1、 許許 毅毅 浙江大學醫學院附屬第一醫院浙江大學醫學院附屬第一醫院195019601970198019902000氯丙嗪 (1952)氟哌啶醇 (1958)舒必利 (1969)氯氮平(1990)利培酮 (1994)奧氮平 (1996)喹硫平 (1997)齊拉西酮(2001)阿立哌唑(2002)發現多巴胺受體阻斷后的反應 (1963-66)建立了受體結合方法 (1975)D1 和 D2 受體的分類 (1979)通過克隆技術對多巴胺受體亞型進行分類 (1988-91)5-HT2A拮抗與陰性癥狀改善的關系 (1982-85)對抗精神病藥物作用機制對抗精神病藥物作用機制研究研究氯氮平 (1971) 氯

2、氮平的再研究 (Kane, 1988)利坦色林 (1982)1930s1940s1950s1960s1970s1980s1990s2000+ 近年來，近年來，“規范化治療規范化治療”的概念的概念已在多已在多個學科受到關注，并大大促進了臨床治個學科受到關注，并大大促進了臨床治療水平的提高。精神科學作為醫療領域療水平的提高。精神科學作為醫療領域發展最快的學科之一，發展最快的學科之一， 同時，該病對人同時，該病對人類生命健康影響最為突出、造成社會疾類生命健康影響最為突出、造成社會疾病負擔最大。因此，病負擔最大。因此，規范化治療規范化治療更是不更是不容忽視。容忽視。 即規范化的治療程序即規范化的治療程

3、序, , 以達到走彎路最小、不良反應最小、費用開支最以達到走彎路最小、不良反應最小、費用開支最小、后續問題最小和療效最大的小、后續問題最小和療效最大的“ “ 四小一大四小一大” ” 原則原則幻覺妄想狀態幻覺妄想狀態不依從患者不依從患者依從患者依從患者注射典型注射典型和不典型和不典型抗精神病抗精神病藥物藥物非典型抗精非典型抗精神病藥物神病藥物+注射苯二氮注射苯二氮卓類藥物卓類藥物口服或注射口服或注射非典型（經非典型（經濟狀況許可）濟狀況許可）或典型抗精或典型抗精神病藥物神病藥物無效，無效，ECT*治療治療典型或非典型典型或非典型抗精神病藥合抗精神病藥合并增效劑并增效劑典型或非典典型或非典型抗精神

4、病型抗精神病藥合并使用藥合并使用有效繼續有效繼續無效無效有效繼續有效繼續如果有效，口如果有效，口服相應藥物或服相應藥物或注射長效非典注射長效非典型藥物治療，型藥物治療，換用長效非典型換用長效非典型藥物，或者換另藥物，或者換另一種非典型或典一種非典型或典型藥物；如果仍型藥物；如果仍無效，換用第三無效，換用第三種非典型或典型種非典型或典型藥物；可謹慎使藥物；可謹慎使用氯氮平或電抽用氯氮平或電抽搐治療搐治療無效無效有效繼續有效繼續氯氮平氯氮平以幻覺妄想為主要臨床相以幻覺妄想為主要臨床相首次發作患者首次發作患者中國精神分裂癥防治指南中國精神分裂癥防治指南急性期：急性期：每種藥物至少用足每種藥物至少用足

5、8 81212周，若仍無效才考慮換藥周，若仍無效才考慮換藥鞏固期鞏固期: :v原有效劑量繼續治療原有效劑量繼續治療3-63-6個月個月v因為疾病復發多在急性期治療后的因為疾病復發多在急性期治療后的6 6個月內個月內 維持期：維持期：v逐漸減量逐漸減量, ,建立治療窗進行較長時間治療建立治療窗進行較長時間治療vKaneKane主張主張, ,首發病人首發病人5 5年年, ,復發病人終生復發病人終生1008060402000 12 24 36 48 60 72 84沒有足程治療意味著復發沒有足程治療意味著復發Gitlin M, et al. 美國精神病學雜志美國精神病學雜志 2001;158:183

6、542未復發病人的百分比未復發病人的百分比%停藥后的周數停藥后的周數穩定病人中斷治療后穩定病人中斷治療后, 78%, 78%在一年內復發在一年內復發, 96%, 96%在兩年內復發在兩年內復發未復發者未復發者N=53復復 發發 的的 危危 害害患者的認知功能進一步受損，工作、交際和生活能力患者的認知功能進一步受損，工作、交際和生活能力 進一步喪失，生活質量下降進一步喪失，生活質量下降導致神經退行性變和大腦的永久性損傷導致神經退行性變和大腦的永久性損傷增加治療的難度增加治療的難度, , 預示著最終預后的不良預示著最終預后的不良給家庭帶來更大的經濟負擔給家庭帶來更大的經濟負擔降低患者和家屬對治療的

