1、第第6 6章章 主要組織相容性復合物主要組織相容性復合物(Major Histocompatibility Complex,MHC)(Major Histocompatibility Complex,MHC)器器 官官 移移 植植George D. Snell 1940s 發現腫瘤細胞在同系小發現腫瘤細胞在同系小鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。非腫瘤細胞也具有相同的特點。能生存。非腫瘤細胞也具有相同的特點。自體移植自體移植(自系移植自系移植)：自身或同一自交系中不同個：自身或同一自交系中不同個體間進行的移植，不出現排斥反應。體間進

2、行的移植，不出現排斥反應。同種異型同種異型：不同自交系個體之間進行移植，出現排：不同自交系個體之間進行移植，出現排斥反應。斥反應。20042004年年3 3月月1919日，在美國，日，在美國，7 7個月女嬰一個月女嬰一次接受次接受8 8個器官移植個器官移植？1、這種排斥反應的本質是什么？、這種排斥反應的本質是什么？2、導致排斥反應發生的物質是什么？、導致排斥反應發生的物質是什么？3、這種排斥反應的發生是否與遺傳背景有關？、這種排斥反應的發生是否與遺傳背景有關？問問 題題 器官移植器官移植排斥反應排斥反應免疫反應免疫反應抗原抗原 相同相同 相近不同相近不同不排斥不排斥 弱排斥強排斥弱排斥強排斥組

3、織相容性抗原組織相容性抗原(histocompatibility, Ag)(histocompatibility, Ag)主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原(分子分子) 主要組織相容性復合物主要組織相容性復合物(MHC)(MHC)(major histocompatibility gene complex)(major histocompatibility gene complex)基基 本本 概概 念念組織相容性抗原組織相容性抗原(histicompatibility antigen):代表個體特異性的引起排斥反應的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原(ma

4、jor histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統中，能引起強烈而迅速排斥反應的抗原，稱為。主要組織相容性復合物主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex,MHC): 編碼主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統稱為。基本特點：基本特點：MHC分子廣泛分布于脊椎動物所有有核細胞的表分子廣泛分布于脊椎動物所有有核細胞的表面，化學成分是脂蛋白或糖蛋白；面，化學成分是脂蛋白或糖蛋白；MHC分子不僅參與移植排斥反應，而且在機體免分子不僅參與移植排斥反應，而且在機體

5、免疫應答過程中具有重要的調節作用；疫應答過程中具有重要的調節作用；MHC分子位于同一染色體上，具有控制同種移植分子位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應、免疫應答和免疫調節等功能。排斥反應、免疫應答和免疫調節等功能。 HLAHLA復合體復合體人類的主要組織相容性復合體（人類的主要組織相容性復合體（MHCMHC）位于第位于第6 6號號染色體的一組緊密連鎖的基因群染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原（編碼人類的主要組織相容性抗原（HLAHLA） HLAHLA（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，人類白細胞抗原），人類

6、白細胞抗原）人類的主要組織相容性抗原人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細胞表面分布在人體所有有核細胞表面首先發現于白細胞表面，且白細胞是進行此類抗原首先發現于白細胞表面，且白細胞是進行此類抗原研究的最適宜材料來源研究的最適宜材料來源概念區分：概念區分： MHC、H-2復合體、復合體、HLA復合體復合體-基因基因 MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原 人類人類MHCHLA6 6號染色體短臂號染色體短臂著絲點著絲點 DP DQ DR CW B C A 6號短臂號短臂3000-4000kB 同內源性同內源性抗原肽結合抗原肽結合 同同T T細胞表細胞表面面CD8CD8結

7、合結合參與信號轉導參與信號轉導 有兩條肽鏈，一為有兩條肽鏈，一為鏈（重鏈），另一為鏈（重鏈），另一為2 2微微球蛋白，形成異二聚體。球蛋白，形成異二聚體。一、第一類主要組織相容性抗原一、第一類主要組織相容性抗原(MHC-I)(MHC-I)分子分子( (一一) ) 分布分布1.1. 廣泛分布于廣泛分布于所有有核所有有核細胞表面，包括血小細胞表面，包括血小板和網織紅細胞。以板和網織紅細胞。以淋巴細胞淋巴細胞密度最高。密度最高。成熟紅細胞、神經細胞、成熟的滋養層細胞不成熟紅細胞、神經細胞、成熟的滋養層細胞不表達。表達。2. 存在形式存在形式（1 1）膜結合：有核細胞表面）膜結合：有核細胞表面（2 2

