1、 慢性腎衰竭微炎癥狀態的原因及診治 南昌大學第二附屬醫院腎內科 第一頁，共四十四頁。1近年發現許多慢性病如高血壓、糖尿病、近年發現許多慢性病如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化及慢性腎臟?。▌用}粥樣硬化及慢性腎臟病（CKDCKD）等患者）等患者體內體內C C反應蛋白、炎癥細胞因子等有輕度增反應蛋白、炎癥細胞因子等有輕度增高，提出高，提出“微炎癥狀態微炎癥狀態”學說。學說。第二頁，共四十四頁。2 慢性腎衰竭（慢性腎衰竭（CRFCRF）患者普遍存在）患者普遍存在“微炎癥狀態微炎癥狀態”，維持性血液透析（維持性血液透析（MDHMDH）患者發生率更高。炎癥是）患者發生率更高。炎癥是CRFCRF患者心血管事件

2、的獨立危險因素之一?；颊咝难苁录莫毩⑽ｋU因素之一。CRFCRF患患者中炎癥和尿毒癥毒素比傳統的心血管病危險因者中炎癥和尿毒癥毒素比傳統的心血管病危險因素如高血壓、高血脂、吸煙等的影響作用更大。素如高血壓、高血脂、吸煙等的影響作用更大。 -Shiming M,et al.Blood Purif,2000. -Shiming M,et al.Blood Purif,2000.第三頁，共四十四頁。3微炎癥狀態的概念微炎癥狀態的概念微炎癥狀態微炎癥狀態是指機體沒有明顯的全身是指機體沒有明顯的全身或局部感染跡象，受各種微生物、內或局部感染跡象，受各種微生物、內毒素、化學物質、補體、免疫復合物毒素、化

3、學物質、補體、免疫復合物等刺激而發生的以促炎癥因子釋放為等刺激而發生的以促炎癥因子釋放為中心的炎癥反應。中心的炎癥反應。微炎癥狀態與微微炎癥狀態與微生物感染引起的生物感染引起的全身炎癥反應綜全身炎癥反應綜合征是完全不同合征是完全不同的疾病的疾病第四頁，共四十四頁。4微炎癥狀態的標志微炎癥狀態的標志微炎癥狀態表現為微炎癥狀態表現為循環中炎癥蛋白和循環中炎癥蛋白和炎癥因子升高，導致炎癥因子升高，導致各種并發癥各種并發癥C C反應蛋白（反應蛋白（CRPCRP）、）、血清淀粉樣物質血清淀粉樣物質(SAA)(SAA)、鐵蛋白等正、鐵蛋白等正性急性反應蛋白和白性急性反應蛋白和白細胞介素細胞介素1 1（IL

4、-1IL-1）、）、IL-6IL-6、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子（TNF-TNF-）等炎癥因）等炎癥因子升高子升高白蛋白、前白蛋白、白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、視黃醇結轉鐵蛋白、視黃醇結合蛋白等負性急性反合蛋白等負性急性反應蛋白降低應蛋白降低 -Ramirez R,et al. Contrib Nephrol,2007. 第五頁，共四十四頁。5由于微炎癥狀態臨床表現隱匿，因此由于微炎癥狀態臨床表現隱匿，因此在在臨床上尚未引起足夠重視。臨床上尚未引起足夠重視。第六頁，共四十四頁。6 展望展望 微炎癥狀態的治療微炎癥狀態的治療 微炎癥狀態的診斷微炎癥狀態的診斷 微炎癥狀態對微炎癥狀態對CRFCRF

5、的影響的影響 產生微炎癥狀態的原因產生微炎癥狀態的原因CRFCRF微炎癥微炎癥狀態的原因狀態的原因及診治及診治第七頁，共四十四頁。71 產生微炎癥狀態的原因產生微炎癥狀態的原因第八頁，共四十四頁。8CRFCRF本身原因本身原因透析相關因透析相關因素素不同血管通不同血管通路的影響路的影響第九頁，共四十四頁。9腎小球腎小球濾過率濾過率下降下降前炎癥因子前炎癥因子及炎癥蛋白、及炎癥蛋白、清除減少，清除減少，使炎癥因子使炎癥因子在體內潴留，在體內潴留，血液透析亦血液透析亦不能清除這不能清除這些因子些因子CRFCRF體內代謝紊亂，糖基化終末產體內代謝紊亂，糖基化終末產物物(AGEs)(AGEs)和晚期氧

