1、多產品共線風險評估多產品共線風險評估137目錄1234為什么進行多產品共線風險評估？為什么進行多產品共線風險評估？多產品共線風險評估執行概述多產品共線風險評估執行概述需要進行哪些準備工作？需要進行哪些準備工作？多產品共線風險評估執行流程多產品共線風險評估執行流程138第一部分為什么執行多產品共為什么執行多產品共線風險評估？線風險評估？139中國GMP對多產品共線的要求 第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多

2、產品共用的可行性，并有相應評估報告；140中國GMP對特殊藥品的要求 （二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；141中國GMP對特殊藥品的要求 （三）生產-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開；142中國GMP對特殊藥品的要求 （四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專

3、用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經過凈化處理;143歐盟對多產品共線的要求 EMA 在共用設施生產不同藥品使用在共用設施生產不同藥品使用風險辨識建立健康暴露限度指南風險辨識建立健康暴露限度指南 2014年年11月月20日公布日公布 2015年年6月月1日生效日生效 EU GMP 第一部分第一部分 藥品基本要求藥品基本要求 第三章第三章 廠房與設備廠房與設備 第五章第五章 生產生產 2015年年3月月1日實施日實施14

4、4ISPE 基準指南7:Risk-MaPP 應提供一個基于風險分析的方法，來管理所有級別藥品生產過程中交叉污染的風險。盡管初始關注點應該是GxP提到的交叉污染內容，但是工業衛生也應該給予類似的高度關注，尤其是涉及到兩個不同的區域時。145來源于來源于ISPE 基準指南基準指南7146ISPE 基準指南7:Risk-MaPP收集危害信息產品處理的專用設備獲得適當的標準來支持清潔清潔（滯留）混淆機械轉運空氣轉運多產品設施中的應用工序步驟中的清潔標準隔離受污染的設備147第二部分多產品共線風險評估多產品共線風險評估執行概述執行概述148什么叫共線生產？共線生產共線生產系指，系指，在藥品生產中，在藥品

5、生產中，有多個產品使用有多個產品使用共用的廠房、設共用的廠房、設施、設備等情施、設備等情況。況。-CFDA藥品GMP問答（一）http:/ Matter Experts(SMEs)在某一特定領域或方面（例如，質量部門，工程學，自動化技術，研發，銷售等在某一特定領域或方面（例如，質量部門，工程學，自動化技術，研發，銷售等），個人擁有的資格和特殊技能。），個人擁有的資格和特殊技能。團隊成員應具備與系統、相關控制及客戶（內部的和外部的）期望有關的知識。SME小組小組QRM負責負責/風險評估小組主導人風險評估小組主導人研發專家研發專家產品專家產品專家技術轉移人員技術轉移人員生產操作人員生產操作人員工程

6、人員工程人員項目人員驗證人員QAQC供應商（如適用）158準備工作-資料準備項目計劃（項目計劃（VMP、QRMP）其他支持其他支持資料資料產品清單和化學品安全說明書（產品清單和化學品安全說明書（MSDS）工藝說明（工藝說明（PFD）廠房布局圖（人物流向圖）廠房布局圖（人物流向圖）工藝設備布局圖（工藝設備布局圖（P&ID）159準備工作-選擇風險管理工具決策樹決策樹初始初始流程圖流程圖過程中過程中FMEA后期后期160準備工作-文件準備文件準備SOP FMEA SOP簡單風險管理工具簡單風險管理工具SOP 多產品共線風險評估多產品共線風險評估SOP規程規程質量風險管理程序質量風險管理程序工藝規程

7、工藝規程模板模板 多產品共線風險評估多產品共線風險評估報告模板報告模板161第四部分多產品共線風險評估多產品共線風險評估執行流程執行流程162進行多產品共線風險評估初始的考慮產品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房產品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房?是只能在單一車間生產只能在單一車間生產否可以進行多產品共線可以進行多產品共線風險評估風險評估163多產品共線風險評估的因素對可以共線生產的藥品，應根據產品的具體特性、工藝對可以共線生產的藥品，應根據產品的具體特性、工藝和預定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下和預定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下因素：因素：擬共線生產品種

