1、克拉霉素片說明書【藥品名稱】通用名稱：克拉霉素片英 文 名 稱 ： ClarithromycinTablets漢 語 拼 音 ： Kelameisu Pian 【成份】本 品 主 要 成 份 為 ：克 拉 霉 素 ，其 化 學 名 稱 為 ：6- O- 甲 基 紅 霉 素 。 其化學結構式為：分 子 式 ： C38H69 NO13 分子量：【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。 【適應癥】克拉霉素適用于對其敏感的致病菌引起的下列感染，包括：1. 下 呼 吸 道 感 染 ：如 支 氣 管炎 、 肺 炎 等 ；2. 上 呼 吸 道 感 染 ：如 咽 炎 、鼻 竇 炎 等 ；3. 皮 膚

2、 及 軟 組 織 感染 ： 如 毛囊 炎 、 蜂 窩 組 織 炎、 丹毒 ；4. 由 鳥 型 分 支 桿 菌或 細 胞 內分 支 桿 菌 引 起 的 局部 或彌 散 性 感 染。由海龜分支桿菌、意外分支桿菌或堪薩斯分支桿菌引起的局 部感染；5. 克 拉 霉 素 適 用 于 CD4 淋 巴 細 胞 數 小 于 或 等 于 100/mm3 的 HIV 感染的病人預防由彌散性鳥型分支桿菌引起的混合感染；6. 存 在 胃 酸 抑 制 劑時 ， 克 拉霉 素 也 適 用 于 根 除幽 門螺 桿 菌 ， 從而減少十二指腸潰瘍的復發；7. 牙 源 性 感 染 的 治 療 。 【 規 格 】 按 C38H69

3、NO13 計【用法用量】口 服 ，成 人 常 用 的 推 薦 劑 量 為 每 日 兩 次 ，每 次 一 片（ 250mg ）。 嚴重感染時，劑量增加為每次二片（500mg），每日兩次。療程為 5 14天，獲得性肺炎和鼻竇炎療程為6 14日。腎 損 害 病 人 肌 酐 清除 率 小 于 30ml/min 時 ，克 拉 霉 素 劑 量 減 半 ， 即每次一片（250mg），每日一次；嚴重感染者每次一片（250mg）, 每 日 兩 次 ， 連 續 治 療 不 得 超 過 14 天 。對 于 分 支 桿 菌 感 染 ， 成 人 推薦 劑 量 為 每 次 二 片 （ 500mg） ， 每 日兩次。對AI

4、DS病人彌散性MAC感染的治療應持續至臨床顯效, 克 拉 霉 素 應 合 用 其 它 抗 分 支 桿 菌 的 藥物。治療非結核分支桿菌感染也應連續用藥。預防MAC的推薦劑量為成人每次二片（500mg）,每日兩次。 治療牙源性感染的劑量為克拉霉素每次一片（250mg），每日 兩 次 ， 服 用 5 天 。清除幽門螺桿菌感染的推薦劑量為：三聯用藥：克拉霉素每次500mg，每日二次；蘭索拉唑每次3 0mg， 每 日 二 次 ； 阿 莫 西 林 每 次 1000mg ， 每 日 二 次 ； 治 療 10 天 。 或 者 ， 克 拉 霉 素 每 次 500mg， 每 日 二 次 ； 阿 莫 西 林 每

5、次 1000mg， 每 日 二 次 ； 奧 美 拉 唑 每 次 20mg， 每 日 二 次 ； 治 療 7 10 天 。二聯用藥：克拉霉素每次500mg，每日三次；奧美拉唑每日4 0mg， 治 療 14 天 ， 然 后 再 奧 美 拉 唑 每 日 20mg 或 40mg 治 療 14 天 。 或者，克拉霉素每次500mg,每日三次；合用蘭索拉唑每天60mg, 治 療 14 天 。 為 使 潰 瘍 完 全 治 愈 ， 需 再服 胃 酸 抑制 劑 。【不良反應】臨床研究中，成人最常見的不良反應是胃腸不適，如惡心、 消化不良、腹痛、嘔吐和腹瀉，其它不良反應包括頭痛、味覺異 常和肝轉氨酶短暫升高。很