6、化蛋白產物和晚期氧化蛋白產物(AOPPs)(AOPPs)的聚集增多，促進的聚集增多，促進 IL-1IL-1、IL-6IL-6、 TNF-TNF-等炎癥因子升高等炎癥因子升高主要原因第十頁，共四十四頁。10-侯凡凡等. 中華醫學雜志,2004.侯凡凡等對非糖尿病非透析侯凡凡等對非糖尿病非透析CRFCRF患者單核細胞表面患者單核細胞表面AGEsAGEs受體（受體（RAGERAGE）表達研究發現，）表達研究發現，RAGERAGE表達增加表達增加在在CRFCRF早期即已發生，并隨腎功能惡化而增加，且早期即已發生，并隨腎功能惡化而增加，且其表達增加和血漿其表達增加和血漿AGEAGE水平與循環水平與循環T

7、NF-TNF-、CRPCRP等炎等炎癥標記物呈正相關，從而表明癥標記物呈正相關，從而表明CRFCRF本身即已具有微本身即已具有微炎癥狀態的存在。炎癥狀態的存在。 第十一頁，共四十四頁。11 CRFCRF患者維生素患者維生素E E、維生素、維生素C C等抗氧化物質缺等抗氧化物質缺乏，使患者普遍存在氧化應激，在早期即乏，使患者普遍存在氧化應激，在早期即可出現脂質過氧化增強，抗氧化能力降低，可出現脂質過氧化增強，抗氧化能力降低，刺激單核細胞產生刺激單核細胞產生IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-等等炎癥因子。炎癥因子。 糖基化終末產物糖基化終末產物(AGEs)(AGEs)和晚期氧化蛋

8、白產和晚期氧化蛋白產物物(AOPPs)(AOPPs)等的蓄積也與氧化應激的發生相等的蓄積也與氧化應激的發生相關關。第十二頁，共四十四頁。12 容量負荷過重是容量負荷過重是CRFCRF患者常見狀態，其可導患者常見狀態，其可導致患者體內致患者體內IL-6IL-6、TNF-TNF-及內毒素等水平及內毒素等水平升高，體內白蛋白水平下降，進而激活免升高，體內白蛋白水平下降，進而激活免疫反應，維持微炎癥狀態的發展。疫反應，維持微炎癥狀態的發展。第十三頁，共四十四頁。13腎素腎素- -血管緊張素系統（血管緊張素系統（RASRAS）在微炎癥狀態中起重要作）在微炎癥狀態中起重要作用。血管緊張素用。血管緊張素 （

9、AngIIAngII） 是腎素是腎素- -血管緊張素系統的血管緊張素系統的主要活性產物。主要活性產物。 CRFCRF時時 AngIIAngII分泌增分泌增加加直接調節血流動力學直接調節血流動力學 單核細胞活化單核細胞活化IL-6IL-6、TNF-TNF-分泌增加分泌增加AngIIAngII作為一種作為一種生長因子、致炎生長因子、致炎性因子或致纖維性因子或致纖維化因子調節與炎化因子調節與炎癥有關的生長因癥有關的生長因子、趨化因子及子、趨化因子及黏附分子、細胞黏附分子、細胞外基質的表達，外基質的表達，在機體炎癥相關在機體炎癥相關疾病中發揮重要疾病中發揮重要作用。作用。第十四頁，共四十四頁。14 C

10、RFCRF時水負荷過重，可能存在的心力衰竭，時水負荷過重，可能存在的心力衰竭，腸道屏障障礙使腸內毒素彌散入血液中刺腸道屏障障礙使腸內毒素彌散入血液中刺激單核細胞分泌炎癥因子等均可能參與了激單核細胞分泌炎癥因子等均可能參與了微炎癥狀態的發生。微炎癥狀態的發生。第十五頁，共四十四頁。15 透析膜的生物不相容性是血透患者微狀態的最重要透析膜的生物不相容性是血透患者微狀態的最重要原因。原因。“生物不相容性生物不相容性”生物膜能刺激白細胞、補生物膜能刺激白細胞、補體的活化及炎癥因子、細胞因子的產生等，造成抗體的活化及炎癥因子、細胞因子的產生等，造成抗氧化物質的喪失，對微炎癥過程產生影響，在微炎氧化物質的