8、擬共線生產品種的特性的特性共線生產品種共線生產品種的工藝的工藝共線生產品種的共線生產品種的預定用途預定用途164擬共線生產品種特性分析產品類別產品類別毒性毒性活性活性致敏性致敏性溶解度溶解度產品特性是否為活性微生是否為活性微生物物性狀性狀其他其他165化學藥品產品類別藥用輔料藥用輔料中藥制劑生物制品166毒性毒性反應毒性反應是指藥物引起身體較重的功能紊亂或組織是指藥物引起身體較重的功能紊亂或組織病理變化。一般是由于病人的個體差異，病理變化。一般是由于病人的個體差異，病理狀態或合用其它藥物引起敏感性增加病理狀態或合用其它藥物引起敏感性增加而引起的。那些藥理作用較強，治療劑量而引起的。那些藥理作用

9、較強，治療劑量與中毒劑量較為接近的藥物容易引起毒性與中毒劑量較為接近的藥物容易引起毒性反應。此外，肝、腎功能不全者，老人、反應。此外，肝、腎功能不全者，老人、兒童易發生毒性反應。少數人對藥物的作兒童易發生毒性反應。少數人對藥物的作用過于敏感，或者自身的肝、腎功能等不用過于敏感，或者自身的肝、腎功能等不正常，在常規治療劑量范圍就能出現別人正常，在常規治療劑量范圍就能出現別人過量用藥時才出現的癥狀。過量用藥時才出現的癥狀。167活性藥物活性是指該藥物治療藥物活性是指該藥物治療某種疾病時的某種疾病時的有效成分有效成分168致敏性致敏病人對某種藥物的特殊反應。藥物或藥物在體內的代謝產物作為抗原與機體特

10、異抗體反應或激發致敏淋巴細胞而造成組織損傷或生理功能紊亂。該反應僅發生于少數病人身上，和藥物已知作用的性質無關，和劑量無線性關系，反應性質各不相同，不易預知，一般不發生于首次用藥。致敏性：過敏反應致敏性：過敏反應169溶）溶）溶解度溶解度溶解度易溶易溶大于等于大于等于10g難溶（不難溶（不小于小于0.01g可溶可溶大于等于大于等于1g小于小于10g微溶微溶大于等于大于等于0.01g小于小于1g170是否為活性微生物疫苗疫苗病毒病毒171性狀粉末粉末固體制劑固體制劑液體制劑液體制劑172擬共線生產品種特性分析結論12可多產品共線可多產品共線 ：擬共線生產品種特性相：擬共線生產品種特性相似或相近似

11、或相近不可多產品共線不可多產品共線 ：擬共線生產品種特性：擬共線生產品種特性具有特殊性具有特殊性173擬共線生產產品的擬共線生產產品的工藝流程圖工藝流程圖生產過程中所用生產過程中所用采用生物過程采用生物過程進行生產進行生產擬共線生產產品的工藝分析最終滅菌或非最終滅菌或非1 15 54 42 2最終滅菌最終滅菌3 3工藝分析擬共線生產產品的擬共線生產產品的工藝說明工藝說明物料的特性物料的特性174擬共線生產產品的工藝說明備料和稱量備料和稱量配制配制除菌除菌過濾過濾灌裝灌裝凍干凍干軋蓋軋蓋支持性程序：支持性程序：直接接觸產品容器的準備，滅菌和除熱原直接接觸產品容器的準備，滅菌和除熱原膠塞的準備膠塞

12、的準備已滅菌設備和部件的儲存和轉運已滅菌設備和部件的儲存和轉運工藝儲罐和直接接觸產品設備的清潔和滅菌工藝儲罐和直接接觸產品設備的清潔和滅菌175擬共線生產產品的工藝說明-備料和稱重交叉污染 應注意配料間內物料之間存在的交叉污染問題。應注意配料間內物料之間存在的交叉污染問題。 對多產品車間而言，交叉污染的風險則來自于不同產品的平行配料導致前一對多產品車間而言，交叉污染的風險則來自于不同產品的平行配料導致前一批不同產品的殘余物料傳到下一批。批不同產品的殘余物料傳到下一批。 這種交叉污染應通過合理的設計來預防。一些推薦的減少交叉污染風險的方這種交叉污染應通過合理的設計來預防。一些推薦的減少交叉污染風

13、險的方法包括：法包括： 空調系統的設計應可以處理配料過程中出現的粉塵，以防止其在配料區空調系統的設計應可以處理配料過程中出現的粉塵，以防止其在配料區之間的傳播。之間的傳播。制定不同批次間的清潔制度，以降低批次間交叉污染的風險。制定不同批次間的清潔制度，以降低批次間交叉污染的風險。176擬共線生產產品的工藝說明-配制交叉污染 應配制之前，應清洗操作容器及其組件以防止前批的配制殘留造成的生物污應配制之前，應清洗操作容器及其組件以防止前批的配制殘留造成的生物污染。應檢驗清洗的有效性。染。應檢驗清洗的有效性。若后續的配制是無菌生產工藝，則所有工藝設備應按照經驗證的滅菌周期進若后續的配制是無菌生產工藝，