8、）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。液中。 二、第二類主要組織相容性抗原二、第二類主要組織相容性抗原(MHC-II)(MHC-II)分子分子由由鏈和鏈和鏈組成異二聚體。鏈組成異二聚體。同外源性抗原肽結合與T細胞表面CD4分子參與信號轉導( (一一) ) 分布分布 主要分布主要分布于單核于單核/ /巨噬細胞（巨噬細胞（Mon/MMon/M）、樹）、樹突狀細胞（突狀細胞（DCDC）和）和B B細胞等細胞等APCAPC表面。表面。 其表達水平與細胞分化及抗原刺激有關。其表達水平與細胞分化及抗原刺激有關。 某些情況某些情況下，活化的下，活化的T T細胞、胸腺上

9、皮細胞、細胞、胸腺上皮細胞、血管內皮細胞等也表達。血管內皮細胞等也表達。一、提呈抗原，參與適應性免疫應一、提呈抗原，參與適應性免疫應答答（1 1）提呈抗原供）提呈抗原供T T細胞識別，啟動特異性免疫應答；細胞識別，啟動特異性免疫應答；抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后，必須與抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后，必須與MHC-MHC-、類分子的肽類分子的肽結合區結合形成抗原肽結合區結合形成抗原肽MHCMHC分子復合體，該復合體經轉運表達于分子復合體，該復合體經轉運表達于抗原呈遞細胞的表面，才能被相應的淋巴細胞識別，從而啟動免疫抗原呈遞細胞的表面，才能被相應的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應答反應。應答反應。

10、 CD4CD4+ +Th-MHCTh-MHC類分子提呈的類分子提呈的外外源性抗原肽；源性抗原肽；CD8CD8+ +CTL-MHCCTL-MHC類分子提呈的類分子提呈的內內源性抗原肽；源性抗原肽；形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽- TCR- TCR免疫三分子復合體免疫三分子復合體啟動特異性免疫應答。啟動特異性免疫應答。MHCMHC分子是分子是T T細胞活化的協同刺激分子細胞活化的協同刺激分子 MHCMHC限制性：限制性：在免疫應答的過程中，只有當相互作用細胞雙方的在免疫應答的過程中，只有當相互作用細胞雙方的MHCMHC分子一致時，免疫應答才能發生。分子一致時，免疫應答才能發生。 如：如：T

11、T細胞與細胞與APCAPC，T T細胞與靶細胞等。細胞與靶細胞等。MHCMHC分子的生物學功能分子的生物學功能（2 2）介導）介導T T細胞在胸腺中的分化、成熟；細胞在胸腺中的分化、成熟；（3 )3 )約束免疫細胞間的相互作用約束免疫細胞間的相互作用（4 4）參與對免疫應答的遺傳控制）參與對免疫應答的遺傳控制一、一、HLA與疾病的相關性：與疾病的相關性： 群體分子流行病學調查顯示，某些疾病的發生與一種或幾種群體分子流行病學調查顯示，某些疾病的發生與一種或幾種HLA抗原的表達相關，因此抗原的表達相關，因此HLA作為一種疾病發生的遺傳標志作為一種疾病發生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及

12、預后判斷。可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判斷。 帶有某種帶有某種HLA型別不代表一定會患病型別不代表一定會患病五、五、HLAHLA與醫學與醫學 17二、二、 HLA分子表達異常與臨床疾病：分子表達異常與臨床疾病： 1、HLA-類分子表達異常：類分子表達異常： 腫瘤細胞表面表達腫瘤細胞表面表達HLAHLA類分子缺失或密度降低，類分子缺失或密度降低，或或HLAHLA型別變異，使型別變異，使TcTc不能對其識別。不能對其識別。以逃避免疫殺傷。如以逃避免疫殺傷。如60%大腸癌細胞無大腸癌細胞無HLA-類分子表達。類分子表達。 2、HLA-類分子表達異常：類分子表達異常： （1 1） HLAHL

13、A類分子表達缺陷類分子表達缺陷如：裸淋巴細胞綜合征患者如：裸淋巴細胞綜合征患者（2 2） HLAHLA類分子異常表達類分子異常表達如：某些器官特異性自身免疫病患者如：某些器官特異性自身免疫病患者可能以組織特異性方式將自身抗原遞呈給自身反應性可能以組織特異性方式將自身抗原遞呈給自身反應性T T細胞，從而細胞，從而啟動致病性自身免疫應答。啟動致病性自身免疫應答。四、與法醫學的關系四、與法醫學的關系 三、三、HLA與器官移植與器官移植組織相容性試驗對供、受者組織相容性試驗對供、受者HLAHLA進行鑒定。移植成敗的關鍵是進行鑒定。移植成敗的關鍵是供受者之間的供受者之間的HLAHLA型別是否相符。型別是否相符。近年發現，近年發現，HLAHLA類分子的配合比類分子的配合比類分子更為重要。測定血類分子更為重要。測定血清中可溶性清中可溶性HLAHLA分子含量，有助于監測移植物的排斥危象。分子含量，有助于監測移植物的排斥危象。五、五、HLAHLA與輸血反應的關系與輸血反