1、高血壓優化聯合治療方案王王 文文衛生部心血管病防治中心衛生部心血管病防治中心中國醫學科學院阜外醫院中國醫學科學院阜外醫院中國慢性病防治工作規劃（20122015年）年）一、一、 背景背景 影響我國人民群眾身體健康的常見慢性病主要有心腦血管影響我國人民群眾身體健康的常見慢性病主要有心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統疾病等。疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統疾病等。 慢性病發生和流行與經濟社會、生態環境、文化習俗和生慢性病發生和流行與經濟社會、生態環境、文化習俗和生活方式等因素密切相關。伴隨工業化、城鎮化、老齡化進活方式等因素密切相關。伴隨工業化、城鎮化、老齡化進程加快，程加快，我國慢

2、性病發病人數快速上升，現有確診患者我國慢性病發病人數快速上升，現有確診患者2.6億人，是重大的公共衛生問題。億人，是重大的公共衛生問題。 慢性病病程長、流行廣、費用貴、致殘致死率高。慢性病病程長、流行廣、費用貴、致殘致死率高。慢性病慢性病導致的死亡已經占到我國總死亡的導致的死亡已經占到我國總死亡的85%，導致的疾病負擔，導致的疾病負擔已占總疾病負擔的已占總疾病負擔的70%，是群眾因病致貧返貧的重要原因，是群眾因病致貧返貧的重要原因，若不及時有效控制，將帶來嚴重的社會經濟問題。，若不及時有效控制，將帶來嚴重的社會經濟問題。2000全球死亡: Impact of Hypertension and

3、Other Health Risk FactorsAttributable mortality in millions (total: 55,861,000)發展中國家 Developing region發達國家 Developed region087654321高血壓吸煙 高膽固醇lUnsafe sexHigh BMIPhysical inactivityAlcoholUnderweightEzzati et al. Lancet 2002;360:134760Average no. of antihypertensive medications1234為血壓達標,需要多種降壓藥聯合治療Tr

4、ial (SBP achieved)Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)ACCOMPLISH* (132

5、mmHg)Initial 2-drug combination therapy*Interim 6-month data降壓藥數量與事件降低關系降壓藥數量與事件降低關系1種藥種藥 2種藥種藥3種藥種藥腦卒中腦卒中29（26-31） 49（42-55）63（55-70）冠心病冠心病19（17-21）34（29-40）46（39-53）SBP6.7（6.1-7.2） 13.3（12.4-14.1） 19.9（18.5-21.3）DBP3.7（3.1-4.3） 7.3（6.2-8.3） 10.7（9.1-12.4）診室基線血壓診室基線血壓150/90mmHg，年齡，年齡50-69歲。標準單藥劑量和聯

6、療的降壓凈幅度；歲。標準單藥劑量和聯療的降壓凈幅度； 推算降低心腦事件推算降低心腦事件。354個隨機臨床試驗個隨機臨床試驗56000例高血壓患者，單藥標準劑量降血壓例高血壓患者，單藥標準劑量降血壓7.1/4.4mmHg。（Law MR，BMJ 2003；326:1427-）近年高血壓聯合治療試驗試驗試驗 優化組合優化組合對照組合對照組合 ADVANCEACEI + DPL O FEVERCCB + DD O HYVETD ACEIPL O ONTARGETACEI + ARBACEI O ASCOT CCB + ACEI BK + D ACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI +

7、D CHIEF CCB + ARB CCB + D2010年中國高血壓指南常用降壓藥的種類 鈣拮抗劑鈣拮抗劑 血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) 血管緊張素血管緊張素II受體拮抗劑受體拮抗劑(ARB) 利尿藥利尿藥 受體阻滯劑受體阻滯劑 低劑量復方制劑低劑量復方制劑以上以上5類降壓藥及固定低劑量復方制劑均可作為高血類降壓藥及固定低劑量復方制劑均可作為高血壓初始或維持治療的選擇藥物。壓初始或維持治療的選擇藥物。降壓治療初始小劑量單藥或兩種藥選用參考確診高血壓確診高血壓血壓160/100mmHg 低危患者血壓血壓160/100mmHg ；高危患者（伴心腦血管病或糖尿病）對象：