7、信心，對醫院的信任，從而影降低患者和家屬對治療的信心，對醫院的信任，從而影響就診率，降低醫院的收益響就診率，降低醫院的收益認知認知缺損缺損85%以上的精神分裂癥病人有認知功能缺損 認知缺損與大腦結構的改變密切相關 認知功能的恢復是患者真正康復、回歸社會的關鍵之一 抗精神病藥物對認知功能的影響不盡相同 （新的研究發現與其神經保護作用有關）認知測驗嚴重受損認知測驗嚴重受損主觀報告有認知損害主觀報告有認知損害家屬報告有損害家屬報告有損害主要不是由于藥物或環境因素引起主要不是由于藥物或環境因素引起發生于發病前，持續終生發生于發病前，持續終生與社會功能的關系比其他癥狀更密切與社會功能的關系比其他癥狀更密

8、切Rapoport et al, 1999Gogtay et al, in pressMathalon et al, 2001Davis et al, 1998Pantellis et al, 2002DeLisi et al, 1997Gur et al, 1998Hirayasu et al, 1999Lieberman et al, 2001Wood et al, 2001Cahn et al, 2002Ho et al, in press首發病人首發病人: 灰質容積下降灰質容積下降, 腦室容積擴大腦室容積擴大, 伴隨有預后不良，服藥過多伴隨有預后不良，服藥過多前驅期病人轉變為精神病前驅

9、期病人轉變為精神病: 灰質容積下降灰質容積下降, 具有漸進性具有漸進性童年起病的精神分裂癥童年起病的精神分裂癥: 灰質容積下降灰質容積下降, 腦室擴大腦室擴大, 與預后的關系不定與預后的關系不定慢性精神分裂癥灰質容積下降慢性精神分裂癥灰質容積下降,腦室容積擴大腦室容積擴大, 伴隨預后不良伴隨預后不良Cahn W, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(11):1002-1010.病人病人病人病人病人病人對照對照對照對照對照對照-100-80-80-2-60-60-40-40-20-200020204040606080-402468灰質灰質, 1-年內體積變化年

10、內體積變化 (cm3)全腦全腦, 1-年內體積變化年內體積變化 (cm3)側腦室側腦室, 1-年內腦體積變化年內腦體積變化 (cm3)Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(20):11650-11655. 男孩男孩女孩女孩年平均年平均減少減少0%-1%-2%-3%-4%-5%對照對照精神分裂癥病人精神分裂癥病人前額葉皮質前額葉皮質與執行功能相關與執行功能相關顳葉、海馬、海馬旁回分別與作業速度顳葉、海馬、海馬旁回分別與作業速度/ /精確度、記憶與執行功能、語言能力與抽精確度、記憶與執行功能、語言能力與抽象思考象思考/ /分類等認知

11、能力相關分類等認知能力相關第三腦室擴大與患者的抽象第三腦室擴大與患者的抽象/ /彈性思考、彈性思考、語言、注意力語言、注意力/ /專注力等缺陷有關專注力等缺陷有關小腦蚓部白質的增加與精神分裂癥患者較小腦蚓部白質的增加與精神分裂癥患者較差的語言能力、即刻語言記憶有關差的語言能力、即刻語言記憶有關大腦結構與認知功能之間的關系大腦結構與認知功能之間的關系 Carol A. Tamminga, M.D. Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2, February 2000大腦結構與認知功能之間的關系大腦結構與認知功能之間的關系 Carol A. Tam

12、minga, M.D. Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2, February 2000Krapelin(1919)Krapelin(1919)提出提出“精神分裂病人在大腦的精神分裂病人在大腦的額葉、中央回及顳葉有受損額葉、中央回及顳葉有受損”的臆測，現已被的臆測，現已被現代影像診斷所證實現代影像診斷所證實精神分裂癥神經病理學的第一個清楚的證據精神分裂癥神經病理學的第一個清楚的證據 -腦室腦實質比率腦室腦實質比率變大變大研究發現顳葉體積減小，尤其是內側（海馬）研究發現顳葉體積減小，尤其是內側（海馬）與健康對照組比較顯示第三腦室明顯擴大與健康