6、少 有 報 道 稱 ，克 拉 霉 素 造 成 肝 功 能 異 常 ，如 肝 轉 氨 酶 升 高 ， 黃疸或無黃疸的肝細胞性或膽汁淤積性（藥物性）肝炎，這種異 常可能會很嚴重但經常是可逆轉的。極少數有肝壞死的報道，且 多與嚴重疾病和同服其它藥物有關。罕見胰腺炎和驚厥報告。極少病例引起血清肌酐濃度升高，但原因不明。口服克拉霉素，曾有發生過敏反應報告，輕者為蕁麻疹和輕 度皮 疹 ，重 者為 嚴 重 過敏反 應 和 Stevem-Johnson 氏 綜 合癥或 毒 性 表皮壞死。曾有發生短暫性中樞神經系統的不良反應報告，包括 頭昏、眩暈、焦慮、失眠、惡夢、耳 鳴、意 識模糊、定向力障礙、 幻覺和精神病

7、，但因果關系不清楚。有報告表明，克拉霉素會導致可逆轉的失聰、味覺改變和味 覺失調。克拉霉素治療期間，會發生舌炎、胃炎、口腔念珠菌病和舌 無色。也有牙變色的報告，但牙變色可通過專業牙科逆轉。極少有發生低血糖癥的報告，有些是同服降血糖藥或胰島素 造成。極少會發生白細胞和血小板減少癥。與其它大環內酯類藥物類似，克拉霉素很少會導致 Q-T 間期 延長及心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。免疫低下患者對 AIDS 和 其 它 免 疫 低 下的 病 人 采用 較 高 劑 量 的 克 拉 霉 素 長 期治療分支桿菌感染時，很難區分副作用究竟是克拉霉素造成還 是 HIV 病 癥 或 并 發 癥 。對

8、 成 人 患 者 ， 克 拉 霉 素 每 天 總 劑量 為 1 克時 的 最 常 見 不 良 反 應是：惡心、嘔吐、味覺失調、腹痛、腹瀉、皮疹、胃氣脹、頭 痛、便秘、聽覺障礙、SGOT和SGPT升高、白細胞和血小板數減 少。較少患者還出現BUN升高。【禁忌】對本品或大環內酯類藥物過敏者禁用。克 拉 霉 素 禁 止 與 下 列 藥 物 合 用 ：阿 司 咪 唑 、 西 沙 必利 和 特 非 那丁。【注意事項】警告：醫生在考慮給妊娠尤其是妊娠三個月的婦女服用克拉 霉 素 時 ， 應 仔 細 權 衡 其 利 弊 。 據 報 道，幾 乎 所有 的 抗 生素 包 括 大 環內酯類可能會導致輕度至危及生命

9、的假膜性大腸炎。克拉霉素主要由肝臟排泄，因此，對肝功能損傷的病人用藥 應謹慎，中度至嚴重腎功能損傷的病人使用本品也應注意。應 注 意 克 拉 霉 素 和 其 它 大環 內 酯 類藥 物 的 交叉 耐 藥性 ，如 林 可 霉 素 和 克 林 霉 素 。【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕 婦 和 哺乳 期 婦 女 服 用 克 拉 霉 素 的 安 全 性 尚 未 確 認 。克 拉 霉 素 可 由 乳 汁 排 出 。【兒童用藥】建議使用克拉霉素干混懸劑或顆粒劑等。 【老年用藥】參見【藥代動力學】老年患者內容。【藥物相互作用】與 細 胞 色素 P450 代謝 的 藥物的 相 互 作用 ：有數據表明，克拉霉素主要

10、由肝細胞色素P4503A （ CYP3A）同 功酶代謝， 這是導致許多藥物相互作用的 重要機制。該機 制下， 與克拉霉素同時使用的其它藥物的代謝受到抑制， 從而其血清中 的藥物濃度升高。下列一些或一類藥物已知或有可能是通過肝細胞色素 P4503A（CYP3A）同功酶代謝途徑：阿普唑侖、阿司咪唑、卡馬西平、西 洛他唑、西沙必利、環孢菌素、丙吡胺、麥角生物堿、洛伐他汀、 甲潑尼龍、 咪達唑侖、 奧美拉唑、 口服抗凝藥（如華法林） 、 匹 莫齊特、 奎尼丁、 利發布丁、 西地那非、 辛伐他汀、 他克莫司、 特非那丁、三唑侖和長春堿。通過細胞色素 P450 系統中其它同功 酶代謝的、 機制相似的藥物還