8、第一步第二步第三步注：A：ACEI或ARB，B：阻滯劑 C：鈣拮抗劑 D：利尿劑 F: 復方制劑ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；治療中血壓未達標，可原藥加量或加另外一種藥小劑量聯合治療單藥治療ACEI-阻滯劑Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. ESC/ESH 2003已被證實有效的降壓組合已被證實有效的降壓組合CCB + ACEI / ARBCCB + 阻滯劑阻滯劑CCB + 利尿劑利尿劑利尿劑利尿劑 + ACEI / ARBCCB 可以和其他所有不同種類降壓藥聯合用藥可以和其他所有不同種類降壓藥聯合用藥 降壓聯

9、合治療方案推薦降壓聯合治療方案推薦優先推薦優先推薦一般推薦一般推薦不常規推薦不常規推薦D-CCB+ARB利尿劑利尿劑+阻滯劑阻滯劑 ACEI+阻滯劑阻滯劑D-CCB+ACEI阻滯劑阻滯劑+阻滯劑阻滯劑 ARB+阻滯阻滯ARB+噻嗪利尿劑噻嗪利尿劑D-CCB+保鉀利尿劑保鉀利尿劑 ACEI+ARBACEI+噻嗪利尿劑噻嗪利尿劑利尿劑利尿劑+保鉀利尿劑保鉀利尿劑 中樞作用藥中樞作用藥+阻滯劑阻滯劑D-CCB+噻嗪利尿劑噻嗪利尿劑 D-CCB+阻滯劑阻滯劑 D-CCB：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑； ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；：血管緊張素轉換酶抑制劑； ARB：血：血管緊

10、張素受體拮抗劑。管緊張素受體拮抗劑。2009年基層版中國高血壓指南年基層版中國高血壓指南表表7 基層小劑量兩種藥聯合方案（范例）基層小劑量兩種藥聯合方案（范例） 價格低廉藥物的組合方案價格低廉藥物的組合方案 價格中上藥物的組合方案價格中上藥物的組合方案C+D方案方案： 尼群地平尼群地平+氫氯噻嗪；硝苯地平氫氯噻嗪；硝苯地平+氫氯噻嗪氫氯噻嗪 氨氯地平氨氯地平+復方阿米洛利；非洛地平復方阿米洛利；非洛地平+氫氯噻嗪氫氯噻嗪；A+C或或 卡托普利卡托普利+尼群地平；尼群地平尼群地平；尼群地平+依那普利；依那普利； 氨氯地平氨氯地平+替米沙坦；替米沙坦； 氨氯地平氨氯地平+培哚普利；培哚普利；C+A

11、方案：方案： 硝苯地平硝苯地平+卡托普利；依那普利卡托普利；依那普利+硝苯地平；硝苯地平； 非洛地平非洛地平+卡托普利；卡托普利； 貝那普利貝那普利+氨氯地平；氨氯地平； 拉西地平拉西地平+依那普利；依那普利； 纈沙坦纈沙坦+氨氯地平；氨氯地平； 左旋氨氯地平左旋氨氯地平+氯沙坦；氨氯地平氯沙坦；氨氯地平+依那普利；依那普利； C+B方案：方案： 尼群地平尼群地平+阿替洛爾；硝苯地平阿替洛爾；硝苯地平+美托洛爾美托洛爾 氨氯地平氨氯地平+比索洛爾；比索洛爾； 非洛地平非洛地平+美托洛爾；美托洛爾； A+D或或 吲達帕胺吲達帕胺+卡托普利；卡托普利卡托普利；卡托普利+氫氯噻嗪氫氯噻嗪 氯沙坦氯沙