11、喪失，對微炎癥過程產生影響，在微炎癥狀態的持續中發揮重要作用，參與一系列并發癥癥狀態的持續中發揮重要作用，參與一系列并發癥如：動脈粥樣硬化、低蛋白血癥、營養不良等的發如：動脈粥樣硬化、低蛋白血癥、營養不良等的發生發展。生發展。第十六頁，共四十四頁。16 透析液的微生物污染是產生微炎癥狀態的透析液的微生物污染是產生微炎癥狀態的另一個重要原因。除了細菌的直接污染外，另一個重要原因。除了細菌的直接污染外，透析液中的細菌產物，如內毒素、脂多糖透析液中的細菌產物，如內毒素、脂多糖(LPS)(LPS)和肽聚糖都能夠誘導細胞因子的產生和肽聚糖都能夠誘導細胞因子的產生最終導致炎癥反應的發生。最終導致炎癥反應的

12、發生。第十七頁，共四十四頁。17 -Bossola M, et al. Clin J Am Soc Nephrol,2009. BossolaBossola等在血液透析患者中研等在血液透析患者中研究表明，透析液中細菌來源的究表明，透析液中細菌來源的DNDNA A片段片段(BDNAs)(BDNAs)能提升能提升CRPCRP、IL-6IL-6的的水平，導致微炎癥狀態的發生。水平，導致微炎癥狀態的發生。 第十八頁，共四十四頁。18 此外，透析液的純度也備受關注，超純透此外，透析液的純度也備受關注，超純透析液通過減少透析患者脂代謝紊亂和降低析液通過減少透析患者脂代謝紊亂和降低氧化應激，減少炎癥反應和潛

13、在心血管事氧化應激，減少炎癥反應和潛在心血管事件發生。件發生。第十九頁，共四十四頁。19 血管通路尤其是深靜脈留置導管的不通暢血管通路尤其是深靜脈留置導管的不通暢和感染是一個不容忽視的問題，其參與微和感染是一個不容忽視的問題，其參與微炎癥狀態的維持。國內程亞菲等通過對比炎癥狀態的維持。國內程亞菲等通過對比血液透析內瘺患者和深靜脈置管患者的超血液透析內瘺患者和深靜脈置管患者的超敏敏CRP(hs-CRP)CRP(hs-CRP)的水平，表明內瘺患者的微的水平，表明內瘺患者的微炎癥狀態明顯低于深靜脈置管組，從而證炎癥狀態明顯低于深靜脈置管組，從而證實了不同血管通路其微炎癥狀態有明顯差實了不同血管通路其

14、微炎癥狀態有明顯差異。異。 -程程亞亞菲等菲等. . 中中國國中西中西醫結醫結合合腎腎病病雜雜志志,2010.,2010.第二十頁，共四十四頁。20 微炎癥狀態對微炎癥狀態對CRF的影響的影響 2第二十一頁，共四十四頁。21貧血貧血營養不良和低蛋白血癥營養不良和低蛋白血癥 心血管疾病心血管疾病第二十二頁，共四十四頁。22 微炎癥狀態導致微炎癥狀態導致CRFCRF患者發生一系列臨床并患者發生一系列臨床并發癥。心血管疾病是微炎癥狀態最重要的發癥。心血管疾病是微炎癥狀態最重要的并發癥，動脈粥樣硬化是其中最常見的，并發癥，動脈粥樣硬化是其中最常見的，微炎癥通過炎癥因子損傷內皮細胞的功能，微炎癥通過炎癥

15、因子損傷內皮細胞的功能，加速心血管疾病的進程，相反，心血管疾加速心血管疾病的進程，相反，心血管疾病亦加重微炎癥狀態發展。病亦加重微炎癥狀態發展。第二十三頁，共四十四頁。23 -Kamyar KZ, et al. American Journal of Kidney Diseases,2001. CRFCRF患者攝入減少、蛋白丟失過多、蛋白降患者攝入減少、蛋白丟失過多、蛋白降解等原因導致營養不良和低蛋白血癥，營解等原因導致營養不良和低蛋白血癥，營養不良養不良- -炎癥復合體綜合征炎癥復合體綜合征(MICS)(MICS)的提出大的提出大大提升了營養不良在微炎癥狀態中的作用，大提升了營養不良在微炎癥