11、有苯妥因、 茶堿及丙基戊酸鈉類抗 癲癇藥。臨床研究表明， 當茶堿或卡馬西平與克拉霉素合用時， 其在 循環系統的濃度輕度升高但有統計學意義（Pv）；當克拉霉素與 奎尼丁、 丙吡胺合用時應檢測血藥濃度。克拉霉素與HMG-CoA還原酶抑制藥（如洛伐他汀和辛伐他汀） 合用時， 極少有橫紋肌溶解的報道。西沙必利與克拉霉素合用會升高病人西沙必利血藥濃度， 導 致 Q-T 間期延長、 心律失常， 如室性心動過速、 室顫和充血性心 力衰竭。克拉霉素與匹莫齊特合用也會有此作用。大環內酯類藥物能改變特非那丁的代謝而升高其血濃度， 導 致心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。對 14 名健 康受試者的研究發

12、現， 克拉霉素與特非那丁合用會引起特非那丁 的酸性代謝物血濃度升高23倍，導致Q-T間期延長，但無任何 臨床癥狀。克拉霉素與阿司咪唑合用也會有此作用。與 其 它 藥物 的 相 互作 用 ：克 拉 霉 素與地 高 辛會 引 起 地高 辛 血 藥濃度 升高 ， 故應 進行 血 藥濃度監測。HIV 感染 的 成 年人 同 時 口服克 拉 霉素 與 齊 多夫 定 會引起 齊 多 夫定 穩 態血 藥濃 度下 降 ， 這主要 是 由于克 拉霉素 會 干 擾齊 多 夫定 的 吸 收 ， 故 錯開 服用 時 間 可避免 這 種影響 。 但 HIV 感染的 兒 科 病 人同 時 服用 克拉 霉素 混 懸 劑和齊

13、 多 夫定或 二脫氧 肌 苷 （ Dideoxyi nosine ）時 未出 現上 述 相 互影響 。藥動學研究表明，利托那韋（200mg，每天三次）和克拉霉素（500mg;每天二次）合用，克拉霉素代謝會明顯被抑制。克拉霉 素的Cmax、Cmin和AUC分別增加31%、182%和77%, 14-0H克拉 霉素 的 生成 受到 明 顯 抑 制 。 由于 克 拉 霉素 治療窗 較 大 ， 當 病 人腎 功能 正 常時 , 無 需減 少 劑 量, 但 對 腎功能 損傷的 病 人 , 應 按 以下 方法 進 行劑 量調 整：肌 酐清除 率 為 30 60ml/min 的 患者 ,克 拉 霉 素劑 量

14、減少 50%;肌 酐清 除 率 小于 30ml/min 的 患 者,克 拉 霉 素 劑 量減 少 75%。克拉 霉 素 每天 劑 量大于 1g 時,不 應 與利 托 那 韋 合 用 。【藥物過量】報 告表 明 , 攝入 過 量 的 克 拉 霉 素會 產 生胃腸 道癥 狀。 一 名精 神紊 亂 患者 曾一 次服 用 8g 克拉 霉 素 , 導 致 精 神狀 態 改 變, 偏 執 , 低血 鉀 和 血 氧過 少。 對 因 過量所 致 的 不良 反應, 應 及 時地 排 除未 吸收 的 藥 物 并采 取一 定 的 治療。 與 其它大 環內酯 類 藥 物 一 樣 , 血 液或 腹 膜透 析不 能降 低

15、 克 拉 霉 素 的 血藥 濃 度。【藥理毒理】藥理作用克拉霉素屬于半合成的大環內酯類抗生素 。克拉霉素可與細 菌 核糖體50S亞基結合，從而抑制其蛋白合成而產生抗菌作用。在 體外， 其對標準菌株和臨床分離菌株均具有較好的抗菌活性， 對 多種需氧和厭氧的革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌均具有較好的抗菌 作用。通常，克拉霉素的最低抑菌濃度（MIC）為紅霉素最低抑菌 濃度的對數稀釋濃度。體外藥效學研究結果表明，克拉霉素能抑制嗜肺軍團菌和肺炎 支原體，殺滅幽門螺桿菌，其中性條件下的活性強于酸性條件下。 體內外數據表明，它對分支桿菌的臨床作用顯著。體內數據顯示， 腸桿菌屬、假單胞菌屬和其它非乳糖代謝的革蘭氏陰