12、坦+氫氯噻嗪；氫氯噻嗪； 貝那普利貝那普利+氫氯噻嗪氫氯噻嗪D+A方案：方案： 纈沙坦纈沙坦+氫氯噻嗪；氫氯噻嗪； 厄貝沙坦厄貝沙坦+氫氯噻嗪氫氯噻嗪 吲達帕胺吲達帕胺+依那普利依那普利 吲達帕胺吲達帕胺+替米沙坦；替米沙坦；注：注： A：ACEI或或ARB；B：小劑量：小劑量阻滯劑；阻滯劑；C：鈣拮抗劑（二氫吡啶類）；：鈣拮抗劑（二氫吡啶類）；D：小劑量利尿劑；：小劑量利尿劑； ACEI：血管緊張素轉換酶抑：血管緊張素轉換酶抑制劑；制劑；ARB：血管緊張素：血管緊張素受體拮抗劑；受體拮抗劑； 此表此表7僅為范例，其它合理組合方案仍可使用。僅為范例，其它合理組合方案仍可使用。100908070

13、60504030201000369121518212427自治療開始的時間（月）21%17%患者比率（%）固定復方制劑固定復方制劑2片藥物同時服用片藥物同時服用固定復方制劑較固定復方制劑較2 2片藥物同服依從性高片藥物同服依從性高ASCOT-BPLA: Treatment algorithm for BP targets19,342 patients4079 ywithU N T R E A T E DSBP 160 mmHg and/orDBP 100 mmHg ORT R E A T E D SBP 140 mmHg and/or DBP 90 mmHgIn each arm, pts w

14、ith total cholesterol 6.5 mmol/L randomized to atorvastatin (10 mg) or placebo daily(n = 10,297)Atenolol50 mgAmlo5 mgAmlo10 mgAtenolol100 mgAmlo 10 mg +peri 4 mgAmlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg)Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 4 mgAmlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 8 mgAtenolol100 mg +BFZ 2.5

15、mg + K+ Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 4 mgAtenolol100 mg +BFZ 1.25 mg + K+ Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 8 mg5 Years or 1150 primary eventsBP medication titrated to achieve target: No diabetes: 140/90 mm Hg Diabetes: 130/80 mm HgSever PS et al. J Hypertens. 2001;19:1139-47.Amlo = a

16、mlodipine; Peri = perindopril; Doxa = doxazosin GITS (Gastrointestinal Transport System); BFZ = bendroflumethiazideASCOT-BPLA: Reductions in BP over timeAtenolol-based regimen*Amlodipine-based regimenDahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.Mean difference = 1.9, P 0.0001Time (ye

17、ars)Blood pressure(mm Hg)6010001.02.03.04.05.0Final visit (mean 5.7 SD 0.6, range 4.67.3) 00.51.52.53.54.55.580120140160180Mean difference = 2.7, P 0.0001Systolic BPDiastolic BP137.7136.179.277.4 BP*Atenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prnAmlodipine 510 mg perindopril 48 mg prn

18、Secondary endpointsNonfatal MI (excluding silent)7.4 8.5+ fatal CHDTotal coronary endpoint14.6 16.8Total CV events and procedures 27.4 32.8 All-cause mortality13.9 15.5 CV mortality4.9 6.5 Fatal/nonfatal stroke6.2 8.1 Fatal/nonfatal HF2.5 3.0 Tertiary endpointsDevelopment of diabetes11.0 15.9 Develo

19、pment of renal impairment7.7 9.1 Rate/1000patient yearsAmlodipine-based*(n = 9639)Atenolol-based (n = 9618) 0.05 0.010.0001 0.05 0.001 0.001 NS 0.0001 0.05 PAmlodipine-based betterAtenolol-based better0.500.701.001.452.00ASCOT-BPLA: Additional reductions in group receiving the amlodipine-based regim

20、enUnadjusted risk reductionRate/1000patient yearsDahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.*Amlodipine 510 mg perindopril 48 mg prnAtenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prnACCOMPLISH: 研究設計Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193ATitrated to achieve

21、 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiencyACCOMPLISH收縮壓變化mm HgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI / HCTZN=5733CCB / ACEIN=5713*Mean values are taken at 30 months F/U visit129.3 mmHg130mmHg差值差值 0.7 mmHg p0.05*DBP: 71.1DBP