16、狀態中的作用，其與其與CRFCRF患者死亡率密切相關?；颊咚劳雎拭芮邢嚓P。第二十四頁，共四十四頁。24 CRFCRF患者鐵代謝障礙、骨髓紅細胞生成抑制、患者鐵代謝障礙、骨髓紅細胞生成抑制、對紅細胞生成素對紅細胞生成素(EPO)(EPO)反應低下等會導致貧反應低下等會導致貧血。血。 以上并發癥嚴重威脅以上并發癥嚴重威脅CRFCRF患者的生活質量及患者的生活質量及生存。生存。第二十五頁，共四十四頁。253微炎癥狀態的診斷微炎癥狀態的診斷第二十六頁，共四十四頁。26 由于目前尚缺乏對微炎癥狀態監測既敏感由于目前尚缺乏對微炎癥狀態監測既敏感又特異性強的指標，因此微炎癥狀態的診又特異性強的指標，因此微炎

17、癥狀態的診斷還比較困難。斷還比較困難。CRPCRP是早期公認反映體內炎是早期公認反映體內炎癥狀態的重要標記物。然而，盡管癥狀態的重要標記物。然而，盡管CRPCRP反映反映體內炎癥狀態，但對于體內炎癥狀態，但對于CRFCRF患者的微炎癥狀患者的微炎癥狀態卻缺乏敏感性。態卻缺乏敏感性。第二十七頁，共四十四頁。27 -陳忠余等. 國際檢驗醫學雜志,2006 隨著實驗手段的提高，目前可以檢測出血隨著實驗手段的提高，目前可以檢測出血液中存在的微量液中存在的微量CRPCRP，即，即hs-CRPhs-CRP。有研究認。有研究認為為hs-CRPhs-CRP可以更精確的檢測出可以更精確的檢測出MHDMHD患者存

18、在患者存在的微炎癥狀態，敏感性更高的微炎癥狀態，敏感性更高, ,其水平輕度升其水平輕度升高高(10-15mg/L)(10-15mg/L)即可診斷微炎癥。因此，即可診斷微炎癥。因此，建議將建議將hs-CRPhs-CRP作為微炎癥狀態的診斷指標。作為微炎癥狀態的診斷指標。 第二十八頁，共四十四頁。28 必須指出，必須指出，hs-CRPhs-CRP增高的原因很多，必增高的原因很多，必須排外其他引起炎癥因子升高的原因，如須排外其他引起炎癥因子升高的原因，如近期感染，結締組織病等。近期感染，結締組織病等。第二十九頁，共四十四頁。294 微炎癥狀態的治療微炎癥狀態的治療 第三十頁，共四十四頁。30 -Fr

19、ied LF. Kidney International,2008.傳統的降脂作傳統的降脂作用，有效降低總用，有效降低總膽固醇和低密膽固醇和低密度脂蛋白水平度脂蛋白水平而減少氧化應而減少氧化應激激非降脂的腎臟保非降脂的腎臟保護作用，這種作護作用，這種作用表現在抗炎、用表現在抗炎、調節免疫、改善調節免疫、改善內皮細胞功能等內皮細胞功能等他汀類藥物第三十一頁，共四十四頁。31 他汀類藥物的使用可以降低他汀類藥物的使用可以降低CRFCRF患者炎癥因患者炎癥因子子IL-6IL-6、hs-CRPhs-CRP水平的表達，且劑量增加水平的表達，且劑量增加效果更明顯，炎癥因子的下降水平與總膽效果更明顯，炎癥因

20、子的下降水平與總膽固醇及低密度脂蛋白的下降水平不成比例；固醇及低密度脂蛋白的下降水平不成比例；他汀類藥物也可使血清白蛋白及血紅蛋白他汀類藥物也可使血清白蛋白及血紅蛋白等營養相關指標水平上升。等營養相關指標水平上升。第三十二頁，共四十四頁。32 AngIIAngII在在CRFCRF微炎癥狀態中起重要作用。微炎癥狀態中起重要作用。ACEACEI I阻斷阻斷AngIIAngII的生成，的生成，ARBARB阻斷阻斷AngIIAngII與其受與其受體的結合，均對微炎癥狀態有治療作用。體的結合，均對微炎癥狀態有治療作用。第三十三頁，共四十四頁。33 -唐琦等. 中國血液凈化,2008. -陳學波等. 中國