16、性菌對克拉 霉素不敏感。體外藥效學研究和臨床觀察資料均證實克拉霉素對下列細菌 有抗菌活性， 對其引起的感染有效：需氧革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化 膿鏈球 菌和單核細胞增多性李斯特菌。需氧革蘭氏陰性菌：流感嗜血桿菌， 副流感嗜血桿菌， 卡他 摩拉克氏菌， 淋球菌， 嗜肺性軍團菌。其它：肺炎支原體， 肺炎衣原體。分支桿菌：麻風分支桿菌，堪薩斯分支桿菌，海龜分支桿菌， 偶發分支桿菌， 鳥型分支桿菌和胞內分支桿菌。（3 -內酰胺酶的產生不影響克拉霉素的活性。注意：大多數耐新青霉素I和H的菌株對克拉霉素均有耐藥 性。螺 桿 菌 ：幽 門 螺 桿 菌 。104 名病 人 于 治療 前 分

17、離 、培 養 幽 門 螺 桿 菌 后 ，經 MIC 水 平 的 克 拉 霉 素 治 療 ，其 中 ，4 名 有 耐 藥 菌 株 ，2 名 有 中 度 易 感 菌 株 ， 98 名 有 易 感 菌 株 。體外藥效學研究證實克拉霉素對下列細菌有抗菌活性，但由 于缺乏足夠的臨床試驗，其用于臨床感染治療的安全性和有效性 有待確定：需氧革蘭氏陽性菌：無乳鏈球菌，鏈球菌（C、F、G族），草 綠色鏈球菌。需 氧 革 蘭 氏 陰 性 菌 ： 百 日 咳博 代 氏 菌 ， 多 重巴 斯 德菌 。需 氧 革 蘭 氏 陽 性 菌 ：棱 菌 屬 ，尼 日 爾 胨 球 菌 ，瘦 瘡 丙 酸 桿 菌 。厭 氧 革 蘭 氏

18、 陰 性 菌 ： 黑 色 素原 擬 桿 菌 。螺 旋 菌 ： 伯 氏 疏 螺旋 體 ， 蒼白 球 密 螺 旋 體 。彎 曲 桿 菌 ： 空 腸 彎曲 桿 菌 。克拉霉素在人類和其它靈長類動物體內主要代謝為具有生物 活 性 的 14-OH 克 拉 霉 素 ， 代 謝 物 對 多數 微 生 物的 活 性 與克 拉 霉 素 一 樣 或 僅 為 其 1/2 或 1/4 ， 但 對 副 流 感 嗜 血 桿 菌 的 活性 卻 是 克 拉 霉 素 的 兩 倍 。 在 體 外 或 體 內 ， 對 流 感嗜血 桿 菌 的 不 同 菌 株 ， 克 拉 霉 素 和 14-OH 克 拉 霉 素 有 疊 加 或 協 同

19、作 用 。在多個動物感染模型中發現，克拉霉素的活性是紅霉素的2 10 倍。例 如 ，在 小 鼠 全身 感 染 、小 鼠 皮 下 膿 腫 和由 鏈 球 菌 、金 黃 色 葡 萄 球 菌 、 化 膿 性 鏈 球 菌 和 流 感 嗜血桿 菌 引起 的 小 鼠呼 吸 道 感 染 中 ， 克 拉 霉 素 的 活 性 均 較 紅 霉 素 高， 在 豚 鼠軍 團 菌 感 染 中 更 顯 著 ， 即 克 拉 霉 素 腹 腔 給 藥 劑 量 為 kg/ 天 ， 比 紅 霉 素 50mg/kg/ 天 更 有效。毒理研究急性、亞慢性和長期毒性分 別 進 行 了 小 鼠 、大 鼠、狗 和猴 單 劑 量 和 6 個月