22、: 72.8重要終點的分析因不穩定性心絞痛入院因不穩定性心絞痛入院冠脈重建術冠脈重建術心臟復蘇后猝死心臟復蘇后猝死Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ中期 數據 Mar 08國家十一五科技計劃：高血壓綜合防治研究國家十一五科技計劃：高血壓綜合防治研究Chinese Hypertension Intervention EFficacy (

23、CHIEF) studyp 課題牽頭單位：中國醫學科學院阜外心血管病醫院 p 指導委員會主席：劉力生 課題負責人： 王 文p 主要合作者：朱鼎良 林曙光 黃峻 等 180家單位p 研究立項資助： 國家科技部p 組織管理： 國家衛生部p 研究藥品資助：東瑞制藥公司-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M Run-in period RandomizationA= 氨氯地平氨氯地平 （安內真安內真）; T= 替米沙坦替米沙坦 (安內強安內強)D= 復方鹽酸阿米洛利復方鹽酸阿米洛利（ 安利亞安利亞）CHIEF 研究方案A 2.5mg + T 40mgA 2.5mg +

24、D tabA 2.5mg + D 1 tabA 5mg +D1 tabAdd other antihypertensive agentsA 2.5mg + T80mgA 5mg + T 80mgAdd other antihypertensive agents W: week； M: monthSBP/DBP target140/90mmHg for general hypertensive130/80mmHg for diabetes or nephropathy(Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension)Run-in 高血壓

25、患者基線臨床特征(1)CHIEF 研究血壓下降趨勢圖兩組8周時平均血壓即已降到周時平均血壓即已降到133/80mmHg（BP change）A+TA+DTO：2008/7/15SBP （mmHg）DBP (mmHg)CHIEF 血壓控制率兩組8周時的雙期血壓控制率均超過周時的雙期血壓控制率均超過70%（未加其他藥），治療（未加其他藥），治療3年血壓控制率均超過年血壓控制率均超過85%Control rateweeks80%70%CCB+替米沙坦CCB+利尿劑TO：2008/7/15主要終點事件主要終點事件 主要終點事件：主要終點事件：腦卒中：心梗腦卒中：心梗 = 5 ：1 心腦血管病死亡心腦血

26、管病死亡150例例 ； （腫瘤死亡（腫瘤死亡 65例）例）階段研究結果 (1)1.該研究是國際上第一個初始該研究是國際上第一個初始CCB+ ARB聯合降壓治療的大型隨機試驗；聯合降壓治療的大型隨機試驗；2.該研究是國內第一個聯合降壓、適度該研究是國內第一個聯合降壓、適度調脂、生活方式綜合干預高血壓的臨調脂、生活方式綜合干預高血壓的臨床研究；床研究；3.這是我國大型高血壓循證醫學研究這是我國大型高血壓循證醫學研究, 為我國為我國高血壓優化降壓方案和指南修訂提供依據高血壓優化降壓方案和指南修訂提供依據。階段研究結果 (2) 階段資料分析提示本研究的初始低劑量階段資料分析提示本研究的初始低劑量CCB

27、為基礎為基礎的組合降壓方案是可行的；的組合降壓方案是可行的； 降壓治療效果好，研究藥物治療降壓治療效果好，研究藥物治療8周，血壓較前下降周，血壓較前下降24/12mmHg； 副作用少，頭痛、水腫發生率較低；副作用少，頭痛、水腫發生率較低； 隨機治療隨機治療8周，血壓控制率超過周，血壓控制率超過70%；治療；治療12周達周達80%，3年維持年維持85%； 研究藥品（安內真、安內強、安利亞）均為國產研究藥品（安內真、安內強、安利亞）均為國產, 價價格便宜格便宜, 為多數城鎮高血壓患者接受為多數城鎮高血壓患者接受,有推廣價值；有推廣價值；三項試驗治療組用藥比較三項試驗治療組用藥比較試驗試驗氨氯地平氨