14、則所有工藝設備應按照經驗證的滅菌周期進行滅菌。行滅菌。應考慮空氣潔凈度要求以及預防交叉污染的措施。應考慮空氣潔凈度要求以及預防交叉污染的措施。177擬共線生產產品的工藝說明-除菌過濾交叉污染 應核實除菌過濾器的相容性，以保證濾液不會溶出過濾器總的化學物質，也不會降解應核實除菌過濾器的相容性，以保證濾液不會溶出過濾器總的化學物質，也不會降解濾膜。濾膜。應確保過濾器或系統組件既不吸附料液中的化學物質，也不釋放污染物進入料液從而改應確保過濾器或系統組件既不吸附料液中的化學物質，也不釋放污染物進入料液從而改變料液的組成。變料液的組成。應考慮和驗證最不利操作條件（例如最大批量、最長過濾時間，最高壓差或最

15、大流速）應考慮和驗證最不利操作條件（例如最大批量、最長過濾時間，最高壓差或最大流速）的影響。的影響。當除菌生產系統和排水管路相連時，應設置隔離裝置（包括閥門和空氣阻斷裝置）以將當除菌生產系統和排水管路相連時，應設置隔離裝置（包括閥門和空氣阻斷裝置）以將倒灌引起的的系統污染風險降至最低。倒灌引起的的系統污染風險降至最低。178擬共線生產產品的工藝說明-灌裝交叉污染 灌裝是關鍵操作，尤其是對于無菌藥品，為了進一步降低被污染的可能性，應盡可能灌裝是關鍵操作，尤其是對于無菌藥品，為了進一步降低被污染的可能性，應盡可能的縮小灌裝和加塞的間隔時間。的縮小灌裝和加塞的間隔時間。在可能的情況下，灌裝機應位于在

16、可能的情況下，灌裝機應位于RABS（限制進出隔離系統）或者隔離器中，這樣可（限制進出隔離系統）或者隔離器中，這樣可以將無菌操作環境下操作者與產品、產品接觸表面、容器、膠塞的接觸降低到最小。以將無菌操作環境下操作者與產品、產品接觸表面、容器、膠塞的接觸降低到最小。接觸膠塞的表面應采用采用不銹鋼，接觸面的設計和表面拋光應適當，以防止產品、接觸膠塞的表面應采用采用不銹鋼，接觸面的設計和表面拋光應適當，以防止產品、容器和膠塞的生物污染。容器和膠塞的生物污染。機器的設計應易于清潔，沒有積累化學或生物污染的裂縫或死角的可能。機器的設計應易于清潔，沒有積累化學或生物污染的裂縫或死角的可能。CIP/SIP的應

17、用。的應用。179擬共線生產產品的工藝說明-凍干交叉污染 進料系統分為手工進料、半自動進料和全自動進料三種方式。自動進料系統進料系統分為手工進料、半自動進料和全自動進料三種方式。自動進料系統為首選的進料方式。為首選的進料方式。可定期對腔體進行徹底清潔。可定期對腔體進行徹底清潔。可定期對腔體進行徹底滅菌。可定期對腔體進行徹底滅菌。每種產品的凍干周期（產品種類，密度，共晶點，進料的時間和溫度，冷每種產品的凍干周期（產品種類，密度，共晶點，進料的時間和溫度，冷凍，升華，脫附，壓塞，出料需要的真空度，腔內加塞壓力和氣流量）。凍，升華，脫附，壓塞，出料需要的真空度，腔內加塞壓力和氣流量）。批量。批量。1

18、80擬共線生產產品的工藝說明-軋蓋污染軋蓋機是污染源，它在封蓋的時候會產生金屬顆粒。軋蓋機是污染源，它在封蓋的時候會產生金屬顆粒。軋蓋機應與灌裝加塞機分開，并通過壓差防止軋蓋產生的顆粒進入到灌裝區軋蓋機應與灌裝加塞機分開，并通過壓差防止軋蓋產生的顆粒進入到灌裝區域。域。181擬共線生產產品的工藝說明-支持性工序直接接觸產品容器的準備，滅菌和除熱原直接接觸產品容器的準備，滅菌和除熱原通過清洗和淋洗，去除外來微粒和化學物質。然后通過對容器進通過清洗和淋洗，去除外來微粒和化學物質。然后通過對容器進行干熱除熱原實現生物負荷的滅活和內毒素降解。行干熱除熱原實現生物負荷的滅活和內毒素降解。注射用產品無菌容