21、中西醫結合腎病雜志,2009. 厄貝沙坦的研厄貝沙坦的研究同樣也證實究同樣也證實了阻斷血管緊了阻斷血管緊張素受體可以張素受體可以通過阻止血管通過阻止血管緊張素緊張素的作的作用抑制用抑制MHDMHD患患者微炎癥狀者微炎癥狀態。態。 MHDMHD患者使用?；颊呤褂酶Ｐ疗绽螅疗绽?，血清清CRPCRP、TNF-TNF-和和IL-6IL-6水平顯著水平顯著下降，表明減少下降，表明減少血管緊張素血管緊張素生生成可抑制微炎癥成可抑制微炎癥 。第三十四頁，共四十四頁。34左卡尼汀作為機體天然存在的物質，其主要左卡尼汀作為機體天然存在的物質，其主要功能是促進脂類代謝，并促進長鏈脂肪酸氧功能是促進脂類代謝

22、，并促進長鏈脂肪酸氧化分解，為細胞提供能量，又能將線粒體內化分解，為細胞提供能量，又能將線粒體內產生的短鏈脂?；敵?。近年來有研究提示產生的短鏈脂酰基輸出。近年來有研究提示左卡尼汀具有抗炎和抗氧化的特性。左卡尼汀具有抗炎和抗氧化的特性。第三十五頁，共四十四頁。35 CRFCRF患者由于食欲下降、胃液分泌減少以及患者由于食欲下降、胃液分泌減少以及透析清除增加等原因導致血液及組織中左透析清除增加等原因導致血液及組織中左卡尼汀濃度下降。左卡尼汀通過抑制卡尼汀濃度下降。左卡尼汀通過抑制IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-等前炎癥因子的產生，及改等前炎癥因子的產生，及改善脂代謝、蛋白質的

23、合成代謝以及能量代善脂代謝、蛋白質的合成代謝以及能量代謝，使細胞能量增加，肌肉和心臟功能增謝，使細胞能量增加，肌肉和心臟功能增強，氧耗減少，肌肉和蛋白分解降低，從強，氧耗減少，肌肉和蛋白分解降低，從而改善微炎癥和營養狀態。而改善微炎癥和營養狀態。第三十六頁，共四十四頁。36 抗氧化劑如維生素抗氧化劑如維生素E E、維生素、維生素C C等可減少血等可減少血漿中的脂質過氧化，能抑制單氧活性，清漿中的脂質過氧化，能抑制單氧活性，清除自由基，降低血小板的黏附性，阻止血除自由基，降低血小板的黏附性，阻止血管平滑肌細胞的增殖，抑制單核巨噬細胞管平滑肌細胞的增殖，抑制單核巨噬細胞釋放炎性介質，對微炎癥進展和

24、動脈粥樣釋放炎性介質，對微炎癥進展和動脈粥樣硬化的發生具有保護作用。硬化的發生具有保護作用。第三十七頁，共四十四頁。37 血液透析生物膜的生物相容性與微炎癥反血液透析生物膜的生物相容性與微炎癥反應密切相關，應盡量選用生物相容性較好應密切相關，應盡量選用生物相容性較好的合成膜。銅仿膜作為早期血液透析器使的合成膜。銅仿膜作為早期血液透析器使用的生物膜其用的生物膜其“生物不相容性生物不相容性”導致透析導致透析患者明顯不良反應，已逐漸被淘汰?；颊呙黠@不良反應，已逐漸被淘汰。從透析治療方面從透析治療方面-改善改善透析膜生物相容性透析膜生物相容性第三十八頁，共四十四頁。38 隨著近年透析技術隨著近年透析技術改進，通量聚砜膜改進，通量聚砜膜較低通量醋酸纖維較低通量醋酸纖維素膜能夠顯著改善素膜能夠顯著改善MHDMHD患者的微炎癥患者的微炎癥狀態，使狀態，使CRPCRP、IL-IL-6 6水平明顯下降，水平明顯下降，白蛋白水平明顯上白蛋白水平明顯上升。升。第三十九頁，共四十四頁。39