28、氯地平聯合藥聯合藥 血壓血壓ASCOT510mg培哚普利培哚普利 48mg 136/77ACCOMPLISH 510mg貝那普利貝那普利 2040mg130/73CHIEF2.55mg替米沙坦替米沙坦 40-80mg130/80對象：對象： 高血壓伴心血管危險因素高血壓伴心血管危險因素方法：隨機對照試驗方法方法：隨機對照試驗方法樣本：樣本： 10000 例例終點：心血管事件終點：心血管事件隨訪隨訪: 45 年年優化聯合治療方案的證據優化聯合治療方案的證據 D+ACEIHYVET, ADVANCE ARB+DLIFE，VALUE D+CCBFEVER CCB+ACEIASCOT, ACCOMPL

29、ISH CCB+ARBCHIEF CCB+BK-孫寧玲主編孫寧玲主編 .高血壓治療學高血壓治療學.北京北京;人民衛生出版社人民衛生出版社:2009ARB+D復方制劑：復方制劑：安博諾安博諾(厄貝沙坦厄貝沙坦/氫氯噻嗪氫氯噻嗪) 抑制醛固酮釋放抑制醛固酮釋放促進排促進排Na+促進水、促進水、Na+排泄排泄降低血容量降低血容量厄貝沙坦厄貝沙坦/氫氯噻嗪氫氯噻嗪)治療治療9個月個月厄貝沙坦厄貝沙坦/氫氯噻嗪治療氫氯噻嗪治療3個月個月安博諾安博諾治療各級高血壓療效顯著治療各級高血壓療效顯著血壓降低值血壓降低值(mmHg)舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓-35.7-20.5-16.4-44.0-8.6-10.4

30、-15.4-18.617. Schrader J, et al. Clin Drug Investig. 2007;27(11):783-96舒張壓舒張壓舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓收縮壓收縮壓-11.8-14.6-28.7-23.5輕度高血壓輕度高血壓收縮壓收縮壓140-159mmHg或舒張壓或舒張壓90-99mmHg中度高血壓中度高血壓收縮壓收縮壓160-179mmHg或舒張壓或舒張壓99-109mmHg重度高血壓重度高血壓收縮壓收縮壓180 mmHg或舒張壓或舒張壓110mmHgl谷峰比值谷峰比值(T/P比值比值)：是指藥物降壓的谷效應值與峰效應值之間的比值，是長效降壓的判斷指標。：是指藥物

31、降壓的谷效應值與峰效應值之間的比值，是長效降壓的判斷指標。l谷峰比值大于谷峰比值大于50%的藥物才能在的藥物才能在24小時內持續作用。小時內持續作用。l美國美國FDA要求將要藥物的谷峰比值大于要求將要藥物的谷峰比值大于50%才能采用才能采用1天天1次的給藥方式。次的給藥方式。20. Coca A et al. Clin Ther 2003;25 28492864谷峰比值谷峰比值(%)安博諾安博諾24小時持久平穩降壓小時持久平穩降壓谷峰比值谷峰比值(T/P)高高安博諾安博諾24小時持久平穩降壓小時持久平穩降壓平滑指數高平滑指數高20. Coca A et al. Clin Ther 2003;2

32、5 284928641801801601401201008060012345678910 11 12 13 1415 16 17 18 1920 21 2223(服藥后小時服藥后小時)所有活性藥物在所有時間點上與安慰劑相比所有活性藥物在所有時間點上與安慰劑相比 P0.01安慰劑安慰劑厄貝沙坦厄貝沙坦 300mg/氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5mg收縮壓收縮壓(mmHg)舒張壓舒張壓(mmHg)SBP SI=7.8DBP SI=6.4中國人群中國人群安博諾治療降壓達標率達安博諾治療降壓達標率達94%以上以上舒張壓90 mmHg 患者比例(%)治療治療2周周治療治療4周周治療治療8周周21. 孫寧玲孫寧玲, 等等. 中華心血管病雜志中華心血管病雜志, 2005, 33(7): 618-621. N=1,006血壓達標率血壓達標率6個月個月 12個月個月 24個月個月23. Littlejohn T et al, Clin Exp Hypertens.1999;21:1273-1295安博諾安博諾