19、器的最后淋洗水應該是注射用水，并且不含有注射用產品無菌容器的最后淋洗水應該是注射用水，并且不含有任何清潔劑等添加劑。任何清潔劑等添加劑。容器清洗后，除熱原之前，需要處于潔凈空氣的保護下。容器清洗后，除熱原之前，需要處于潔凈空氣的保護下。除熱原隧道可以采用單向氣流流型或者熱輻射型。除熱原隧道可以采用單向氣流流型或者熱輻射型。容器在隧道內經過冷卻區在隧道出口需達到足夠低的溫度，以防容器在隧道內經過冷卻區在隧道出口需達到足夠低的溫度，以防止倒灌時影響產品或者對傳輸帶出口處的單向保護氣流造成不利止倒灌時影響產品或者對傳輸帶出口處的單向保護氣流造成不利的影響。的影響。182擬共線生產產品的工藝說明-支持

20、性工序膠塞的準備膠塞的準備由于膠塞在產品儲存，處理或使用過程中可能與產品直接接觸，由于膠塞在產品儲存，處理或使用過程中可能與產品直接接觸，因此膠塞應是無菌的，不含內毒素和污染物。因此膠塞應是無菌的，不含內毒素和污染物。因此，生產商應確定從供應商處收到的膠塞常見的污染物的性質因此，生產商應確定從供應商處收到的膠塞常見的污染物的性質和受污染程度。確定可靠處理工藝，將這些污染物（包括內毒和受污染程度。確定可靠處理工藝，將這些污染物（包括內毒素）去除或減少到可接受的程度。素）去除或減少到可接受的程度。183擬共線生產產品的工藝說明-支持性工序已滅菌設備和部件的儲存和轉運已滅菌設備和部件的儲存和轉運對于

21、不能采用在位滅菌的設備，應盡可能采用直接對對于不能采用在位滅菌的設備，應盡可能采用直接對A級區開門級區開門的雙扉熱力滅菌器對進入無菌區的設備和物料進行滅菌。的雙扉熱力滅菌器對進入無菌區的設備和物料進行滅菌。當滅菌器不能與無菌操作區直接相鄰時，應保證物料從滅菌器到當滅菌器不能與無菌操作區直接相鄰時，應保證物料從滅菌器到儲存或使用點的傳遞處于連續的儲存或使用點的傳遞處于連續的A級保護下，可以使用帶有主動級保護下，可以使用帶有主動或被動氣流保護的屏障保護車。或被動氣流保護的屏障保護車。當高壓滅菌后物料與組件不能采用當高壓滅菌后物料與組件不能采用A級保護時，這些物料與組件級保護時，這些物料與組件應采用

22、雙重包裝后應采用雙重包裝后 滅菌，包裝材料既可以排出空氣滅菌，包裝材料既可以排出空氣/使蒸汽進入使蒸汽進入并排除冷凝水，還可保持包裝完整性以維護無菌狀態。并排除冷凝水，還可保持包裝完整性以維護無菌狀態。184擬共線生產產品的工藝說明-支持性工序工藝儲罐和直接接觸產品設備的清潔和滅菌工藝儲罐和直接接觸產品設備的清潔和滅菌在批次生產和階段性生產間隙，應對生產設備中與產品直接接觸在批次生產和階段性生產間隙，應對生產設備中與產品直接接觸的部件以及其它有可能對產品產生污染的部件進行清洗。清洗應的部件以及其它有可能對產品產生污染的部件進行清洗。清洗應將交叉污染的可能性降低至可接受的水平。將交叉污染的可能性

23、降低至可接受的水平。CIP/SIP的應用。的應用。185最終滅菌和非最終滅菌最終滅菌工藝最終滅菌工藝 通常采用濕熱滅菌方法通常采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌。進行最終滅菌。 無菌一側應當和機械區無菌一側應當和機械區隔開，防止生物污染。隔開，防止生物污染。非最終滅菌工藝非最終滅菌工藝 只有當料液不能采用最只有當料液不能采用最終滅菌，并證實可采用終滅菌，并證實可采用過濾除菌時才選用除菌過濾除菌時才選用除菌過濾。過濾。 為了達到最佳的滅菌效為了達到最佳的滅菌效果，應為滅菌柜提供品果，應為滅菌柜提供品質適宜的蒸汽。質適宜的蒸汽。186采用生物過程進行生產疫苗疫苗干擾素干擾素病毒病毒基因工程基因工程生物過