13、對照組比較顯示第三腦室明顯擴大W. CAHN, et al, BRITISH JOURNAL OF PSYCHIATRY BRITISH ( 2 0 0 2 ) , 181 ( suppl . 4 3)Alex Sumich, et.al Am J Psychiatry 159:7, July 2002首發精神分裂患者的海馬（Hippocampus) 與健康對照組比較明顯減小左半球左半球p= 0.007,.右半球右半球p=0.02認知損害是導致患者社會功能下降、最認知損害是導致患者社會功能下降、最終發生精神殘疾的重要原因終發生精神殘疾的重要原因精神分裂癥病人經過治療后，不僅僅是精神分裂癥病人經

14、過治療后，不僅僅是控制癥狀，還要恢復認知功能，才能真控制癥狀，還要恢復認知功能，才能真正康復正康復, ,回歸社會回歸社會語言能力、語言記憶語言能力、語言記憶語詞記憶和語言加工、語詞記憶和語言加工、執行能力、警覺性執行能力、警覺性人際問題解決能力有關1社會功能有關21.Jean Addington et al. Schizophrenia Research 44(2000) 47-56.2.Green, Michael Foster et al. Am J Psychiatry. 1997 Mar; 154(3):443-444.Green（1996）1改善認知缺損可以提高患者解決社會問題能力、

15、社交行為能力、社會和職業能力以及生活質量McGurk (2000) 2、 Green (2000) 3 等研究發現精神分裂患者的認知缺損與社會功能損害密切相關McGurk (2000) 4 研究發現精神分裂患者的社會功能與預后及認知缺損的程度比陽性和陰性癥狀的嚴重程度關聯更緊密1.Green MF. Am J Psychiatry. 1996;153:321-330.2.McGurk SR, Schizophr Res. 2000;45(3):175-184.3.Green MF, Schizophr Bull. 2000;26(1):119-136.4. McGurk SR, Schizop

16、hr Res. 2000;42:47-55. Stip(1996) 發現典型抗精神病藥物可引起或加重記憶損害，而非典型抗精神病藥物對記憶無影響1 對非典型抗精神病藥多項研究均顯示其能改善精神分裂癥的認知功能損害，并明顯優于典型抗精神病藥24 加用抗膽堿藥或抗精神病藥本身的抗膽堿作用，會影響即刻和短期記憶，并進一步影響認知過程如“發揮”功能5 抗精神病藥所致的EPS對精神分裂癥認知功能有影響61.Stip E:Can J Psychiatry,1996;41suppl(8):27-342.Lee MA, J Clin Psychiatry,1994,55(suppl B):823.Meyer-L

17、indenberg A, Pharmacopsychiatry,1997,30(2):354.Green MF, Am J Psychiatry,1997,154(6):7995.Borison RL. J Psychiatry Neurosci. 2000;25(2):117-1246.Galletly CAJ Psychiatry Neurosci. 2000;25(2):117-124.典型抗精神病藥物典型抗精神病藥物阻斷中腦皮質多巴胺通路阻斷中腦皮質多巴胺通路加重認知缺損加重認知缺損 第二代抗精神病藥物 選擇性阻斷5HT2受體，通過5HT反饋通路調節中腦皮質多巴胺的釋放 改善認知功能改

18、善認知功能Meltzer教授和李新民教授進一步討論教授和李新民教授進一步討論了非典型抗精神病藥改善認知缺損和恢了非典型抗精神病藥改善認知缺損和恢復社會職業功能，可能與其神經保護作復社會職業功能，可能與其神經保護作用有關用有關 合并用藥（同時應用兩種以上抗精神病藥）的弊端：合并用藥（同時應用兩種以上抗精神病藥）的弊端：v 療效不佳時，不知該加哪種藥療效不佳時，不知該加哪種藥v 病情緩解時，不知該減哪種藥病情緩解時，不知該減哪種藥v 出現副作用時，不知是由哪種藥引起出現副作用時，不知是由哪種藥引起 在以下情況時考慮合并用藥：在以下情況時考慮合并用藥：v 一種口服藥有效，但療效不完全，或副作用較大時，可合并長效一種口服藥有效，但療效不完全，或副作用較大時，可合并長效針劑針劑v 應用應用2-32-3種藥物系統治療，仍無好轉（難治性病例）種藥物系統治療，仍無好轉（難治性病例）目前只能根據觀察摸索個體化劑量目前只能根據觀察摸索個體化劑量抗精神病藥物治療存在個體化差異的原因可能抗精神病藥物治療存在個體化差異的原因可能與受體基因多態性有關與受體基因多態性有關肝細胞色素肝細胞色素P450P450酶的活性與藥物代謝的關系可酶的活性與藥物代謝的關系可能也與個體化差異有關能也與個體化差異有關基因治療是未來的發展方向基因治療是未來的發展方向氯氮平、喹硫平的鎮靜風險最高，奧氮平次之，而利培酮和