20、口 服 克 拉 霉 素 的毒性研究實驗。在 小 鼠 和 大 鼠 的 急 性 毒 性研 究 中 ，單 劑 量 為 5g/kg 時 ，大 鼠 死 亡 一 只 。 故 半 數 致 死 量 高 于 5g/kg ， 此 為 最 高 可 行 給藥 劑 量 。靈 長 類 動 物 在 劑 量 為 100mg/kg/ 天 ， 給 藥 14 天 和劑 量 為 35mg /kg/ 天 ，給 藥一 個 月 時 無 毒 副 作 用 。同 樣 ，大 鼠 在 劑 量為 75mg/k g/ 天 ， 給 藥 一 個 月 ； 35mg/kg/ 天 ， 給藥 三 個 月或 8mg/kg/ 天 ， 給 藥六個月時無毒副作用。狗對克拉

21、霉素較敏感，無毒副作用的耐 受 劑 量 為 50mg/kg/ 天 ， 給 藥 14 天 ； 10mg/kg/ 天 ， 給藥 一 至 三 個 月 或 4mg/kg/ 天 ， 給 藥 六 個 月 。在中毒劑量時，主要臨床表征為嘔吐、虛弱、食欲不振、體 重減輕、流涎、虛脫和好動。400mg/kg/天劑量組，10只猴中有2 只 在 第 八 天 死 亡 ； 存 活 至 28 天 的 猴 的糞 便 為 黃 色 脫 色 狀 。所 有 物 種 中 ， 毒 性的 主 要 靶向 器 官 為 肝 臟 。 肝 毒 性表 現 為 堿 性磷酸酶、丙氨酸和天冬氨酸氨基轉移酶、丫 -谷丙轉氨酶和/或 乳 酸 脫 氫 酶 的

22、血 清 濃 度 升 高 。 停 藥 后， 這 些 參數 通 常 能恢 復 或 趨 于正常。研 究 表 明 ， 克 拉 霉素 對 其 它組 織 如 胃 、 胸 腺及 其 它淋 巴 器 官 和 腎 的 影 響 不 大 。 治 療 劑 量 時 ， 只 有 狗出 現 結膜 充 血 和 流 淚 。 大 劑 量 400mg/kg/ 天 時 ， 一 些 狗 和 猴 出 現 角 膜 混 濁 或 水腫。生 育 能 力 、 生 殖 和 致 畸 性對生育能力和生殖的影響實驗研究表明，日服150160mg/k g/ 天 劑 量 對 雄 性 和 雌 性 大 鼠 的 性 欲 、 生 育 力 、 分 娩 和 子代 的 數

23、量 和 發 育 無 副 作 用 。 Wistar （ 口 服 ）和 Sprague-Dawley 大 鼠（ 口 服 和靜注）以及新西蘭白兔和獼猴的致畸性實驗均未能發現克拉霉 素有 任 何致 畸作 用。僅在一 項 附加 的 Sprague-Dawley 大鼠實 驗 中 出現過少見且無統計學意義的心血管異常 （6%），這主要是由于 群體內基因自然表達的改變。對 小鼠的兩項研究 也表明，70 倍于 人日常臨床劑量（500mg，日服二次）時，出現上腭分裂現象（3 30%） ， 但 35 倍于人 最大日 服臨 床劑量 時 ， 無此 現 象， 這一結果 提示， 其為繼發于母體毒性的胚胎毒性而 非致畸性。懷

24、 孕 20 天 后， 給 予 猴 10 倍 于 人日 常 臨 床 較 高 劑 量 （ 500mg， 日 服二 次） 的克拉霉素， 會導致流產。這 主要是由極高劑 量 的藥 物毒性所致。在一項附加的實驗中， 給予 猴 5 倍于最大日 常劑 量的克拉霉素， 沒有危及胚胎。小鼠顯性致死實驗（ 1000mg/kg/ 天劑量 ，約 70 倍于人最大日 服臨床劑量）中，致突變結果為陰性，而且，大鼠I段生殖毒性 實驗中 ， 500mg/kg/ 天劑 量 （ 約 35 倍于人 最大日 服臨 床劑 量 ） 給 藥 80 天，未發現 雄性 大鼠 因長期服 用高劑量 克拉霉素出 現性 功能 損傷。致突變為 評價 克