24、程生產生物過程生產187生產過程中所用物料的特性有毒有害有毒有害易產塵易產塵有機溶媒有機溶媒高活性高活性188擬共線生產產品的工藝分析結論12可多產品共線可多產品共線 ：擬共線生產產品的工藝：擬共線生產產品的工藝步驟相似步驟相似不可多產品共線不可多產品共線 ：擬共線生產產品的工：擬共線生產產品的工藝有特殊性藝有特殊性189擬共線生產品種的預定用途1給藥途徑給藥途徑7其他其他6慢性病用藥或長期用藥慢性病用藥或長期用藥5用藥劑量用藥劑量預定途徑42臨床適應癥臨床適應癥3用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥用藥對象用藥對象190擬共線生產品種的預定用途分析結論12可多產品共線可多

25、產品共線 ：擬共線生產品種預定用：擬共線生產品種預定用途相似或相近途相似或相近不可多產品共線不可多產品共線 ：擬共線生產品種的預：擬共線生產品種的預定用途具有特殊性定用途具有特殊性191擬共線生產分析結論擬共線生產擬共線生產分析結論分析結論可共線可共線生產生產不可共線不可共線生產生產192設施、系統和設備的共用風險評估1廠房適用性分析廠房適用性分析3公用工程系統適用性分析公用工程系統適用性分析2空氣凈化系統適用性空氣凈化系統適用性分析分析4設備適用性分析設備適用性分析193廠房適用性分析因素因素23467人流人流廢物流廢物流特殊區域特殊區域產品流產品流樣品流樣品流工藝流工藝流5物流物流1廢物流

26、廢物流194因素因素ECDA空氣級別設計空氣級別設計空氣凈化系統適用性分析分區分區B溫度和相對濕度溫度和相對濕度換氣次數換氣次數房間壓差房間壓差195公用工程系統適用性分析電電潔凈潔凈壓縮空氣壓縮空氣純化水純化水注射用水注射用水無菌氮氣無菌氮氣純蒸汽純蒸汽消毒液消毒液因素因素196設備適用性分析設備適用性分析設備適用性分析稱量設備稱量設備灌裝設備灌裝設備輔助設備輔助設備凍干設備凍干設備包裝設備包裝設備197序號造成的風險風險要素1原輔料稱量、轉運過程所導致的交叉污染原輔料稱量、轉運所用器具及容器清洗不徹底2灌裝系統系統清洗不徹底，導致上批物料殘留過多灌裝線未按規定清洗2.1器具、組件未按規定清

27、洗3產品生產過程出現混淆工作場所清場不徹底3.1狀態標識不清晰4產品包裝過程出現混淆工作場所清場不徹底5空調凈化系統出現問題排風失效后物料粉塵對潔凈生產造成交叉污染5.1凈化區空氣流向變化后對潔凈生產造成交叉污染5.2高效過濾器破損后對潔凈生產造成交叉污染設施、系統和設備的共用風險識別198設施、系統和設備的共用風險分析1風險分析是對所風險分析是對所關聯已經確認了關聯已經確認了的危害因素進行的危害因素進行評估評估24明確的描述確認明確的描述確認的失效原因，這的失效原因，這些原因可能是一些原因可能是一個或多個個或多個對各個潛在危害對各個潛在危害因素的失效情況進因素的失效情況進行分析，以確定出行分

28、析，以確定出所有的潛在危害源所有的潛在危害源3針對確定的每個針對確定的每個潛在危害源進行分潛在危害源進行分析，分析其失效后析，分析其失效后的最差影響的最差影響199設施、系統和設備的共用風險評價1嚴重性嚴重性3可檢測性可檢測性2可能性可能性一個風險的判定依靠風險優先性來定義一個風險的判定依靠風險優先性來定義200設施、系統和設備的共用風險評價風險評估目的風險評估目的風險評估目的風險評估目的每個潛在危害因素將根據其所產生的影每個潛在危害因素將根據其所產生的影響而確定其對共線產品生產產生的混淆響而確定其對共線產品生產產生的混淆、交叉污染的最高風險優先級別。風險、交叉污染的最高風險優先級別。風險優先性等級為中高級必須給出合理建議優先性等級為中高級必須給出合理建議，并決定適宜的控制方法從而確定采取，并決定適宜的控制方法從而確定采取風險控制措施工作的范圍。風險控制措施工作的范圍。201序序號