

8、慮和相關數據。目標是授權健康專業人士和病人，以使婦女能夠有足夠的信心為自己及其家人做出治療決策。17FDA對妊娠期分級用藥的改變18內 容 提 要19“FDA“FDA分類不是妊娠期用藥的唯一參考分類不是妊娠期用藥的唯一參考”u如何解讀妊娠期用藥安全性信息？ -藥物對妊娠的影響概況 -妊娠期用藥安全信息u如何制定妊娠期用藥決策？謹慎定奪謹慎定奪,行之有據行之有據20妊娠期用藥的安全評價 Step1：考慮患者妊娠分期 Step2：查詢藥物在妊娠期暴露的相關信息 -不要依靠妊娠分級來制定決策 -盡可能多的，全面閱讀多種來源的信息 Step3：考慮如果疾病不治療對母體和胎兒的影響 Step4：權衡利弊

9、，制定最終的決策21妊娠期用藥的安全評價 Step2：查詢藥物在妊娠期暴露的相關信息 -說明書 -美國FDA分類 -澳大利亞ADEC分類 -臨床評估和管理22潑尼松妊娠期用藥管理 美國FDA：D級 澳大利亞：D級 是否穿過胎盤屏障：尚不明確 臨床管理： -糖皮質激素可引起唇裂或腭裂，降低嬰兒體重 -由于潑尼松對胎兒有傷害，只有母親的潛在獲益超過胎兒風險時使用23內 容 提 要24妊娠期常見的呼吸系統疾病急性上呼吸道感染 臨床表現：普通感冒、急性病毒性咽炎和喉炎、急性咽扁桃體炎、中耳炎、鼻竇炎、會厭炎等 藥物治療：抗菌藥物、抗病毒藥物、中藥哮喘急性發作期；慢性維持期 藥物治療：糖皮質激素；茶堿類

10、；受體激動劑25抗菌藥物常用抗菌藥物FDA分類u青霉素類,頭孢菌素族,大環內脂類,磷霉素,林可霉素,克林霉素,壯觀霉素,甲硝唑,呋喃妥英-Bu克拉霉素,螺旋霉素,氯霉素,甲氧芐氨嘧啶,萬古霉素,氟喹諾酮類,氨曲南,泰能，氟康唑，依曲康唑，氯喹，無環鳥苷，更昔洛韋，甲苯咪唑-Cu氨基糖苷類:除慶大(C)外均為-D,耳毒性,耳聾，禁用u磺胺類:C/D， 四環素族:-D，致骨骼發育異常，禁用u抗結核藥:乙氨丁醇-B; 異煙肼,利福霉素,吡秦酰胺-C26妊娠期推薦的的抗菌藥物類別說明建議青霉素和頭孢菌素沒有證據表明會對胎兒損傷，在使用治療時可以考慮劑量增加。妊娠期第一線的抗菌藥物。優先推薦頭孢菌素大環

11、內酯類類藥物對胎兒無害，紅霉素衍生物象阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素由于缺乏臨床數據在使用時應該進行評估一般在下列情況時使用：感染細菌是大環內酯類抗菌譜范圍內的或者青霉素過敏。無味紅霉素由于肝臟毒性在孕中期和孕晚期不宜使用。如果在孕早期感染弓形蟲病可以選擇螺旋霉素27妊娠期限制使用的抗菌藥物類別說明建議氨基糖苷類藥物沒有出生畸形的報道。有證據顯示胎兒的腎臟可以選擇性的攝取氨基糖苷類藥物，從而導致腎單元的損害。雖然目前僅僅已知鏈霉素對第八對腦神經有損傷，但是不能排除其他氨基糖苷類藥物也會有此損傷。所有的氨基糖苷類藥物都應該考慮其潛在的腎毒性和耳毒性。除非特殊情況，否則被限制使用。在所有氨基糖苷類藥

12、物中慶大霉素是最安全的。治療過程中對孕婦進行血藥濃度的測定并不代表胎兒的安全性甲硝唑動物試驗顯示有致突變和致畸作用。但是在人類未見相關胚胎毒性和胚胎畸形的相關報道。妊娠期間有明確適應癥再使用甲硝唑。由于安全性原因目前不推薦孕早期使用甲硝唑。可以作為系統治療，但是陰道使用藥物的有效性存在疑問克林霉素目前為止，沒有發現對胎兒的有害作用。由于存在著可能的副作用（腹瀉、假膜性結腸炎等）因此僅用于特殊的厭氧菌的感染克林霉素和林可霉素僅用于青霉素、頭孢和大環內酯類抗菌藥物無效時的使用如脆弱擬桿菌或其他厭氧菌的感染。磺胺類，甲氧芐啶和復方新諾明如果在嬰兒出生前使用，可能會引起新生兒高膽紅素血癥和新生兒核黃疸

13、。其在孕早期使用的危害性也不能被排除。在動物試驗中已觀察到了致畸作用。甲氧芐啶沒有發現對胚胎和胎兒的毒性作用磺胺類，甲氧芐啶和復方新諾明被列為孕期二線抗菌藥物萬古霉素和替考拉寧還未發現對胎兒有害的報道僅用于有嚴格適應指證28妊娠期禁用的抗菌藥物類別說明建議四環素類四環素類藥物會影響牙齒和骨骼的生長。孕婦致死性肝損傷與四環素的使用相關。由于會使牙齒變色從孕期16周開始至兒童七歲都應禁用。所有的四環素類藥物在孕16周開始均屬于禁用。在16周之前使用四環素類被認為是二線抗菌藥物喹諾酮類引起動物軟骨組織的嚴重損傷妊娠期間必須避免使用回旋酶抑制劑。有人類妊娠使用喹諾酮類的報道如諾氟沙星和環丙沙星。利福平

14、和鏈霉素在孕早期的三個月中禁止進行肺結核的治療29爭議大的抗菌藥物-喹喏酮類藥物 1998年文獻報道：孕早期200名暴露在喹喏酮類藥物中，與對照組相比致畸率沒有差異，但自然流產率和低體重兒出生率有增加的趨勢30爭議大的抗菌藥物喹喏酮類藥物 2014年文獻報道：949名孕早期暴露在喹喏酮類藥物中，與3796名對照組相比主要的出現缺陷和自然流產率均沒有差異，莫西沙星使用組似乎在出生缺陷方面有不顯著的差異。在孕早期可以推薦使用此類藥物。31抗菌藥物的不良反應 AJP Rep. 2011, 1J. Obstet. Gynaecol. Res. 2008, 34Ann. Allergy Asthma I

15、mmunol. 2010, 10432抗菌藥物的不良反應J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2013,57Amer. J. Epidemiol. 2011, 173 Epidemiology 2013, 24.33抗菌藥物的不良反應Cochrane Database Syst. Rev. 2013, 1234中成藥具有清熱解毒、抗病毒作用的中藥可以選用35中成藥u抗病毒顆粒：板藍根、貫眾、魚腥草、山豆根、重樓、射干、白芷、忍冬藤、青蒿等組成u其中山豆根、重樓二味藥有小毒，因此孕婦禁用u正柴胡飲：說明書規定孕婦禁用36抗病毒藥物u 2926名孕婦暴露于奧司他韋，已知結果的2128例。其中自然流產2.9%；治療性流產1.8%；早產4.2%。1875例嬰兒出生，81例出生有缺陷。u 奧司他韋可能不會引起妊