25、拉 霉素 的 致 突變 能 力 ， 進 行 了加和 不加 代謝 活 化系 統的Ames實驗。結果表明，藥物濃度為每碟25mcg或更低時，無 致突 變 能力。 濃 度為 50mcg 時 ， 對所有實 驗菌株產生 毒性 。 【藥代動力學】成人 口服克拉霉素后的 藥 物動力學研究結 果表明 ， 克拉霉素 口服吸收快， 絕對生 物 利用度為 50%。 多劑量 無 蓄積， 且 代謝方 式不變 。 進食能增加生 物 利用度 約 25%， 但這種增加對在推薦劑 量范圍內無 臨 床 意義。 食物對克拉霉素的 藥動學無 影響。體外體外研究表明濃度為 ml時，克拉霉素的人血漿蛋白平均結 合率為 70%；濃度為 4

26、5mcg/ml 時， 結合率下降為 41%， 提示結合 位點飽和， 但該濃度遠遠高于藥物治療濃度。健康受試者克拉霉素 250mg， 日服二次， 23天達穩態峰值血藥濃度， 克拉霉素片和14-0H克拉霉素的穩態峰值濃度Cmax分別為1mcg/ ml 和 ml ， 半 衰 期 分 別 為 3 4 和 5 6 小 時 。500mg，日服二次，克拉霉素及其14-OH代謝物在第5劑時可 達穩態峰值血藥濃度。第 5和第 7劑后， 克拉霉素的穩態峰值濃 度Cmax分別為ml和ml, 14-OH克拉霉素的穩態峰值濃度Cmax分 別為ml和ml。半衰期分別為和小時。穩態時， 14-OH 克拉霉素濃度不隨克拉霉素

27、劑量成比例增加。 克拉霉素及其 14-OH 代謝物的半衰期在高劑量時明顯延長。 高劑 量時，克拉霉素的非線性藥物動力學行為及其14-OH和N-脫甲基 產物的減少預示著克拉霉素的非線性代謝在高濃度時變得更顯著。成人口服單劑量克拉霉素250mg或1200mg時，腎排泄分別為% 和 %， 糞 便排 泄 分 別 為 %和 %（包 括 一 個%的 受 試者 的 數據） 。患者克拉霉素及其 14-OH 代謝物極易在組織和體液中分布。 少數 病例的數據提示， 口服克拉霉素后， 腦脊液中的藥物濃度不能達 到有效血濃， 即由于血腦屏障， 腦脊液中的藥物濃度僅為血清中 的 12%。 通常， 組織中藥物濃度較血清中

28、高數倍。 口 服 250mg 克拉霉素， 扁桃體和血清中濃度分別為 ml 和 ml， 肺和血清中濃 度分別為 ml 和 ml。肝功能不全者在對比健康受試者與肝功能不全組的研究中，250mg克拉霉素, 日 服 二 次 ， 服 用 兩 天 ， 第 三 天 服 用 一次， 結 果表 明 ， 兩組 間 克 拉 霉 素 穩 態 血 藥 濃 度 和 系 統 清 除 率 無 顯著差 異 。然 而 ， 肝 功 能 不 全 組 14-OH 克 拉 霉 素 的 穩 態 濃 度 明 顯 降 低 。 14-OH 克 拉 霉 素 代 謝 清 除 的 減 少 部 分 被 原 形 藥 物 腎 清 除 率 增加所 抵 消。 這 表 明， 對 于 肝 功能不全但腎功能正常者不必改變給藥劑量。腎功能不全者研 究 中 ， 對 比 了 腎功 能 正 常和 不 全 者 服 用 多劑 量 500mg 克 拉 霉 素 的 藥 動 學 曲 線 ，發 現 克 拉 霉 素 及 其 14-OH 代 謝 物 的 血 藥 濃 度 、 半衰期、Cmax、Cmin和AUC均高于腎功能不全組，清 除速率常數 Kelim 和 腎 排 泄 較 低 ，這 一 變 化 與 腎 功 能 程 度 有關 ，腎 功 能 越 弱 ， 差異越明顯（見用法用量）。老年患者研 究 中 ， 對 比 了 健